Zavedos 10 mg

ZAVEDOS 10 mg se administrează pe cale orală. Doza se calculează de obicei, în funcţie de suprafaţa corporală, dar trebuie să se ia în considerare statusul hematologic al pacientului, precum şi dozele altor medicamente citotoxice, în cazul administrării în asociere. Clorhidratul de idarubicină poate fi folosit atât în monoterapie, cât şi în cadrul schemelor polichimioterapice ce cuprind şi alte medicamente citotoxice.

Capsulele trebuie înghiţite întregi cu puţină apă; nu trebuie supte, zdrobite sau mestecate. Se pot administra şi în timpul unei mese uşoare. Înaintea administrării se va verifica integritatea capsulelor.

Adulţi: Leucemie acută non-limfocitară: schema recomandată în cadrul monoterapiei este de 30 mg/m2 şi zi, administrată pe cale orală, timp de trei zile; în cazul asocierii cu alte medicamente antileucemice, doza recomandată este de 15-30 mg/m2 şi zi, administrată pe cale orală, timp de trei zile.

Cancer mamar avansat: schema recomandată în cazul administrării în monoterapie este de 45 mg/m2, oral, fie într-o singură zi, fie fracţionat pe parcursul a trei zile consecutive; cura se repetă la fiecare 3-4 săptămâni în funcţie de gradul de refacere hematologică. În cadrul regimurilor polichimioterapice se poate administra oral o doză de 35 mg/m2. Se recomandă ca doza maximă cumulativă să nu depăşească 400 mg idarubicină/m2.

Copii: eficacitatea şi siguranţa administrării idarubicinei la copii nu a fost stabilită.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică şi renală: reducerea dozelor trebuie luată în considerare la pacienţii cu valori plasmatice ale bilirubinei şi/sau creatininei mai mari de 2 mg%. Clorhidratul de idarubicină nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau renală severă (vezi pct. 4.3).

ZAVEDOS 10 mg este destinat utilizării sub supravegherea unor medici specialişti cu experienţă în folosirea chimioterapiei citostatice. Aceasta garantează că tratamentul complicaţiilor severe ale bolii şi/sau ale tratamentului acesteia (de exemplu, hemoragie, infecţii) poate fi efectuat imediat şi eficient. Este necesar să existe la dispoziţie secţii dotate cu laborator şi echipamente de susţinere adecvate, atât pentru monitorizarea toleranţei la medicament, cât şi pentru protejarea şi susţinerea unui pacient imunocompromis prin fenomene de toxicitate post-medicamentoasă. Trebuie să existe posibilităţi de tratament rapid şi eficient al unei afecţiuni hemoragice şi/sau al unor infecţii severe. Având un efect citotoxic puternic, dacă pulberea din capsule vine în contact cu ochii, pielea sau mucoasele, acestea trebuie spălate imediat cu apă.

Înainte de începerea tratamentului cu ZAVEDOS 10 mg starea pacienţilor trebuie să fie ameliorată după eventualele tratamente citostatice anterioare (vindecarea stomatitei, neutropeniei, trombocitopeniei şi a infecţiilor generalizate).

Este necesară o monitorizare hematologică atentă, pe linie granulocitară, eritrocitară şi plachetară în timpul tratamentului cu ZAVEDOS 10 mg, datorită efectului puternic mielosupresor. Similar oricărui medicament citostatic, mielosupresia severă survine la doze terapeutice de idarubicină. Medicamentul nu trebuie administrat la pacienţii cu mielosupresie preexistentă, indusă de chimioterapia sau radioterapia anterioare, decât dacă beneficiile astfel obţinute depăşesc riscurile.

Funcţie cardiacă. Cardiotoxicitatea este un risc al tratamentului cu antracicline care poate fi manifestat prin evenimente precoce (acute) sau tardive (întârziate).

