Zetovar 10 mg/40 mg

ZETOVAR este indicat în plus față de regimul alimentar ca tratament de substituţie pentru tratamentul adulţilor cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă sau homozigotă, familială şi non-familială) sau hiperlipidemie mixtă deja controlată sub tratament cu atorvastatină şi ezetimib administrate concomitent în aceleaşi doze.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Tratamentul cu ZETOVAR este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării și la femeile aflate în perioada fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).

ZETOVAR este contraindicat la pacienții cu afecțiune hepatică activă sau creșteri persistente inexplicabile ale transaminazelor serice de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) şi la pacienții tratați cu glecaprevir/pibrentasvir, medicamente antivirale utilizate pentru tratamentul hepatitei C.

Interacţiuni farmacodinamice Mecanisme multiple pot contribui la interacțiunile potențiale cu inhibitori ai HMG Co-A reductazei. Medicamentele sau produsele pe bază de plante medicinale care inhibă anumite enzime (de exemplu, CYP3A4) și/sau sisteme de transport (de exemplu, OATP1B) pot crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și pot conduce la un risc crescut de miopatie/rabdomioliză.

Consultați informațiile de prescriere ale tuturor medicamentelor administrate concomitent, pentru a obține informații suplimentare privind potențialele lor interacțiuni cu atorvastatina și/sau potențialul de modificare a enzimelor sau a transportorilor și posibilele ajustări ale dozei și a schemelor de administrare a acestora.

Interacțiuni farmacocinetice Nu s-a observat nicio interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic atunci când ezetimibul a fost administrat concomitent cu atorvastatina.

Efectele altor medicamente asupra ZETOVAR

Ezetimib

Antiacide: Administrarea concomitentă a antiacidelor scade viteza de absorbție a ezetimibului, dar fără efecte asupra biodisponibilității ezetimibului. Această scădere a ratei de absorbție nu este considerată semnificativă clinic.

Colestiramina: Administrarea concomitentă a colestiraminei scade media ariei de sub curba concentrației plasmatice (ASC) a ezetimibului total (ezetimib + ezetimib glucuronid) cu aproximativ 55%. Scăderea progresivă a colesterolului de tip lipoproteină cu densitate mică (LDL-colesterol) datorată adăugării de ezetimib la colestiramină poate fi diminuată de către această interacțiune (vezi pct. 4.2).

Ciclosporina: Într-un studiu efectuat la opt pacienți la care s-a efectuat un transplant renal, cu clearance al creatininei de >50 ml/min, tratați cu o doză fixă de ciclosporină, administrarea unei doze unice de 10 mg de ezetimib a dus la o creștere de 3,4 ori (interval cuprins între 2,3 și 7,9) a mediei ASC pentru ezetimibul total, comparativ cu lotul de control sănătos, dintr-un alt studiu (n=17), care a primit doar ezetimib. Într-un alt studiu, un pacient cu transplant renal, cu insuficiență renală severă, care primea ciclosporină și multiple alte medicamente, a prezentat o creștere de 12 ori a expunerii la ezetimibul total, comparativ cu grupul de control care a primit doar ezetimib. Într-un studiu clinic încrucişat, efectuat pe două perioade de timp, la 12 subiecți sănătoși, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib timp de 8 zile în asociere cu o doză unică de 100 mg ciclosporină în ziua 7 a dus la o creștere medie de 15% a ASC pentru ciclosporină (interval minus 10% până la plus 51%), comparativ cu monoterapia cu o doză unică de 100 mg de ciclosporină. Un studiu controlat asupra efectului administrării concomitente a ezetimibului asupra expunerii la ciclosporină la pacienții cu transplant renal nu a fost realizat. Se recomandă prudență atunci când se inițiază tratamentul cu ZETOVAR pe fondul terapiei cu ciclosporină. Concentrațiile de ciclosporină trebuie monitorizate la pacienții cărora li se administrează ZETOVAR și ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Fibrați: Administrarea concomitentă a fenofibratului sau gemfibrozilului crește concentrațiile plasmatice ale ezetimibului total cu aproximativ 1,5 și respectiv 1,7 ori. Cu toate că aceste creșteri nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic, administrarea concomitentă de ZETOVAR și fibrați nu este recomandată.

