Zyvoxid 2 mg/ml

Doze Tratamentul poate fi iniţiat cu Zyvoxid soluţie perfuzabilă, comprimate filmate sau suspensie orală. Pacienţii care încep tratamentul cu soluţie perfuzabilă pot fi trecuţi ulterior, atunci când starea clinică o permite, la oricare dintre formele farmaceutice cu administrare orală. În aceste cazuri nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate după administrare orală de aproximativ 100 %.

Dozele recomandate şi durata tratamentului la adulți Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, localizarea infecţiei şi gradul de severitate al acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului.

Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele obţinute din studiile clinice. Durata de tratament poate fi mai scurtă în anumite tipuri de infecţii, dar acest lucru nu a fost evaluat în studiile clinice.

Durata maximă de tratament este de 28 de zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul administrării pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).

În infecţiile cu bacteriemie concomitentă nu sunt necesare doze mai mari decât cele recomandate şi nici prelungirea duratei de tratament.

Dozele recomandate pentru soluţia perfuzabilă, comprimate şi granule pentru suspensie orală sunt identice, şi anume:

Infecţii Doza Durata tratamentului Pneumonie nosocomială 600 mg de 2 ori pe zi Pneumonie comunitară dobândită 10-14 zile consecutiv Infecţii cutanate şi ale 600 mg de 2 ori pe zi ţesuturilor moi complicate

Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea administrării linezolidului la copii (cu vârsta sub 18 ani) nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei.

Insuficienţă renală:

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă renală severă (Clcr < 30 ml/min): nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece nu se cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari (de până la 10 ori) la cei doi metaboliţi primari ai linezolidului la pacienţii cu insuficienţă renală severă, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la aceşti pacienţi şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.

Având în vedere că aproximativ 30 % din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, la aceşti pacienţii linezolidul trebuie administrat după şedinţa de dializă. Metaboliţii primari ai linezolidului sunt îndepărtaţi parţial prin hemodializă, însă concentraţiile plasmatice ale acestora după şedinţa de dializă rămân destul de mari, comparativ cu cele observate la pacienţii cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Ca urmare, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează şedinţe de dializă şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.

Până în prezent nu există date suficiente privind administrarea linezolidului la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulatoriu (DPCA) sau utilizează alte tratamente pentru insuficienţă renală (altele decât hemodializa).

Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei. Totuşi, deoarece datele clinice sunt limitate, la aceşti pacienţi linezolidul trebuie administrat numai după evaluarea raportului risc/beneficiu (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Mod de administrare Doza recomandată se administrează intravenos de 2 ori pe zi.

Cale de administrare: intravenoasă. Soluţia perfuzabilă trebuie administrată în decurs de 30 până la 120 de minute.

Mielosupresie La pacienţii trataţi cu linezolid a fost raportată mielosupresie (incluzând anemie, leucopenie, pancitopenie şi trombocitopenie). În cazurile care au putut fi urmărite, după întreruperea tratamentului

cu linezolid, parametrii hematologici modificaţi au revenit la valorile iniţiale. Riscul apariţiei acestor modificări pare legat de durata tratamentului. Pacienţii vârstnici trataţi cu linezolid ar putea fi expuşi unui risc sporit de a prezenta discrazii sanguine comparativ cu pacienţii mai tineri. Trombocitopenia poate să apară mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă renală severă, indiferent dacă efectuează sau nu şedinţe de dializă, și în pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la serveră. Ca urmare, se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor hematologici la pacienţii:

• cu anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie preexistentă;
• trataţi concomitent cu medicamente care pot diminua concentraţia de hemoglobină, numărul celulelor sanguine sau pot influenţa numărul de trombocite sau funcţia acestora;
• cu insuficienţă renală severă sau insuficiență hepatică moderată până la severă;
• la care tratamentul se prelungeşte peste intervalul de 10-14 zile. La aceşti pacienţi, linezolidul trebuie administrat numai când este posibilă monitorizarea strictă a concentraţiei de hemoglobină, hemoleucogramei şi numărului de trombocite.

În cazul apariţiei mielosupresiei semnificative, tratamentul cu linezolid trebuie întrerupt, cu excepţia cazurilor când continuarea acestuia este absolut necesară. În aceste situaţii trebuie monitorizată intensiv hemoleucograma şi trebuie instituite măsurile adecvate de abordare terapeutică.

