Zevastor Duo 20 mg/10 mg

Doze Zevastor Duo este indicat la pacienții adulți a căror hipercolesterolemie este controlată adecvat cu componentele individuale ale medicamentului administrate separat, la aceleași concentrații ca în combinația recomandată. Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat și trebuie să continue această dietă pe durata tratamentului cu Zevastor Duo. Doza zilnică recomandată este de 1 comprimat în concentrația recomandată, luat împreună cu, sau fără alimente. Zevastor Duo nu este adecvat pentru inițierea tratamentului. La nevoie, inițierea tratamentului sau ajustarea dozei trebuie să se efectueze numai cu componentele individuale și, după stabilirea dozelor adecvate, este posibilă trecerea la medicamentul cu combinația cu doze fixe în concentrația corespunzătoare.

Administrarea în asociere cu sechestranți ai acizilor biliari Zevastor Duo trebuie administrat fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie după 4 ore de la utilizarea unui sechestrant de acizi biliari (vezi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei ezetimib + rosuvastatină la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Vârstnici La pacienţii cu vârsta > 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct. 4.4). Combinația cu doze fixe nu este adecvată pentru inițierea tratamentului. La nevoie, inițierea tratamentului sau ajustarea dozei trebuie să se efectueze numai prin administrarea separată a componentelor individuale și după stabilirea dozelor adecvate este posibilă trecerea la combinația cu doze fixe cu concentrația corespunzătoare.

Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară (scor Child-Pugh 5-6). Tratamentul cu Zevastor Duo nu este recomandat la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor Child Pugh 7-9) sau severă (scor Child-Pugh > 9) (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Zevastor Duo este contraindicat la pacienţii cu afecțiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min) doza iniţială recomandată este de rosuvastatină 5 mg. Combinația cu doze fixe nu este adecvată pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor trebuie să se facă numai prin administrarea separată a componentelor individuale. Zevastor Duo 40 mg/10 mg comprimate este contraindicat la

pacienți cu insuficiență renală moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată administrarea Zevastor Duo, în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi pct.5.2).

Rasă La subiecţii asiatici au fost observate expuneri sistemice crescute la rosuvastatină (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). La pacienţii de origine asiatică este recomandată o doză iniţială de rosuvastatină de 5 mg. Combinația cu doze fixe nu este adecvată pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor trebuie să se facă numai cu componentele individuale ale medicamentului. Zevastor Duo 40 mg/10 mg comprimate este contraindicat la acești pacienți (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Polimorfismul genetic Este cunoscut faptul că tipurile specifice de polimorfism genetic pot conduce expunere crescută la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de polimorfism se recomandă o doză zilnică mai mică de Zevastor Duo.

Factori predispozanţi pentru miopatie La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie doza de iniţiere a tratamentului recomandată este rosuvastatină 5 mg (vezi pct. 4.4). Medicamentul cu combinația în doze fixe nu este adecvat pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozei trebuie să se facă numai prin componentele individuale. Zevastor Duo 40 mg/10 mg comprimate este contraindicat la unii dintre acești pacienți (vezi pct. 4.3).

Tratament concomitent Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (care include rabdomioliza) este crescut când Zevastor Duo este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de rosuvastatină din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează care includ asocieri de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi punctele 4.4 şi 4.5).

Ori de câte ori este posibil trebuie să luată în considerare medicația alternativă şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu Zevastor Duo. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Zevastor Duo nu poate fi evitată, trebuie să se evalueze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare Administrare orală. Zevastor Duo trebuie administrat o dată pe zi la aceeași oră, împreună cu, sau fără alimente. Comprimatul trebuie înghițit întreg cu o cantitate suficientă de apă.

Reacții adverse cutanate severe La administrarea rosuvastatinei au fost raportate reacții adverse cutanate severe, care includ sindromul Stevens-Johnson (SSJ) și reacția la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Atunci când este prescris, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, Zevastor Duo trebuie întrerupt imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Dacă un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Zevastor Duo, cum sunt sindromul Stevens-Johnson SSJ sau sindromulDRESS, tratamentul cu rosuvastatină nu trebuie reluat niciodată la acest pacient.

