Zavedos 5 mg

ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează sub formă de soluţie reconstituită numai pe cale intravenoasă (vezi pct. 6.6). Administrarea trebuie să se facă lent, pe parcursul a 5 până la 10 minute, prin perfuzie intravenoasă în clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5%, prin intermediul tubului cu o curgere liberă. Nu este recomandată injectarea directă datorită riscului de extravazare, care poate apărea chiar şi în prezenţa întoarcerii adecvate de sânge la aspirare în ac (vezi pct. 4.4).

Doza se calculează în funcţie de suprafaţa corporală.

Leucemie acută non-limfoblastică (LANL/LMA) Adulţi: Schema recomandată este de 12 mg/m2 şi zi, administrată intravenos, timp de 3 zile, în cazul asocierii cu alte medicamente antileucemice (citarabină). Idarubicina mai poate fi administrată în monoterapie sau asociată cu alte medicamente antitumorale, în doză de 8 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile.

Copii şi adolescenţi: 10-12 mg/m2 i.v. zilnic, timp de 3 zile, administrată intravenos lent, în asociere cu citarabină.

NOTĂ: Acestea sunt instrucţiuni orientative. Pentru dozele exacte, consultaţi protocoalele individuale.

Leucemie acută limfocitară (LAL) Adulţi: Schema recomandată în cadrul monoterapiei este de 12 mg/m2 şi zi, administrată intravenos, timp de trei zile.

Copii: Schema recomandată în cadrul monoterapiei este de 10 mg/m2 şi zi, administrată intravenos, timp de trei zile.

NOTĂ: Acestea sunt instrucţiuni orientative. Pentru dozele exacte, consultaţi protocoalele individuale.

Totuşi, aceste regimuri de doze trebuie să ia în considerare statusul hematologic al pacientului, precum şi dozele altor medicamente citotoxice, în cazul administrării în asociere.

Ajustarea dozelor

Disfuncţie hepatică şi renală: Deşi pe baza datelor disponibile limitate nu se pot face recomandări speciale de dozaj la pacienţii cu disfuncţie hepatică şi/sau renală, trebuie luată în considerare reducerea dozelor la pacienţii cu valori plasmatice ale bilirubinei şi/sau creatininei mai mari de 2 mg% (vezi pct. 4.4).

Idarubicina nu trebuie administrată la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau renală severă (vezi pct. 4.3).

ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat numai administrării intravenoase sub supravegherea unor medici de specialitate cu experienţă în utilizarea chimioterapiei citostatice.

Aceasta garantează că tratamentul complicaţiilor severe ale bolii şi/sau ale tratamentului acesteia (de exemplu, hemoragie, infecţii) poate fi efectuat imediat şi eficient.

Înainte de începerea tratamentului cu ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă starea pacienţilor trebuie să fie ameliorată după eventualele tratamente citostatice anterioare (vindecarea stomatitei, neutropeniei, trombocitopeniei şi a infecţiilor generalizate).

Funcţie cardiacă. Cardiotoxicitatea este un risc al tratamentului cu antracicline care poate fi manifestat prin evenimente precoce (acute) sau tardive (întârziate).

Evenimente imediate (acute). Cardiotoxicitatea imediată a idarubicinei se manifestă, în principal, ca tahicardie sinusală şi/sau anomalii electrocardiografice (ECG), cum sunt modificări nespecifice de segment ST şi undă T. Au mai fost semnalate tahiaritmii, inclusiv contracţii ventriculare premature şi tahicardie ventriculară, bradicardie, precum şi bloc atrioventricular şi de ramură. Aceste efecte nu anticipează, de obicei, dezvoltarea ulterioară a cardiotoxicităţii tardive, au rar importanţă clinică şi, în general, nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului cu idarubicină.

Evenimente tardive (întârziate). Cardiotoxicitatea întârziată apare, de obicei, tardiv pe parcursul terapiei sau în 2-3 luni de la încheierea acesteia, dar au fost semnalate şi reacţii tardive apărute după câteva luni până la ani de la terminarea tratamentului. Cardiomiopatia tardivă se manifestă prin fracţie de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) redusă şi/sau semne şi simptome de insuficienţă cardiacă congestivă (ICC), cum sunt dispneea, edemul pulmonar, edemul specific, cardiomegalia şi hepatomegalia, oliguria, ascita, pleurezia şi ritmul de galop. Au fost semnalate şi reacţii subacute, cum sunt pericardita/miocardita. ICC cu potenţial letal este cea mai severă formă de cardiomiopatie indusă de antracicline şi reprezintă toxicitatea cumulativă care limitează doza medicamentului.