Atorvastatina

Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) și este un substrat pentru proteinele de transport hepatice, pentru polipeptidele transportoare de anioni organici 1B1 (OATP1B1) și pentru

transportorul 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei reprezintă substraturi pentru OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat pentru proteina 1 asociată cu rezistența la medicamente multiple (MDR1 – multi-drug resistance protein 1) și pentru proteina asociată cu rezistența la cancerul mamar (BCRP), care poate limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate duce la creșterea concentrației plasmatice a atorvastatinei și un risc crescut de miopatie. De asemenea, riscul poate fi crescut și prin administrarea concomitentă a atorvastatinei cu alte medicamente care au potențial de a induce miopatie, cum sunt derivații de acid fibric și ezetimib (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Inhibitorii CYP3A4: S-a demonstrat că inhibitorii potenți CYP3A4 determină o creștere marcată a concentrației de atorvastatină (vezi Tabelul 1 și informațiile specifice de mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă cu inhibitori potenți de CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele medicamente antivirale utilizate în tratamentul infecției cu VHC (de exemplu, elbasvir/grazoprevir) și inhibitori de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare doze inițiale și doze maxime mai mici pentru atorvastatină și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacienților (vezi Tabelul 1).

Inhibitorii moderați ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicina, diltiazem, verapamil și fluconazol) pot crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie în cazul utilizării eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacțiune care să evalueze efectele amiodaronei sau ale verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona, cât și verapamilul sunt cunoscute pentru a inhiba activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu ZETOVAR poate determina o creștere a expunerii la atorvastatină. Astfel, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de ZETOVAR și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului, atunci când se administrează concomitent inhibitori moderați ai CYP3A4. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după inițiere sau după ajustări ulterioare ale dozei de inhibitor.

Inhibitori ai proteinelor asociate cu rezistența la cancerul mamar (BCRP): Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu elbasvir și grazoprevir) poate conduce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale atorvastatinei și la un risc crescut de apariție a miopatiei; prin urmare trebuie luată în considerare ajustarea dozei de atorvastatină în funcție de doza prescrisă. Administrarea concomitentă de elbasvir și grazoprevir cu atorvastatina crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei de 1,9 ori (vezi tabelul 1); prin urmare, doza de ZETOVAR nu trebuie să depășească 10/20 mg zilnic la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Inductori ai citocromului P450 3A4: Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu inductori ai citocromului P450 3A4 (de exemplu efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentrației plasmatice de atorvastatină. Datorită mecanismului dual de interacțiune al rifampicinei (inductor al citocromului P450 3A4 și inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană de atorvastatină și rifampicină, deoarece administrarea întârziată a atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentrației plasmatice a atorvastatinei. Efectul rifampicinei asupra concentrațiilor atorvastatinei în hepatocite este totuși necunoscut și dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru evaluarea eficacității.

Inhibitori ai transportorilor: Inhibitorii proteinelor de transport pot crește expunerea sistemică la atorvastatină. Ciclosporina și letermovirul sunt ambii inhibitori ai transportorilor implicați în eliminarea atorvastatinei, adică OATP1B/1B3, P-gp și BCRP, ducând la o expunere sistemică crescută la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor de captare hepatocitară asupra expunerii la atorvastatină la nivelul hepatocitelor nu este cunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei de ZETOVAR și monitorizarea clinică privind eficacitatea (vezi Tabelul 1). Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienţii tratați cu letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozil/derivați ai acidului fibric: Utilizarea fibraților în monoterapie se asociază ocazional cu reacții adverse musculare, inclusiv rabdomioliză. Riscul acestor reacții adverse poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivați ai acidului fibric și atorvastatină.

Ezetimib: Utilizarea ezetimib în monoterapie se asociază cu reacții adverse musculare, inclusiv rabdomioliză. Riscul acestor reacții adverse poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimib și atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică atentă a acestor pacienți.

Colestipol: Atunci când s-au administrat concomitent colestipol și atorvastatină, concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și a metaboliților săi activi au fost mai mici (concentrația relativă de atorvastatină: 0,74). Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol și atorvastatină, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.

Acid fusidic: Riscul apariţiei miopatiei, incluzând rabdomioliza poate fi crescut prin utilizarea concomitentă a acidului fusidic administrat sistemic și statine. Mecanismul acestei interacțiuni (fie farmacodinamică sau farmacocinetică, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele letale) la pacienţii cărora li s-a administrat această combinaţie. Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi şi pct. 4.4.