Efecte asupra muşchilor striaţi La pacienţii trataţi cu rosuvastatină în orice doză şi în special cu doze > 20 mg au fost raportate efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgie, miopatie şi mai rar, rabdomioliză. Ca și în cazul altor inhibitori de HMG CoA reductază, rata de raportare a rabdomiolizei asociate tratamentului cu rosuvastatină după punerea pe piață este mai mare la doza de 40 mg.

Din experienţa cu ezetimib după punerea pe piață au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză. Majoritatea pacienților care au dezvoltat rabdomioliză luau o statină concomitent cu ezetimib. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportată foarte rar în cazul monoterapiei cu ezetimib sau atunci când ezetimib a fost administrat împreună cu alte medicamente cunoscute pentru risc crescut de rabdomioliză.

Dacă pe baza simptomelor musculare este suspectată miopatia sau aceasta este confirmată prin valori ale creatinfosfokinazei (CPK) > 10 ori LSVN, tratamentul cu ezetimib, orice statină și oricare dintre medicamentele luate de pacient în asociere, trebuie imediat întrerupt. Toţi pacienţii care încep tratamentul cu Zevastor Duo trebuie informați cu privire la riscul de apariție a miopatiei și vor fi sfătuiţi să anunţe imediat orice durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă (vezi pct. 4.8).

Determinarea creatinkinazei Creatinkinaza (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau în prezenţa unei cauze alternative plauzibile de creştere a CK care ar putea influenţa interpretarea rezultatului. Dacă nivelul de CK este inițial semnificativ crescut (> 5 x LSVN), trebuie efectuat un test de confirmare după 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie început dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a CK > 5 ori LSVN.

Înainte de începerea tratamentului Este necesară prudență la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:

• Insuficiență renală.
• Hipotiroidism.
• Istoric personal sau familial de afecţiuni musculare ereditare.
• Istoric anterior de toxicitate musculară la alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat.
• Consumul de alcool etilic în exces.
• Vârsta > 70 ani.
• Situaţii în care poate apărea o creștere a nivelurilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2).

• Utilizarea concomitentă de fibraţi. La astfel de pacienţi riscul tratamentului trebuie evaluat în raport cu beneficiile posibile şi se recomandă monitorizare clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă nivelurile inițiale de CK sunt semnificativ crescute (> 5 x LSVN).

În timpul tratamentului Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat durerea musculară inexplicabilă, slăbiciunea sau crampele musculare, în special dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie determinate nivelurile CK. Dacă valorile CK sunt mult crescute (> 5 x LSVN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic (chiar dacă valorile CK sunt ≤ 5 x LSVN) tratamentul trebuie întrerupt. Dacă simptomele dispar și valorile CK revin la normal, atunci trebuie luată în considerare reluarea administrării rosuvastatinei sau a unui inhibitor alternativ de HMG-CoA reductază în cea mai mică doză, cu monitorizarea atentă a pacientului. Nu este necesară monitorizarea de rutină a nivelurilor CK la pacienţii asimptomatici. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în timpul şi după tratamentul cu statine, care include rosuvastatina. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune musculară proximală şi creatinkinază serică crescută, care persistă după întreruperea tratamentului cu statine.

În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis preexistentă sau miastenia oculară (vezi pct. 4.8). Zevastor Duo trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. Au fost raportate recidive la reluarea tratamentului cu aceeași statină sau cu o statină diferită.

În studiile clinice, la un număr mic de pacienţi la care s-a administrat rosuvastatină concomitent cu alte medicamente nu a existat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse la nivelul muşchilor scheletici. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori de HMG-CoA reductază concomitent cu derivaţi de acid fibric care includ gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori de proteaze şi antibiotice macrolide a fost observată incidenţă crescută de miozită şi miopatie. Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori de HMG-CoA reductază. Prin urmare, nu se recomandă asocierea rosuvastatinei cu gemfibrozil. Beneficiul modificărilor ulterioare ale nivelurilor lipidice prin asocierea rosuvastatinei cu fibraţi sau niacină trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel de asocieri. Doza de 40 mg de rosuvastatină este contraindicată în cazul utilizării concomitente a unui fibrat (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Zevastor Duo nu trebuie administrat niciunui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru miopatie sau care predispune la apariția insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice, endocrine şi electrolitice severe; sau convulsii fără control terapeutic adecvat).