Nu a fost definită o limită de doză cumulativă pentru idarubicină. Cu toate acestea, cardiomiopatia legată de idarubicină a fost raportată la 5% dintre pacienţii cărora li s-au administrat intravenos doze cumulative totale de 150-290 mg/m2. Datele disponibile privind pacienţii care au primit idarubicină pe cale orală în doze cumulative de până la 400 mg/m2 evidenţiază o probabilitate scăzută de cardiotoxicitate.

Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienţilor să li se administreze idarubicină şi trebuie monitorizată pe parcursul tratamentului, pentru a scădea la minim riscul de inducere a disfuncţiei cardiace severe. Riscul poate fi redus prin monitorizarea regulată a FEVS în cursul terapiei, cu întreruperea promptă a idarubicinei la primul semn de disfuncţie. Metoda cantitativă adecvată pentru evaluarea repetată a funcţiei cardiace (evaluarea FEVS) este arteriografia cu achiziţie multiplă (MUGA) sau ecocardiografia (ECHO). Este recomandată o evaluare iniţială cu o ECG şi o MUGA, sau ECHO, în special la pacienţii cu factori de risc pentru cardiotoxicitate crescută. Trebuie efectuate MUGA sau ECHO repetate pentru determinarea FEVS, în special la doze cumulative de antraciclină mai mari. Tehnica utilizată pentru evaluare trebuie să fie aceeaşi pe tot parcursul urmăririi.

Factorii de risc pentru cardiotoxicitate includ boala cardiovasculară activă sau latentă, radioterapia anterioară sau concomitentă pe mediastin/aria precordială, tratament anterior cu alte antracicline sau antracendione şi utilizarea concomitentă a unor medicamente care inhibă contractilitatea inimii sau a medicamentelor cardiotoxice (de exemplu, trastuzumab). Nu se recomandă administrarea antraciclinelor, incluzând idarubicina, în asociere cu alte medicamente cardiotoxice, cu excepţia cazului în care funcţia cardiacă a pacientului este monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.5). Pacienţii care primesc antracicline după întreruperea tratamentului cu alte medicamente cardiotoxice, în special a celor cu timp de înjumătăţire mare, cum ar fi trastuzumab, pot prezenta, de asemenea, un risc crescut de apariţie a cardiotoxicităţii. Timpul de înjumătăţire raportat pentru trastuzumab este variabil. Trastuzumab poate persista în circulaţie până la 7 luni. Prin urmare, atunci când este posibil, medicii trebuie să evite tratamentul cu antracicline pe o perioadă de până la 7 luni după încetarea tratamentului cu trastuzumab. Dacă sunt utilizate antraciclinele înainte de acest moment, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei inimii.

Monitorizarea funcţiei cardiace trebuie să fie deosebit de strictă la pacienţii cărora li se administrează doze cumulative mari şi la cei cu factori de risc. Cu toate acestea, cardiotoxicitatea la idarubicină se poate produce la doze cumulative mai mici, independent de prezenţa sau absenţa factorilor de risc cardiaci. Copiii şi sugarii pot avea o sensibilitate mai mare pentru toxicitatea cardiacă indusă de antracicline şi trebuie efectuată evaluarea periodică pe termen lung a funcţiei cardiace.

Este posibil ca toxicitatea idarubicinei şi a altor antracicline şi antracendione să fie aditivă.

Toxicitate hematologică. Idarubicina este un inhibitor puternic al măduvei osoase. La toţi pacienţii cărora li se administrează doze terapeutice din acest medicament va apărea mielosupresie severă. Statusul hematologic trebuie evaluat înainte şi în timpul fiecărui ciclu terapeutic cu idarubicină, inclusiv numărătoarea diferenţială a celulelor albe sanguine. Manifestarea predominantă a toxicităţii hematologice a idarubicinei este leucopenia reversibilă şi/sau granulocitopenia (neutropenia) dependentă de doză şi este cea mai frecventă toxicitate limitantă a dozei pentru acest medicament. Leucopenia şi neutropenia sunt, de obicei, severe; de asemenea, anemia şi trombocitopenia pot să apară. De obicei, numărul neutrofilelor şi trombocitelor atinge cea mai scăzută valoare la 10 până la 14 zile după administrarea medicamentului; cu toate acestea, numărul de celule revine, în general, la valori normale, în timpul celei de-a treia săptămâni. În timpul fazei de mielosupresie severă, au fost raportate decese datorate infecţiilor şi/sau hemoragiilor. Consecinţele clinice ale mielosupresiei severe includ febră, infecţii, sepsis/septicemie, şoc septic, hemoragie, hipoxie tisulară sau deces. Dacă apare neutropenia febrilă este recomandat tratamentul cu un antibiotic intravenos.