Colchicină: Cu toate că nu au fost efectuate studii privind interacțiunea atorvastatinei cu colchicina, au fost raportate cazuri de miopatie după administrarea concomitentă de atorvastatină și colchicină și se recomandă prudență atunci când se prescrie atorvastatină și colchicină.

Boceprevir: Expunerea la atorvastatină a fost crescută atunci când a fost administrată concomitent cu boceprevir. Atunci când este necesară administrarea concomitentă cu ZETOVAR, se ia în considerare inițierea cu cea mai mică doză de ZETOVAR, cu creșterea progresivă a dozei până la obținerea efectului clinic dorit, în timp ce se monitorizează pacientul pentru siguranță, fără a se depăși doza zilnică de 10/20 mg. Pentru pacienții aflați în tratament cu ZETOVAR, doza de ZETOVAR nu trebuie să depășească o doză zilnică de 10/20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir.

Efectele ZETOVAR asupra farmacocineticii altor medicamente

Ezetimib

În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu induce activitatea enzimelor citocromului P450 care metabolizează medicamente. Nu s-a observat nicio interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic între ezetimib și medicamente cunoscute a fi metabolizate de citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 și 3A4 sau N-acetiltransferază. În studiile clinice de interacţiune, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol si levonorgestrel), glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, în cazul administrării concomitente. Atunci când a fost administrată împreună cu ezetimibul, cimetidina nu a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii ezetimibului.

Anticoagulante: Într-un studiu clinic efectuat la 12 adulți sănătoși de sex masculin, administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect semnificativ asupra biodisponibilității warfarinei și a timpului de protrombină. Cu toate acestea, după punerea pe piață au existat raportări de creștere a raportului internaţional standardizat (INR) la pacienții cărora li s-a administrat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă. În cazul în care ZETOVAR este administrat cu warfarină, un alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă, atunci INR-ul trebuie monitorizat adecvat (vezi pct. 4.4).

Atorvastatină

Digoxină: Atunci când au fost administrate concomitent doze multiple de digoxină și atorvastatină 10 mg, concentrațiile plasmatice la starea de echilibru a digoxinei au crescut ușor. Pacienții care primesc digoxină trebuie monitorizați corespunzător.

Contraceptive orale: Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu un contraceptiv oral duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale noretisteronei și ale etinilestradiolului.

Warfarină: Într-un studiu clinic efectuat la pacienți care urmează tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg zilnic și warfarină a determinat o scădere ușoară cu aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de tratament, care a revenit la normal în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacțiuni semnificative clinic cu anticoagulantele, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea tratamentului cu atorvastatină la pacienții cărora li se administrează anticoagulante cumarinice și în mod suficient de frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a se asigura că nu apare nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină. Odată ce s-a obținut un timp de protrombină stabil, timpii de protrombină pot fi determinați la intervalele recomandate în mod obişnuit pentru pacienții tratați cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeași procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienții care nu utilizează anticoagulante.

Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicamentul administrat concomitent Atorvastatină şi schema terapeutică Doza (mg) Modificare a Recomandare clinică# ASC& Tipranavir 500 mg de două ori pe zi 40 mg în ziua 1, 10 9,4 În cazurile în care este necesară /Ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 8 mg în ziua 20 administrarea concomitentă de zile (zilele 14 până la 21) atorvastatină, nu trebuie depășită Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10 zile 20 mg, doză unică 7,9 doza de 10 mg atorvastatină pe zi. Se recomandă monitorizarea clinică Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, doză stabilă 10 mg o dată pe zi, 8,7 a acestor pacienți. timp de 28 zile Lopinavir 400 mg de două ori pe zi 20 mg o dată pe zi, 5,9 În cazurile în care administrarea /Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 4 zile concomitentă cu atorvastatină este 14 zile necesară, se recomandă doze de Claritromicină 500 mg de două ori pe 80 mg o dată pe zi, 4,5 întreținere mai mici pentru zi, 9 zile timp de 8 zile atorvastatină. La doze de atorvastatină care depășesc 20 mg, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienți. Saquinavir 400 mg de două ori pe 40 mg o dată pe zi, 3,9 În cazurile în care administrarea zi/Ritonavir 300 mg de două ori pe zi timp de 4 zile concomitentă cu atorvastatină este (de la zilele 5-7, crește la 400 mg de necesară, se recomandă doze de două ori pe zi în ziua 8), zilele 5-18, 30 întreținere mai mici pentru min după administrarea atorvastatinei atorvastatină. La doze de Darunavir 300 mg de două ori pe zi/ 10 mg o data pe zi 3,4 atorvastatină care depășesc 40 mg, Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 9 timp de 4 zile se recomandă monitorizarea clinică zile a acestor pacienți. Itraconazol 200 mg o data pe zi, 4 zile 40 mg doză unică 3,3 Fosamprenavir 700 mg de două ori pe 10 mg o data pe zi 2,5 zi/ Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, pentru 4 zile 14 zile