În plus, la pacienţii trataţi cu linezolid, indiferent de numărul iniţial de celule sanguine, trebuie monitorizată săptămânal hemoleucograma (incluzând concentraţia hemoglobinei, numărul de trombocite, numărul total de leucocite şi formula leucocitară).

În studii clinice de tip ”tratament de ultimă instanţă” a fost raportată o incidenţă mai mare a anemiei grave la pacienţii cărora li s-a administrat linezolid peste durata maximă recomandată de 28 de zile. Aceşti pacienţi au necesitat mai frecvent transfuzii sanguine. Cazuri de anemie care au necesitat transfuzii sanguine au fost raportate şi după punerea pe piaţă, mai multe înregistrându-se la pacienţii cărora li s-a administrat linezolid timp de peste 28 de zile.

După punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care momentul debutului este cunoscut, la majoritatea pacienţilor, tratamentul cu linezolid a fost administrat pe o perioadă mai mare de 28 de zile. Majoritatea pacienţilor au înregistrat o recuperare completă sau parţială în urma întreruperii tratamentului cu linezolid, cu sau fără tratament pentru anemie.

Dezechilibrul mortalităţii în cadrul unui studiu clinic la pacienţi cu infecţii sanguine Gram-pozitive determinate de prezenţa cateterului Într-un studiu deschis efectuat la pacienţi cu infecţii grave determinate de prezenţa cateterului intravascular cărora li s-a administrat linezolid, a fost observată o rată a mortalităţii crescută comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat vancomicină/dicloxacilină/oxacilină [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363 (16,0%)]. Principalul factor care a influenţat rata mortalităţii a fost reprezentat de starea clinică la debutul infecţiei cu germeni Gram pozitiv. Rata mortalităţii a fost similară la pacienţii cu infecţii determinate doar de bacterii Gram pozitiv (risc relativ 0,96; interval de încredere 95%; 0,58-1,59) dar a fost semnificativ mai mare (p=0,0162) la grupul tratat cu linezolid, la pacienţi care au avut orice alt germen patogen sau la pacienţi care nu au avut nici un germen patogen la debut (risc relativ 2,48; interval de încredere 95%: 1,38-4,46). Cea mai mare diferenţă a apărut în timpul tratamentului şi în următoarele 7 zile de la întreruperea administrării medicamentului de studiu clinic. În timpul studiului, în grupul de tratament cu linezolid mai mulţi pacienţi au dezvoltat o infecţie cu germeni patogeni Gram negativ şi au decedat ca urmare a infecţiilor cu aceşti germeni patogeni Gram negativ şi a infecţiilor polimicrobiene. Din acest motiv, linezolidul trebuie administrat pacienţilor cu infecţii ale tegumentelor şi ţesuturilor moi complicate la care a fost demonstrată sau presupusă existenţa infecţiei concomitente cu germeni Gram negativ, doar dacă nu sunt disponibile alternative terapeutice (vezi pct. 4.1). În această situaţie trebuie iniţiat concomitent tratamentul împotriva germenilor Gram negativ.

Diaree şi colită asociate tratamentului cu antibiotice

Diareea asociată tratamentului cu antibiotice şi colita asociată tratamentului cu antibiotice, inclusiv colita pseudomembranoasă şi diareea asociată cu Clostridium difficile, au fost raportate în asociere cu utilizarea majorităţii antibioticelor, inclusiv linezolid, şi pot varia ca severitate de la diaree uşoară până la colită letală. Prin urmare, este importat să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care dezvoltă diaree gravă în timpul sau după utilizarea linezolidului. Dacă se suspectează sau se confirmă diareea asociată tratamentului cu antibiotice sau colita asociată tratamentului cu antibiotice, tratamentul curent cu agenţi antibacterieni, inclusiv linezolid, trebuie întrerupt şi trebuie iniţiate imediat măsuri terapeutice adecvate. Medicamentele care inhibă peristaltismul sunt contraindicate în această situaţie.

Acidoză lactică În cazul utilizării linezolidului au fost raportate cazuri de acidoză lactică. Pacienţilor care dezvoltă semne şi simptome de acidoză metabolică, inclusiv greaţă sau vărsături recurente, dureri abdominale, valori mici ale concentraţiilor bicarbonatului sau hiperventilaţie în timpul tratamentului cu linezolid trebuie să li se acorde asistenţă medicală de urgenţă. În cazul apariţiei acidozei lactice, beneficiul continuării tratamentului cu linezolid trebuie evaluat în funcţie de potenţialele riscuri.