Leucemie secundară. La pacienţii cărora li s-au administrat antracicline, inclusiv idarubicină, a fost raportată leucemie secundară, cu sau fără faza preleucemică. Leucemia secundară este mult mai frecventă când aceste medicamente sunt administrate în asociere cu medicamente antineoplazice care afectează ADN-ul, când pacienţiilor li s-a administrat tratament anterior intensiv cu medicamente citotoxice sau când dozele de antracicline au fost mărite. Aceste tipuri de leucemii pot avea o latenţă de apariţie de 1 până la 3 ani.

Toxicitate gastro-intestinală. Idarubicina este emetogenă. Mucozita (în principal stomatită, mai puţin frecvent esofagită), apare, în general, imediat după administrarea medicamentului şi, dacă este severă, poate evolua în câteva zile până la ulceraţii ale mucoasei. La cei mai mulţi pacienţi acest eveniment advers dispare până în a treia săptămână de terapie. Ocazional, la pacienţii cărora li s-a administrat idarubicină pe cale orală şi care au avut leucemie acută sau antecedente de alte patologii sau li s-au administrat medicamente cunoscute pentru complicaţiile gastro-intestinale, au fost observate episoade de evenimente gastro-intestinale grave (cum sunt perforaţia sau hemoragia). La pacienţii cu boală gastro-intestinală activă cu creşterea riscului de hemoragie şi/sau perforaţie, medicul trebuie să evalueze beneficiul administrării terapiei cu idarubicină comparativ cu riscul implicat.

Funcţie hepatică şi/sau renală. Întrucât alterarea funcţiei hepatice şi/sau renale poate afecta distribuţia idarubicinei, se recomandă evaluarea funcţiei hepatice şi renale prin teste de laborator clinice convenţionale (utilizând ca indicatori bilirubina serică şi creatinina serică) înaintea începerii şi pe toată durata tratamentului. În mai multe studii clinice de fază III, tratamentul a fost contraindicat dacă nivelurile serice de bilirubină şi/sau creatinină au depăşit 2,0 mg%. În general, în cazul altor antracicline, se practică o reducere cu 50% a dozei dacă nivelurile de bilirubină se găsesc în intervalul 1,2 – 2,0 mg% (vezi pct. 4.2).

Efecte la locul injectării. Injectarea într-un vas mic sau administrările repetate în aceeaşi venă pot determina apariţia sclerozei venoase. Respectarea procedurilor recomandate de administrare reduce la minimum riscul flebitei/tromboflebitei la locul injectării (vezi pct. 4.2).

Extravazare. Extravazarea idarubicinei în timpul injectării intravenoase poate determina durere locală, leziuni tisulare severe (veziculare, celulită severă) şi necroză tisulară. În cazul apariţiei semnelor sau simptomelor de extravazare pe durata administrării intravenoase a idarubicinei, perfuzia trebuie întreruptă imediat. În cazuri de extravazare, poate fi utilizat dexrazoxane pentru a preveni sau a reduce leziunea tisulară.

Sindrom de liză tumorală. Idarubicina poate induce hiperuricemie datorită catabolizării crescute a purinelor care însoţeşte liza rapidă indusă de medicament a celulelor neoplazice („sindrom de liză tumorală”). Valorile plasmatice ale acidului uric, potasiului, calciului, fosfatului şi creatininei trebuie evaluate după tratamentul iniţial. Hidratarea, alcalinizarea urinii şi profilaxia cu alopurinol pentru prevenirea hiperuricemiei pot reduce complicaţiile posibile ale sindromului de liză tumorală.