Fosamprenavir 1400 mg de două ori pe 10 mg o dată pe zi, 2,3 zi, 14 zile timp de 4 zile Nelfinavir 1250 mg de două ori pe zi, 10 mg o dată pe zi, 1,74 Fără recomandări specifice. 14 zile timp de 28 zile Elbasvir 50 mg o dată pe zi/ 10 mg doză unică 1,95 Doza zilnică de atorvastatină nu Grazoprevir 200 mg o dată pe zi, 13 trebuie să depăşească 20 mg în zile timpul administrăii concomitente cu medicamente care conţin elbasvir sau grazoprevir. Letermovir 480 mg o dată pe zi, 10 20 mg doză unică 3,29 Doza de atorvastatină nu trebuie să zile depăşească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu medicamente care conţin letermovir. Glecaprevir 400 mg o dată pe zi/ 10 mg o dată pe zi 8,3 Este contraindicată administrarea Pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, 7 timp de 7 zile concomitentă cu medicamente care days conţin glecaprevir sau pibrentasvir (vezi pct. 4.3). Suc de grepfrut, 240 ml o dată pe zi 40 mg doză unică 1,37 Nu este recomandată administrarea concomitentă a atorvastatinei cu cantităţi mari de suc de grepfrut. Diltiazem 240 mg o dată pe zi, 28 zile 40 mg, doză unică 1,51 După inițierea tratamentului sau după modificarea dozei de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a acestor pacienți. Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 10 mg doză unică 1,33 Se recomandă doze maxime mai 7 zile mici și monitorizarea clinică a acestor pacienți. Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză unică 1,18 Fără recomandări specifice. Cimetidină 300 mg de patru ori pe zi, 10 mg o dată pe zi, 1,00 Fără recomandări specifice. 2 săptămâni timp de 2 săptămâni Colestipol 10 g de două ori pe zi, 24 40 mg o dată pe zi 0,74 Fără recomandări specifice. săptămâni timp de 8 săptămâni Suspensie antiacidă de hidroxid de 10 mg o dată pe zi, 0,66 Fără recomandări specifice. magneziu și hidroxid de aluminiu, 30 timp de 15 zile ml de patru ori pe zi, 17 zile Efavirenz 600 mg o dată pe zi, 14 zile 10 mg timp de 3 zile 0,59 Fără recomandări specifice. Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 7 zile 40 mg doză unică 1,12 Dacă administrarea concomitentă nu (administrată concomitent) poate fi evitată, se recomandă Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 5 zile 40 mg doză unică 0,20 administrarea simultană de (doze separate) atorvastatină și rifampicină sub monitorizare clinică. Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 40 mg doză unică 1,35 Se recomandă o doză inițială mai 7 zile mică și monitorizarea clinică a acestor pacienți. Fenofibrat 160 mg o dată pe zi, 7 zile 40 mg doză unică 1,03 Se recomandă o doză inițială mai mică și monitorizarea clinică a acestor pacienți. Boceprevir 800 mg de trei ori pe zi, 7 40 mg doză unică 2,3 Se recomandă o doză inițială mai zile mică și monitorizarea clinică a

acestor pacienți. Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg pe parcursul administrării concomitente cu boceprevir. & Reprezintă modificarea procentuală a tratamentelor (medicamentul administrat concomitent cu atorvastatină fată de atorvastatina în monoterapie). # Vezi pct. 4.4 și 4.5 pentru semnificația clinică.