Disfuncţie mitocondrială Linezolidul inhibă sinteza proteinelor mitocondriale. Se pot produce evenimente adverse, cum sunt acidoza lactică, anemia şi neuropatia (optică şi periferică), drept consecinţă a acestei inhibiţii; aceste evenimente sunt mai frecvente la utilizarea medicamentului pe o perioadă mai lungă de 28 de zile.

Sindrom serotoninergic Au fost raportate spontan cazuri grave de sindrom serotoninergic asociat administrării concomitente de linezolid şi medicamente serotoninergice, incluzând antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și opioidele (vezi pct. 4.5). Ca urmare, administrarea concomitentă a linezolidului cu medicamente serotoninergice este contraindicată (vezi pct. 4.3), cu excepţia cazurilor când utilizarea concomitentă a acestor medicamente este absolut necesară. În aceste cazuri pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru se observa apariţia semnelor şi simptomelor sindromului serotoninergic, de exemplu deficit cognitiv, febră, hiperreflexie şi lipsa coordonării. În cazul apariţiei semnelor şi simptomelor sindromului serotoninergic, trebuie întrerupt tratamentul cu unul sau cu ambele medicamente. Dacă se întrerupe tratamentul cu medicamente serotoninergice, pot să apară simptome de întrerupere.

Rabdomioliză Rabdomioliza a fost raportată la utilizarea linezolidului. Linezolid trebuie utilizat cu precauție la pacienți cu factori predispozanți la rabdomioliză. Dacă sunt observate semne sau simptome de rabdomioliză, tratamentul cu linezolid trebuie întrerupt și trebuie inițiată o terapie adecvată.

Hiponatremie şi SIADH Hiponatremia şi/sau sindromul de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH) au fost observate la unii pacienţi trataţi cu linezolid. Se recomandă monitorizarea regulată a concentraţiilor serice de sodiu în cazul pacienţilor cu risc de hiponatremie, cum sunt vârstnicii sau pacienţii care iau medicamente care pot scădea concentraţiile de sodiu din sânge (de exemplu diuretice tiazidice, cum este hidroclorotiazida).

Neuropatie periferică şi optică La pacienţi trataţi cu Zyvoxid au fost raportate cazuri de neuropatie periferică şi nevrită optică; aceste raportări au provenit mai ales de la pacienţi trataţi pe perioade mai lungi decât cea maximă recomandată, de 28 de zile.

Toţi pacienţii trebuie avertizaţi să raporteze simptomele de tulburare de vedere, de exemplu, modificări ale acuităţii vizuale, modificări ale percepţiei culorilor, vedere înceţoşată sau defecte de

câmp vizual. În aceste cazuri, se recomandă evaluare de urgenţă şi consult oftalmologic, dacă este necesar. La pacienţii trataţi cu Zyvoxid pe perioade mai mari decât durata recomandată de 28 de zile, funcţia aparatului vizual trebuie monitorizată regulat.

Dacă apare neuropatie periferică sau optică, beneficiul continuării tratamentului cu Zyvoxid trebuie evaluat în funcţie de potenţialele riscuri.

Este posibil să existe un risc sporit de neuropatii în cazul utilizării linezolidului la pacienţi cărora li se administrează în prezent sau li s-au administrat recent medicamente antimicobacteriene pentru tratamentul tuberculozei.

Convulsii La pacienţii trataţi cu Zyvoxid au fost raportate convulsii. În cele mai multe cazuri au existat antecedente de convulsii sau factori de risc pentru apariţia convulsiilor. Pacienţii trebuie avertizaţi să-şi informeze medicul curant dacă au avut convulsii în antecedente.

Inhibitorii monoaminooxidazei Linezolidul este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminooxidazei (IMAO); totuşi, la dozele terapeutice utilizate în terapia antibacteriană, nu are efecte antidepresive. Există date foarte limitate din studiile clinice de interacţiune medicamentoasă şi de siguranţă efectuate cu linezolid la pacienţi cu boli preexistente şi/sau tratamente concomitente care ar putea să constituie un risc de inhibare a MAO. Ca urmare, administrarea linezolidului nu se recomandă în aceste situaţii, decât dacă sunt posibile supravegherea atentă şi monitorizarea pacienţilor (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Utilizarea cu alimente bogate în tiramină Pacienţii trebuie avertizaţi să nu consume cantităţi mari de alimente bogate în tiramină (vezi pct. 4.5).