Evenimente imediate (acute). Cardiotoxicitatea imediată a idarubicinei se manifestă, în principal, ca tahicardie sinusală şi/sau anomalii electrocardiografice (ECG), cum sunt modificări nespecifice de segment ST şi undă T. Au mai fost semnalate tahiaritmii, inclusiv contracţii ventriculare premature şi tahicardie ventriculară, bradicardie, precum şi bloc atrioventricular şi de ramură. Aceste efecte nu anticipează, de obicei, dezvoltarea ulterioară a cardiotoxicităţii tardive, au rar importanţă clinică şi, în general, nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului cu idarubicină. Evenimente tardive (întârziate). Cardiotoxicitatea întârziată apare, de obicei, tardiv pe parcursul terapiei sau în 2-3 luni de la încheierea acesteia, dar au fost semnalate şi reacţii tardive apărute după câteva luni până la ani de la terminarea tratamentului. Cardiomiopatia tardivă se manifestă prin fracţie de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) redusă şi/sau semne şi simptome de insuficienţă cardiacă congestivă (ICC), cum sunt dispneea, edemul pulmonar, edemul specific, cardiomegalia şi hepatomegalia, oliguria, ascita, pleurezia şi ritmul de galop. Au fost semnalate şi reacţii subacute, cum sunt pericardita/miocardita. ICC cu potenţial letal este cea mai severă formă de cardiomiopatie indusă de antracicline şi reprezintă toxicitatea cumulativă care limitează doza medicamentului.

Nu a fost definită o limită de doză cumulativă pentru idarubicină. Cu toate acestea, cardiomiopatia legată de idarubicină a fost raportată la 5% dintre pacienţii cărora li s-au administrat intravenos doze cumulative totale de 150-290 mg/m2. Datele disponibile privind pacienţii care au primit idarubicină pe cale orală în doze cumulative de până la 400 mg/m2 evidenţiază o probabilitate scăzută de cardiotoxicitate.

Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienţilor să li se administreze idarubicină şi trebuie monitorizată pe parcursul tratamentului, pentru a scădea la minim riscul de inducere a disfuncţiei cardiace severe. Riscul poate fi redus prin monitorizarea regulată a FEVS în cursul terapiei, cu întreruperea promptă a idarubicinei la primul semn de disfuncţie. Metoda cantitativă adecvată pentru evaluarea repetată a funcţiei cardiace (evaluarea FEVS) este arteriografia cu achiziţie multiplă (MUGA) sau ecocardiografia (ECHO). Este recomandată o evaluare iniţială cu o ECG şi o MUGA, sau ECHO, în special la pacienţii cu factori de risc pentru cardiotoxicitate crescută. Trebuie efectuate MUGA sau ECHO repetate pentru determinarea FEVS, în special la doze cumulative de antraciclină mai mari. Tehnica utilizată pentru evaluare trebuie să fie aceeaşi pe tot parcursul urmăririi.

Factorii de risc pentru cardiotoxicitate includ boala cardiovasculară activă sau latentă, radioterapia anterioară sau concomitentă pe mediastin/aria precordială, tratament anterior cu alte antracicline sau antracendione şi utilizarea concomitentă a unor medicamente care inhibă contractilitatea inimii sau a medicamentelor cardiotoxice (de exemplu, trastuzumab). Nu se recomandă administrarea antraciclinelor, incluzând idarubicina, în asociere cu alte medicamente cardiotoxice, cu excepţia cazului în care funcţia cardiacă a pacientului este monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.5). Pacienţii care primesc antracicline după întreruperea tratamentului cu alte medicamente cardiotoxice, în special a celor cu timp de înjumătăţire mare, cum ar fi trastuzumab, pot prezenta, de asemenea, un risc crescut de apariţie a cardiotoxicităţii. Timpul de înjumătăţire raportat pentru trastuzumab este variabil. Trastuzumab poate persista în circulaţie până la 7 luni. Prin urmare, atunci când este posibil, medicii trebuie să evite tratamentul cu antracicline pe o perioadă de până la 7 luni după încetarea tratamentului cu trastuzumab. Dacă sunt utilizate antraciclinele înainte de acest moment, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei inimii.

Monitorizarea funcţiei cardiace trebuie să fie deosebit de strictă la pacienţii cărora li se administrează doze cumulative mari şi la cei cu factori de risc. Cu toate acestea, cardiotoxicitatea la idarubicină se poate produce la doze cumulative mai mici, independent de prezenţa sau absenţa factorilor de risc cardiaci. Copiii şi sugarii pot avea o sensibilitate mai mare pentru toxicitatea cardiacă indusă de antracicline şi trebuie efectuată evaluarea periodică pe termen lung a funcţiei cardiace.

Este posibil ca toxicitatea idarubicinei şi a altor antracicline şi antracendione să fie aditivă.