Efecte hepatice În studiile clinice controlate efectuate la pacienți care primesc concomitent ezetimib și statină, s-au observat creșteri consecutive ale valorilor transaminazelor (≥ 3 ori LSVN). Se recomandă ca testele funcției hepatice să fie efectuate înainte de, și la 3 luni după inițierea tratamentului. Tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt sau doza redusă dacă nivelul transaminazelor serice depașește de 3 ori LSVN. Rata de raportare a evenimentelor hepatice grave (constând în principal în creșterea transaminazelor hepatice) în timpul utilizării după punerea pe piață, este mai mare pentru doza de 40 mg.

La pacienții cu hipercolesterolemie secundară determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, afecțiunea preexistentă trebuie tratată înainte de inițierea tratamentului cu rosuvastatină.

Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, Zevastor Duo nu este recomandat acestor pacienți (vezi pct. 5.2).

Boala hepatică și consumul de alcool etilic

Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, rosuvastatina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care consumă cantități mari de alcool etilic și/sau au un istoric de boală hepatică.

Efecte renale Proteinuria, detectată prin testarea rapidă a urinei (dipstick) și în principal de etiologie tubulară, observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de rosuvastatină, în principal de 40 mg, a avut în majoritatea cazurilor, un caracter tranzitoriu sau intermitent. Nu s-a demonstrat că proteinuria este predictivă pentru boală renală acută sau progresivă (vezi pct. 4.8). Frecvența de raportare a evenimentelor renale grave în utilizarea după punerea pe piață este mai mare la doza de 40 mg. O evaluare a funcției renale trebuie luată în considerare în timpul monitorizării de rutină a pacienților tratați cu o doză de 40 mg.

Diabetul zaharat Există dovezi care sugerează că statinele ca și clasă, cresc glicemia şi la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce un nivel de hiperglicemie care necesită îngrijirea adecvată pentru diabet. Cu toate acestea, acest risc este compensat de reducerea riscului vascular asociat statinelor şi prin urmare nu există un motiv pentru oprirea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc (valori ale glicemiei à jeun cuprinse între 5,6 – 6,9 mmol/L, IMC> 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic în conformitate cu recomandările din ghidurile de diagnostic și tratament naţionale. În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală de apariţie a diabetului zaharat raportată a fost 2,8% pentru rosuvastatină şi 2,3% pentru placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei à jeun cuprinse între 5,6 – 6,9 mmol/l.

Boală pulmonară interstiţială Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la administrarea unora dintre statine, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct.4.8). Simptomele descrise pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Inhibitori de protează La subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu inhibitori de protează de diferite tipuri în asociere cu ritonavir s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. La pacienţii cu infecţie cu HIV care primesc inhibitori de protează trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea Zevastor Duo, cât şi posibilitatea creșterii concentraţiei plasmatice de rosuvastatină la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de rosuvastatin este ajustată (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Fibraţi Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării de ezetimib în asociere cu fibraţi (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Dacă la un pacient căruia i se administrează Zevastor Duo în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Anticoagulante Dacă Zevastor Duo este administrat concomitent cu warfarină, un alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă, trebuie monitorizată adecvat valoarea INR (International Normalised Ratio, raport internațional normalizat) (vezi pct. 4.5).

Ciclosporină Vezi pct. 4.3 și 4.5.

Acid fusidic

Zevastor Duo nu trebuie administrat concomitent cu forme farmaceutice cu administrare pe cale sistemică care conțin acid fusidic sau în termen de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. În cazul pacienților la care utilizarea sistemică a acidului fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (care includ unele decese) la pacienții aflați în tratament asociat cu acid fusidic și statine (vezi secțiunea 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat sfatul medicului dacă prezintă orice simptome de slăbiciune musculară, durere musculară sau sensibilitate musculară. Tratamentul cu statine poate fi reintrodus la 7 zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic. În cazuri excepționale, când este necesar tratament sistemic prelungit cu acid fusidic, de exemplu pentru tratamentul infecțiilor severe, administrarea concomitentă de Zevastor Duo și acid fusidic trebuie luată în considerare numai după evaluarea fiecărui caz în parte și sub monitorizare medicală atentă.

Rasă Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută a subiecţilor asiatici la rosuvastatină comparativ cu subiecţii caucazieni (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).

Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea combinației ezetimib + rosuvastatină la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite, prin urmare, utilizarea nu este recomandată la această grupă de vârstă.