• Conține una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 și poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar de 240 ml suc de grepfrut a determinat o scădere a ASC de 20,4% pentru metabolitul orto-hidroxi activ. Cantitățile mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au crescut ASC a atorvastatinei de 2,5 ori și ASC a componentelor active (atorvastatină și metaboliți) inhibitorii de HMG-CoA reductază 1,3 ori. Raport pe baza unei singure doze luate la 8-16 ore după dozare.

Tabelul 2. Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Doza de atorvastatină Medicament administrat concomitent și schema de Medicament/Doză (mg) Modificarea Recomandare clinică administrare ASC& 80 mg o dată pe zi, Digoxină 0,25 mg o dată pe zi, 20 zile 1,15 Pacienții care primesc digoxină trebuie timp de 10 zile monitorizați corespunzător. 40 mg o dată pe zi Contraceptive orale o dată pe zi, 2 luni 1,28 Fără recomandare specifică. timp de 22 zile -noretisteron 1 mg 1,19 -etinilestradiol 35 μg 80 mg o dată pe zi, Fenazonă, 600 mg doză unică 1,03 Fără recomandare specifică. timp de 15 zile 10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg de două ori pe 1,08 Fără recomandare specifică. zi/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 10 mg, o dată pe zi, Fosamprenavir 1400 mg de două ori pe 0,73 Fără recomandare specifică. timp de 4 zile zi, 14 zile 10 mg, o dată pe zi, Fosamprenavir 700 mg de două ori pe 0,99 Fără recomandare specifică. timp de 4 zile zi/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile & Reprezintă modificarea procentuală a tratamentelor (medicamentul administrat concomitent cu atorvastatină fată de atorvastatina în monoterapie).

• Administrarea concomitentă a unor doze multiple de atorvastatină și fenazonă a determinat un efect mic sau nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei.

Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Sarcina ZETOVAR este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea ZETOVAR în timpul sarcinii.

Atorvastatină

Nu a fost stabilită siguranța la femeile gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la femeile gravide. Au fost raportate cazuri rare de anomalii congenitale ca urmare a expunerii intrauterine la inhibitorii de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidențiat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Tratamentul matern cu atorvastatină poate să reducă concentraţiile fetale de mevalonat care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea uzuală a medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact minor asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia primară.

Ezetimib Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea ezetimibului în cursul sarcinii.

Administrarea concomitentă de ezetimib și atorvastatină la femelele de șobolan gestante a indicat existența unui articol legat de testul de creștere a variației scheletale “reducere a osificării sternale” în grupul cu doza mare de ezetimib/atorvastatină. Acest lucru poate fi legat de scăderea greutății fetale observate. La femelele de iepure gestante s-a observat o incidență scăzută a deformărilor scheletice (stern fuzionat, vertebre caudale fuzionate și variante asimetrice ale sternului).

Alăptarea ZETOVAR este contraindicat în timpul alăptării.

Atorvastatină Nu se cunoaște dacă atorvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. La şobolan, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi sunt similare cu cele din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potențialului de apariție a reacțiilor adverse grave, femeile care utilizează ZETOVAR nu trebuie să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Ezetimib Ezetimibul nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Studiile la șobolan au arătat că ezetimibul se excretă în laptele matern. Nu se cunoaşte dacă ezetimibul se secretă în laptele uman.

Fertilitatea Nu au fost efectuate studii asupra fertilității cu ZETOVAR.

Atorvastatina În studiile la animale, atorvastatina nu a prezentat niciun efect asupra fertilității masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

Ezetimib Ezetimib nu a prezentat niciun efect asupra fertilității masculilor sau femelelor de șobolan (vezi pct. 5.3).

Fiecare comprimat conţine ezetimib 10 mg şi atorvastatină 10, 20, 40 sau 80 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Excipient cu efect cunoscut ZETOVAR 10 mg/10 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine lactoză 145 mg. ZETOVAR 10 mg/20 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine lactoză 170 mg. ZETOVAR 10 mg/40 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine lactoză 219 mg. ZETOVAR 10 mg/80 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine lactoză 317 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.

Lactoză monohidrat Carbonat de calciu (E170) Celuloză microcristalină (E460) Laurilsulfat de sodiu (E487) Croscarmeloză sodică (E468) Povidonă K30 (E1201) Hidroxipropilceluloză Stearat de magneziu (E470b) Polisorbat 80 (E433)

2 ani.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi ferit de lumină.