Suprainfecţie Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice.

Ocazional, administrarea antibioticelor poate determina dezvoltarea excesivă a microorganismelor rezistente. De exemplu, aproximativ 3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat doza recomandată de linezolid au prezentat în timpul studiilor clinice candidoză indusă medicamentos. În cazurile în care apare suprainfecţia în timpul tratamentului, trebuie instituite măsuri terapeutice adecvate.

Grupe speciale de pacienţi Linezolidul trebuie administrat cu prudenţă maximă la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai dacă se consideră că beneficiul anticipat justifică riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Este recomandat ca linezolidul să fie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă numai dacă se consideră că beneficiul anticipat justifică riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Afectarea fertilităţii Linezolidul scade în mod reversibil fertilitatea şi induce o morfologie anormală a spermatozoizilor la şobolanii masculi adulţi. Aceste modificări apar la niveluri de expunere aproximativ egale cu cele estimate la om. Nu sunt cunoscute posibilele efecte ale linezolidului asupra aparatului reproducător masculin la om (vezi pct. 5.3).

Studii clinice Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul administrării pe perioade mai mari de 28 de zile.

În studiile clinice controlate nu au fost incluşi pacienţi cu leziuni ale piciorului diabetic, decubit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Ca urmare, experienţa privind utilizarea linezolidului la aceşti pacienţi este limitată.

Excipienţi

Glucoză Fiecare ml de soluţie conţine glucoză 45,7 mg (adică 13,7 g/300 ml). Această informaţie trebuie avută în vedere în cazul pacienţilor cu diabet zaharat sau alte afecţiuni asociate cu scăderea toleranţei la glucoză.

Sodiu Fiecare ml de soluţie conţine, de asemenea, 0,38 mg (114 mg/300 ml) de sodiu, echivalent cu 0,02% din doza maximă zilnică recomandată (DZR) de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult. Conţinutul de sodiu trebuie să fie luat în considerare la pacienţii care urmează o dietă hiposodată.

Zyvoxid soluţie perfuzabilă poate fi preparată în continuare pentru administrare cu soluţii care conţin sodiu (vezi pct. 4.2, 6.2 şi 6.6) şi acest aspect trebuie avut în vedere în relaţie cu cantitatea totală de sodiu din toate sursele care va fi administrată pacientului.

Tabelul de mai jos prezintă o listă a reacţiilor adverse la medicament, cu frecvenţa acestora, bazată pe datele complete privind cauzalitatea din studiile clinice în care au fost incluşi mai mult de 6000 de

pacienţi adulţi, care au fost trataţi timp de până la 28 de zile cu dozele recomandate de linezolid. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost: diaree (8,9%), greaţă (6,9%), vărsături (4,3%) şi cefalee (4,2%).

Reacţiile adverse determinate de administrarea medicamentului cel mai frecvent raportate, care au dus la întreruperea tratamentului au fost: cefalee, diaree, greaţă şi vărsături. Aproximativ 3% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul deoarece au prezentat reacţii adverse legate de administrarea medicamentului.

Reacţiile adverse suplimentare raportate din experienţa după punerea pe piaţă sunt incluse în tabel.

Aparate, Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte Cu organe şi (≥ 1/100 şi (≥ 1/1000 şi < 1/100) (≥ 1/10000 şi rare frecvenţă sisteme < 1/10) < 1/1000) (< 1/10000 necunoscută ) (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Infecţii şi candidoză, colită asociată infestări candidoză orală, tratamentului cu candidoză antibiotice, inclusiv vaginală, infecţii colită fungice pseudomembranoasă, vaginită

Tulburări trombocitopenie, pancitopenie, anemie mielosupresie hematologice anemie† leucopenie, sideroblastică şi limfatice neutropenie, eozinofilie

Tulburări ale anafilaxie sistemului imunitar Tulburări hiponatremie acidoză lactică metabolice şi de nutriţie Tulburări insomnie psihice Tulburări ale cefalee, alterare a convulsii, neuropatie sindrom sistemului gustului (gust periferică, serotoninergic nervos metalic), hipoestezie, parestezie ameţeală Tulburări neuropatie optică, modificări asociate nevrită optică, oculare vedere înceţoşată defectelor de câmp pierderea vizual vederii, modificări ale acuităţii vizuale, modificări ale percepţiei