Zevastor Duo conține lactoză monohidrat și sodiu Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranță Reacțiile adverse raportate anterior la una dintre componentele individuale (ezetimib sau rosuvastatină) pot fi potențiale reacții adverse ale Zevastor Duo. În studii clinice cu durata de 112 săptămâni, ezetimib 10 mg zilnic a fost administrat fie în monoterapie la 2396 pacienți, fie în asociere cu o statină la 11308 pacienţi sau cu fenofibrat la 185 pacienţi. Reacţiile adverse au fost de obicei uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a reacţiilor adverse a fost similară între ezetimib şi placebo. În mod similar, rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost comparabilă între ezetimib şi placebo.

Ezetimib administrat ca monoterapie sau administrat concomitent cu o statină:

Următoarele reacții adverse au fost observate la pacienții tratați cu ezetimib (n = 2396) și cu o incidență mai mare decât placebo (n = 1159) sau la pacienții tratați cu ezetimib administrat concomitent cu o statină (n = 11308) și cu o incidență mai mare decât statina administrată ca monoterapie (n = 9361). Reacțiile adverse după punerea pe piață au fost obținute din raportările care conțineau ezetimib administrat fie ca monoterapie, fie asociat cu o statină. Reacțiile adverse observate

în studiile clinice cu ezetimib (ca monoterapie sau administrat concomitent cu o statină) sau raportate după punerea pe piață a ezitimibului, fie administrat ca monoterapie, fie asociat cu o statină, sunt enumerate în Tabelul 1. Aceste reacții sunt prezentate în funcție de clasificarea pe sisteme, aparate și organe, și frecvență.

Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu rosuvastatină sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studii clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluși din cauza reacţiilor adverse. Conform datelor disponibile, în studiile clinice 1200 pacienți au utilizat rosuvastatină și ezetimib sub formă de combinație. Conform rapoartelor publicate în literatura de specialitate, cele mai frecvente evenimente adverse comune legate de tratamentul cu rosuvastatină+ezetimib în combinație cu doză fixă la pacienții cu hipercolesterolemie sunt creșterea valorilor transaminazelor hepatice, tulburările gastro-intestinale și durerea musculară. Acestea sunt reacții adverse cunoscute ale substanțelor active. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interacțiune farmacodinamică între rosuvastatină și ezetimib exprimată sub formă de reacții adverse (vezi pct. 5.2).

• Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială) – pentru rosuvastatină.
• 2Profilul reacțiilor adverse pentru rosuvastatină pe baza datelor din studiile clinice și experiența vastă de după punerea pe piață.
• 3 Ezetimib administrat în monoterapie. Reacțiile adverse au fost observate la pacienții tratați cu ezetimib (n=2396) și cu o incidență mai mare decât la cei la care s-a administrat placebo (n=1159).
• 4 Ezetimib administrat concomitent cu o statină. Reacțiile adverse au fost observate la pacienții cu ezetimib administrat concomitent cu o statină (n = 11308) și cu o incidență mai mare decât statina administrată în monoterapie (n = 9361).
• 5Reacțiile adverse după punerea pe piață au fost obținute din rapoartele care conțineau ezetimib (administrat singur sau concomitent cu o statină).

Ca și pentru alți inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse are tendința să depindă de doză.

Efecte renale Proteinuria, în principal de origine tubulară și detectată prin teste de urină rapide cu bandelete (dipstick), a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. La <1% dintre pacienţii trataţi cu doza de 10 mg şi 20 mg şi la aproximativ 3% dintre cei trataţi cu doza de 40 mg a apărut la un moment dat în timpul tratamentului, modificarea proteinelor în urină, de la absente sau urme la prezente cu ++ sau mai mult. O creştere mică a fost observată la doza de 20 mg (de la absenţa acestora sau urme până la valori +). În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului. Revizuirea datelor obţinute din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere cauzală între proteinurie şi boala renală acută sau cronică în evoluție.

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată hematuria, iar datele din studiile clinice arată că incidenţă este scăzută.

Efecte la nivelul mușchilor striați La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu şi fără insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg. La pacienţii trataţi cu rosuvastatină, a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSVN) (vezi pct. 4.4).

Efecte hepatice Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină, a fost observată creşterea transaminazelor corelată cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.

Frecvențele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave (constând, în principal, în creșterea transaminazelor hepatice), sunt mai mari pentru doza de 40 mg.