Efecte imunosupresoare/creştere a sensibilităţii la infecţii. La pacienţii imunocompromişi, administrarea vaccinurilor vii sau a vaccinurilor vii atenuate (precum cel pentru febra galbenă) poate determina infecţii serioase sau letale, ca urmare a administrării medicamentelor chimioterapeutice, inclusiv idarubicina. Vaccinarea cu vaccinuri vii trebuie evitată la pacienţii care primesc idarubicină. Pot fi administrate vaccinuri cu bacterii/virusuri omorâte sau inactivate; cu toate acestea, răspunsul imun la astfel de vaccinuri poate fi diminuat.

Sistemul reproducător. Idarubicina poate provoca genotoxicitate. Pacienții de sex masculin și feminin cărora li s-a administrat clorhidrat de idarubicină sunt sfătuiți să adopte măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi o perioadă după tratament. Bărbații tratați cu clorhidrat de idarubicină sunt sfătuiți, dacă este cazul și dacă există disponibilitate, să solicite consiliere despre prezervarea spermei, datorită posibilității de infertilitate ireversibilă provocată de tratament (vezi pct. 4.6). Pacienții care doresc să aibă copii după încheierea tratamentului trebuie să fie sfătuiți să discute mai întâi cu specialistul potrivit.

Altele. Similar altor medicamente citotoxice, au fost semnalate cazuri de fenomene tromboflebitice şi tromboembolice, inclusiv embolism pulmonar la utilizarea idarubicinei. Medicamentul poate provoca o colorare în roșu a urinei pentru 1-2 zile după administrare şi pacienţii trebuie să fie informați cu privire la acest fapt.

Infecţii şi infestări Foarte frecvente: Infecţii Frecvente: Sepsis/septicemie

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Mai puţin frecvente: Leucemie secundară (leucemie acută mieloidă şi sindrom mielodisplazic)

Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente: Anemie, leucopenie, neutropenie, trombocitopenie Cu frecvenţă necunoscută: Pancitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: Anafilaxie

Tulburări endocrine Foarte frecvente: Anorexie Mai puţin frecvente: Deshidratare

Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente: Hiperuricemie Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom de liză tumorală Tulburări ale sistemului nervos Rare: Hemoragii cerebrale

Tulburări cardiace Frecvente: Insuficienţă cardiacă congestivă, bradicardie, tahicardie sinusală, tahiaritmii, reducerea asimptomatică a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng, cardiomiopatii Mai puţin frecvente: Infarct miocardic, anomalii ECG Foarte rare: Pericardită, miocardită, bloc atrioventricular şi bloc de ramură

Tulburări vasculare Frecvente: Hemoragie, flebită, tromboflebită Mai puţin frecvente: Şoc Foarte rare: Tromboembolie, bufeuri

Tulburări hepatobiliare: Frecvente: Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice şi bilirubinei

Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente: Colorarea în roşu a urinii timp de 1-2 zile după administrare

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Febră, cefalee, frisoane

• Modificări nespecifice ale segmentului ST Vezi pct. 4.4 pentru semne şi simptome asociate † Inclusiv enterocolită severă/enterocolită neutropenică cu perforaţie ‡ „Reacţia de iradiere de rebound” § Acest eveniment poate fi sever

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Sistemul hematopoietic Mielosupresia pronunţată este cea mai severă reacţie adversă a tratamentului cu idarubicină. Totuşi, aceasta este necesară pentru eradicarea celulelor leucemice (vezi pct. 4.4).

Cardiotoxicitate ICC este cea mai severă formă de cardiomiopatie indusă de antracicline şi reprezintă toxicitatea cumulativă a medicamentului care limitează doza (vezi pct. 4.4).

Gastrointestinale Stomatită şi, în cazuri severe, ulceraţia mucoasei, deshidratare provocată de vărsături severe şi diaree; risc de perforaţie a colonului etc.

La nivelul locului de administrare Flebită/tromboflebită şi măsurile de prevenţie discutate la pct. 4.2; infiltratele paravenoase neintenţionate pot provoca durere, celulită severă şi necroză tisulară.

Alte reacţii adverse: hiperuricemia Prevenirea simptomelor prin hidratare, alcalinizarea urinei şi profilaxia cu alopurinol pot minimiza complicaţiile potențiale ale sindromului de liză tumorală.

Copii şi adolescenţi Reacţiile adverse sunt similare la adulţi, copii şi adolescenţi, cu excepţia unei susceptibilităţi mai mari a copiilor la cardiotoxicitatea indusă de antracicline (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478 – RO e-mail: adr@anm.ro website: www.anm.ro