Toxicitate hematologică. Idarubicina este un inhibitor puternic al măduvei osoase. La toţi pacienţii cărora li se administrează doze terapeutice din acest medicament va apărea mielosupresie severă. Statusul hematologic trebuie evaluat înainte şi în timpul fiecărui ciclu terapeutic cu idarubicină, inclusiv numărătoarea diferenţială a celulelor albe sanguine. Manifestarea predominantă a toxicităţii hematologice a idarubicinei este leucopenia reversibilă şi/sau granulocitopenia (neutropenia) dependentă de doză şi este cea mai frecventă toxicitate limitantă a dozei pentru acest medicament. Leucopenia şi neutropenia sunt, de obicei, severe; de asemenea, anemia şi trombocitopenia pot să apară. De obicei, numărul neutrofilelor şi trombocitelor atinge cea mai scăzută valoare la 10 până la

14 zile după administrarea medicamentului; cu toate acestea, numărul de celule revine, în general, la valori normale, în timpul celei de-a treia săptămâni. În timpul fazei de mielosupresie severă, au fost raportate decese datorate infecţiilor şi/sau hemoragiilor. Consecinţele clinice ale mielosupresiei severe includ febră, infecţii, sepsis/septicemie, şoc septic, hemoragie, hipoxie tisulară sau deces. Dacă apare neutropenia febrilă este recomandat tratamentul cu un antibiotic intravenos.

Leucemie secundară. La pacienţii cărora li s-au administrat antracicline, inclusiv idarubicină, a fost raportată leucemie secundară, cu sau fără faza preleucemică. Leucemia secundară este mult mai frecventă când aceste medicamente sunt administrate în asociere cu medicamente antineoplazice care afectează ADN-ul, când pacienţiilor li s-a administrat tratament anterior intensiv cu medicamente citotoxice sau când dozele de antracicline au fost mărite. Aceste tipuri de leucemii pot avea o latenţă de apariţie de 1 până la 3 ani.

Toxicitate gastro-intestinală. Idarubicina este emetogenă. Mucozita (în principal stomatită, mai puţin frecvent esofagită), apare, în general, imediat după administrarea medicamentului şi, dacă este severă, poate evolua în câteva zile până la ulceraţii ale mucoasei. La cei mai mulţi pacienţi acest eveniment advers dispare până în a treia săptămână de terapie. Ocazional, la pacienţii cărora li s-a administrat idarubicină pe cale orală şi care au avut leucemie acută sau antecedente de alte patologii sau li s-au administrat medicamente cunoscute pentru complicaţiile gastro-intestinale, au fost observate episoade de evenimente gastro-intestinale grave (cum sunt perforaţia sau hemoragia). La pacienţii cu boală gastro-intestinală activă cu creşterea riscului de hemoragie şi/sau perforaţie, medicul trebuie să evalueze beneficiul administrării terapiei cu idarubicină comparativ cu riscul implicat.

Funcţie hepatică şi/sau renală. La pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau renală este necesară ajustarea dozelor, întrucât alterările funcţiei hepatice şi/sau renale pot afecta distribuţia idarubicinei. Funcţia acestor organe trebuie evaluată cu ajutorul testelor clinice de laborator convenţionale (utilizând drept indicatori bilirubina şi creatinina plasmatică), înainte şi în timpul tratamentului. În câteva studii clinice de faza III, tratamentul a fost contraindicat dacă valorile plasmatice ale bilirubinei şi/sau creatininei au depăşit 2 mg%. În cazul altor antracicline se utilizează, în general, reducerea cu 50% a dozei atunci când valorile plasmatice ale bilirubinei sunt între 1,2-2 mg% (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu ZAVEDOS 10 mg necesită atât o supraveghere clinică atentă a pacientului, cât şi monitorizarea parametrilor de laborator. Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie să se ia măsurile adecvate pentru controlarea oricărei infecţii sistemice. În leucemia acută limfocitară, pacienţilor cu vârsta peste 55 ani trebuie să li se administreze un tratament eficace de susţinere în cursul perioadei aplastice.