În timpul tratamentului cu anumite statine au fost raportate următoarele evenimente adverse: − Disfuncţii sexuale − Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.4).

Ezetimib administrat concomitent cu fenofibrat Tulburări gastrointestinale: durere abdominală (frecventă) Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo la pacienți cu hiperlipidemie mixtă, 625 de pacienți au fost tratați timp de până la 12 săptămâni și 576 de pacienți timp de până la 1 an. În acest studiu, 172 de pacienți tratați cu ezetimib și fenofibrat au finalizat 12 săptămâni de tratament, iar 230 de pacienți tratați cu ezetimib și fenofibrat (inclusiv 109 care au primit ezetimib ca monoterapie în primele 12 săptămâni) au finalizat 1 an de tratament. Acest studiu nu a fost conceput pentru a compara grupurile de tratament pentru evenimente rare. Ratele de incidență (IÎ 95%) pentru creșteri importante clinic (> 3 X LSVN, consecutive) ale transaminazelor serice au fost de 4,5% (1,9; 8,8) și 2,7% (1,2; 5,4) pentru monoterapia cu fenofibrat și respectiv ezetimib administrat concomitent cu fenofibrat, ajustate în funcție de expunerea la tratament. Ratele de incidență corespunzătoare colecistectomiei au fost de 0,6% (0,0; 3,1) și 1,7% (0,6; 4,0) în monoterapie cu fenofibrat și, respectiv, ezetimib administrat concomitent cu fenofibrat (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Valorile testelor de laborator În studiile clinice controlate cu tratament în monoterapie, incidenţa creşterilor semnificative clinic ale transaminazelor serice (ALT şi/sau AST ≥ 3 x LSVN, consecutiv) a fost similară între ezetimib (0,5%) şi placebo (0,3%). În studiile cu terapie asociată, incidenţa a fost 1,3% la pacienţii trataţi cu ezetimib

în asociere cu o statină şi 0,4% la pacienţii trataţi numai cu statină. Aceste creşteri au fost în general asimptomatice, nu s-au asociat cu colestază, și au revenit la valorile iniţiale după întreruperea tratamentului sau chiar în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4). În studii clinice, creşterea plasmatică a CPK > 10 x LSVN a fost raportată la 4 din cei 1674 (0,2%) pacienţi la care s-a administrat ezetimib în monoterapie, comparativ cu 1 din cei 786 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat placebo şi la 1 din cei 917 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat în asociere ezetimib şi statină comparativ cu 4 din cei 929 (0,4%) pacienţi la care s-a administrat statină în monoterapie. Nu s-au înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză asociate cu administrarea de ezetimib, comparativ cu braţul de control corespunzător (administrare de placebo sau statină în monoterapie) (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea ezetimb / rosuvastatin la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite (vezi pct. 5.1).

Rosuvastatină Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi timp de 52 de săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşterea plasmatică a CK > 10 x LSVN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din studiile clinice la adulţi. Pe de altă parte profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi comparativ cu cel al adulţilor.

Ezetimib Într-un studiu la pacienți copii (cu vârsta cuprinsă între 6 – 10 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă sau non-familială (n=138), au fost observate creșterea ALT și/sau AST (≥ 3 x LSVN, consecutiv) la 1,1% (1 pacient) dintre pacienţii tratați cu ezetimib comparativ cu 0% la grupul care a primit placebo. Nu s-a înregistrat creșterea CPK (≥ 10 x LSVN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie. Într-un studiu clinic separat, la care au participat pacienți adolescenți (cu vârsta între 10 – 17 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n=248), a fost observată creșterea plasmatică a ALT și/sau AST (≥ 3 x LSVN, consecutiv) la 3% (4 pacienți) dintre pacienţii tratați cu ezetimib/ simvastatină în comparație cu 2% (2 pacienți) aflați în grupul pacienților tratați cu simvastatină în monoterapie; pentru creşterea plasmatică a CPK, procentele au fost 2% (2 pacienți) dintre pacienţii tratați cu ezetimib/simvastatină și 0% în grupul pacienților tratați cu simvastatină în monoterapie (≥ 10 x LSVN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie. Aceste studii nu au fost adecvate pentru comparare de reacții adverse rare ale medicamentului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro website: www.anm.ro.