Aparate, Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte Cu organe şi (≥ 1/100 şi (≥ 1/1000 şi < 1/100) (≥ 1/10000 şi rare frecvenţă sisteme < 1/10) < 1/1000) (< 1/10000 necunoscută ) (care nu poate fi estimată din datele disponibile) vizuale a culorii, Tulburări tinitus acustice şi vestibulare Tulburări aritmie (tahicardie) cardiace Tulburări hipertensiune accident ischemic vasculare arterială tranzitoriu, flebită, tromboflebită Tulburări diaree, greaţă, pancreatită, gastrită, decolorare gastro-vărsături, dureri distensie abdominală, superficială a intestinale abdominale xerostomie, glosită, dinţilor localizate sau fecale lipsite de generalizate, consistenţă, stomatită, constipaţie, modificări de culoare dispepsie sau afectare a limbii Tulburări valori neobişnuite creşterea bilirubinei hepatobiliare ale testelor totale funcţiei hepatice; concentraţii crescute ale AST, ALT sau fosfatazei alcaline Afecţiuni prurit, erupţii angioedem, urticarie, necroliză alopecie cutanate şi ale cutanate dermatită buloasă, epidermică toxică#, ţesutului tranzitorii dermatită, diaforeză sindromul Stevens-subcutanat Johnson#, vasculită prin hipersensibilizare Tulburări rabdomioliză musculo-scheletice și ale țesutului conjuctiv Tulburări concentraţii insuficienţă renală, renale şi ale crescute de azot concentraţii crescute căilor urinare ureic sanguin ale creatininei, (BUN) poliurie Tulburări ale afecţiuni aparatului vulvovaginale genital şi sânului

Aparate, Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte Cu organe şi (≥ 1/100 şi (≥ 1/1000 şi < 1/100) (≥ 1/10000 şi rare frecvenţă sisteme < 1/10) < 1/1000) (< 1/10000 necunoscută ) (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tulburări febră, durere frisoane, fatigabilitate, generale şi la localizată durere la locul nivelul locului injectării, sete intensă de administrare Investigaţii Biochimie Biochimie diagnostice Creşterea Creşterea concentraţiilor concentraţiilor de LDH, sodiu sau calciu. creatinkinazei, Scăderea glicemiei lipazei, amilazei postprandiale. sau a glicemiei Creşterea sau scăderea postprandiale. cloremiei. Scăderea concentraţiilor proteinelor totale, albuminei, sodiului sau calciului. Creşterea sau scăderea concentraţiilor de potasiu sau Hematologie bicarbonat. Creşterea numărului de reticulocite. Hematologie Scăderea numărului Creşterea de neutrofile. numărului de neutrofile sau eozinofile. Scăderea concentraţiei hemoglobinei, hematocritului sau a numărului de hematii. Creşterea sau scăderea numărului trombocitelor sau leucocitelor.

• Vezi pct. 4.4 Vezi pct. 4.3 şi 4.5 # RA a cărei frecvenţă a fost estimată utilizând „Regula lui 3” † Vezi mai jos

Următoarele reacţii adverse la linezolid au fost considerate grave în cazuri rare: durere abdominală localizată, accidente ischemice tranzitorii şi hipertensiune arterială.

† În studii clinice controlate în care linezolid a fost administrat pe o perioadă de până la 28 de zile, anemia a fost raportată la 2,0% din pacienţi. Într-un program tip „compassionate use” la pacienţi cu infecţii care pot pune în pericol viaţa şi comorbidităţi preexistente, procentul pacienţilor la care a apărut anemie în cazul administrării tratamentului cu linezolid pe o perioadă de maxim 28 de zile a fost de 2,5% (33/1326), comparativ cu 12,3% (53/430) în cazul tratamentului ce a depăşit 28 de zile. Procentul cazurilor la care anemia gravă a fost raportată ca fiind determinată de tratament şi care a necesitat transfuzii sanguine a fost de 9% (3/33) la pacienţii trataţi pe o perioadă de până la maxim 28 de zile, comparativ cu 15% (8/53) la cei trataţi pe o perioadă de peste 28 de zile.

Copii şi adolescenţi Datele de siguranţă din studii clinice bazate pe un eşantion de peste 500 de pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 0 şi 17 ani) nu indică o diferenţă a profilului de siguranţă al linezolidului la pacienţii copii şi adolescenţi comparativ cu pacienţii adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.