Sindrom de liză tumorală. Idarubicina poate induce hiperuricemie datorită catabolizării crescute a purinelor care însoţeşte liza rapidă indusă de medicament a celulelor neoplazice (“„sindrom de liză tumorală”). Valorile plasmatice ale acidului uric, potasiului, calciului, fosfatului şi creatininei trebuie evaluate după tratamentul iniţial. Hidratarea, alcalinizarea urinii şi profilaxia cu alopurinol pentru prevenirea hiperuricemiei pot reduce complicaţiile posibile ale sindromului de liză tumorală. Clorhidratul de idarubicină poate colora urina în roşu timp de 1-2 zile după administrare, fiind necesară avertizarea pacienţilor.

Efecte imunosupresoare/creştere a sensibilităţii la infecţii. La pacienţii imunocompromişi, administrarea vaccinurilor vii sau a vaccinurilor vii atenuate (precum cel pentru febra galbenă) poate determina infecţii serioase sau letale, ca urmare a administrării medicamentelor chimioterapeutice, inclusiv idarubicina, Vaccinarea cu vaccinuri vii trebuie evitată la pacienţii care primesc idarubicină. Pot fi administrate vaccinuri cu bacterii/virusuri omorâte sau inactivate; cu toate acestea, răspunsul imun la astfel de vaccinuri poate fi diminuat.

Sistemul reproducător. Idarubicina poate provoca genotoxicitate. Pacienții de sex masculin și feminin tratați cu clorhidrat de idarubicină sunt sfătuiți să adopte măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și o perioadă după tratament. Bărbații tratați cu clorhidrat de idarubicină sunt sfătuiți, dacă este cazul și dacă există disponibilitate, să solicite consiliere despre prezervarea spermei, datorită posibilității de infertilitate ireversibilă

provocată de tratament (vezi pct. 4.6). Pacienții care doresc să aibă copii după încheierea tratamentului trebuie să fie sfătuiți să discute mai întâi cu specialistul potrivit.

Altele Medicamentul poate provoca o colorare în roșu a urinei pentru 1-2 zile după administrare şi pacienţii trebuie să fie informați cu privire la acest fapt.

Infecţii şi infestări Foarte frecvente: Infecţii Frecvente: Sepsis/septicemie

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Mai puţin frecvente: Leucemie secundară (leucemie acută mieloidă şi sindrom mielodisplazic).

Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente: Anemie, leucopenie, neutropenie, trombocitopenie Cu frecvenţă necunoscută: Pancitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: Anafilaxie

Tulburări endocrine Foarte frecvente: Anorexie Mai puţin frecvente: Deshidratare

Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente: Hiperuricemie Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom de liză tumorală

Tulburări ale sistemului nervos Rare: Hemoragii cerebrale

Tulburări cardiace Frecvente: Insuficienţă cardiacă congestivă, bradicardie, tahicardie sinusală, tahiaritmii, reducerea asimptomatică a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng, cardiomiopatii Mai puţin frecvente: Infarct miocardic, anomalii ECG Foarte rare: Pericardită, miocardită, bloc atrioventricular şi bloc de ramură

Tulburări vasculare Frecvente: Hemoragie, flebită, tromboflebită, Mai puţin frecvente: Şoc Foarte rare: Tromboembolism, bufeuri

Tulburări hepatobiliare Frecvente: Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice şi bilirubinei

Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente: Colorarea în roşu a urinii timp de 1-2 zile după administrare

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Febră, cefalee, frisoane

• Modificări nespecifice ale segmentului ST Vezi pct. 4.4 pentru semne şi simptome asociate † Inclusiv enterocolită severă/enterocolită neutropenică cu perforaţie ‡ „Reacţia de iradiere de rebound” § Acest eveniment poate fi sever

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Sistemul hematopoietic Mielosupresia pronunţată este cea mai severă reacţie adversă a tratamentului cu idarubicină. Totuşi, aceasta este necesară pentru eradicarea celulelor leucemice (vezi pct. 4.4).

Cardiotoxicitate ICC este cea mai severă formă de cardiomiopatie indusă de antracicline şi reprezintă toxicitatea cumulativă a medicamentului care limitează doza (vezi pct. 4.4).

Gastrointestinale Stomatită şi în cazuri severe ulceraţia mucoasei, deshidratare provocată de vărsături severe şi diaree; risc de perforaţie a colonului etc.

Alte reacţii adverse: hiperuricemia Prevenirea simptomelor prin hidratare, alcalinizarea urinei şi profilaxia cu alopurinol pot minimiza complicaţiile potențiale ale sindromului de liză tumorală.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478 – RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro