Xanirva 20 mg

Doze Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la adulţi Doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi, care este, de asemenea, doza maximă recomandată.

Tratamentul cu Xanirva trebuie continuat pe termen lung dacă beneficiul prevenirii accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice depăşeşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat Xanirva şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.

Trebuie avut în vedere tratamentul de scurtă durată (cel puțin 3 luni) la pacienții cu TVP sau EP provocată de factori de risc tranzitorii majori (adică intervenție chirurgicală majoră sau traumă recentă). Trebuie avut în vedere tratamentul de durată mai lungă la pacienții cu TVP sau EP provocată fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocată sau TVP sau EP recurentă în antecedente.

Atunci când este indicată profilaxia prelungită a TVP sau a EP recurente (după finalizarea a cel puțin 6 luni de tratament pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții, la care riscul de TVP sau EP recurentă este considerat crescut, de exemplu cei cu comorbidități complicate sau cei la care s-a dezvoltat TVP sau EP recurentă în perioada de profilaxie extinsă cu Xanirva 10 mg o dată pe zi, trebuie avută în vedere administrarea Xanirva 20 mg o dată pe zi.

Durata tratamentului și alegerea dozei trebuie individualizate, după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului față de riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4).

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu 15 mg de două ori pe zi (zilele 1 – 21), pacientul trebuie să ia imediat Xanirva pentru a se asigura administrarea a 30 mg de Xanirva pe zi. În acest caz pot fi luate concomitent două capsule de 15 mg. Pacientul trebuie să continue în ziua următoare administrarea dozei obişnuite de 15 mg de două ori pe zi, conform recomandărilor.

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu administrare o dată pe zi, pacientul trebuie să ia imediat Xanirva şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.

Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la copii și adolescenți Tratamentul cu Xanirva la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani trebuie inițiat după cel puțin 5 zile de la tratamentul anticoagulant parenteral inițial (vezi pct. 5.1).

Doza pentru copii și adolescenți este calculată pe baza greutății corporale.

• Greutatea de 50 kg sau peste: se recomandă o doză de 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi. Aceasta este doza zilnică maximă.
• Greutatea cuprinsă între 30 și 50 kg: se recomandă o doză de 15 mg de rivaroxaban o dată pe zi. Aceasta este doza zilnică maximă.
• Pentru pacienții cu greutatea mai mică de 30 kg a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru rivaroxaban granule pentru suspensie orală. Trebuie monitorizată greutatea copilului, iar doza trebuie analizată regulat. Acest lucru este necesar pentru a asigura menținerea dozei terapeutice. Ajustările dozei trebuie făcute numai pe baza modificărilor de greutate corporală.

Tratamentul trebuie să continue timp de cel puțin 3 luni la copii și adolescenți. Tratamentul poate fi prelungit până la 12 luni atunci când este necesar din punct de vedere clinic. Nu sunt disponibile date la copii pentru a susține reducerea dozei după 6 luni de tratament. Raportul beneficiu-risc al continuării terapiei după 3 luni trebuie evaluat pe baza riscului individual, ținând seama de riscul de tromboză recurentă în comparație cu riscul potențial de sângerare.

Dacă se omite o doză, doza omisă trebuie luată cât mai curând posibil după ce se observă, însă numai în aceeași zi. Dacă nu este posibil acest lucru, pacientul trebuie să omită doza și să continue cu doza următoare, conform prescrierii. Pacientul trebuie să nu ia două doze pentru a compensa doza omisă.

Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Xanirva

• Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice: tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu Xanirva când valoarea Raportului Internaţional Normalizat (INR) este ≤ 3,0.
• Tratamentul pentru TVP, EP şi prevenirea recurenţei la adulți și tratamentul TEV și prevenirea recurenței la pacienții copii și adolescenți: tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu Xanirva când valoarea INR este ≤ 2,5. La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea Xanirva, valorile INR vor fi fals crescute după administrarea Xanirva. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură a activităţii anticoagulante a Xanirva şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5).

Trecerea de la Xanirva la antagonişti ai vitaminei K (AVK) Există posibilitatea unei anticoagulări inadecvate în timpul trecerii de la Xanirva la AVK. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure o anticoagulare continuă adecvată. Trebuie reţinut că Xanirva poate contribui la o valoare crescută a INR. La pacienţii la care se face trecerea de la Xanirva la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Xanirva concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze de Xanirva. La întreruperea administrării Xanirva, testarea valorii INR se poate efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Pacienți copii si adolescenţi: La copiii la care se efectuează trecerea de la Xanirva la AVK trebuie să se continue administrarea Xanirva timp de 48 ore după prima doză de AVK. După 2 zile de administrare concomitentă trebuie determinat INR înainte de următoarea doză de Xanirva programată. Se recomandă ca administrarea concomitentă a Xanirva și AVK să continue până ce valoarea INR este ≥ 2,0. După oprirea administrării Xanirva, testarea INR poate fi efectuată numai după 24 ore de la ultima doză (vezi mai sus și pct. 4.5).

Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Xanirva La pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, întrerupeţi administrarea anticoagulantului parenteral şi începeţi administrarea Xanirva cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos).

Trecerea de la Xanirva la anticoagulante administrate parenteral Se întrerupe Xanirva şi se administrează prima doză de anticoagulant pe cale parenterală la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de Xanirva.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală Adulţi Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ la acest grup de pacienţi. Prin urmare, Xanirva trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) sau severă (clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut) se aplică următoarele recomandări privind dozele:

• Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară, doza recomandată este de 15 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

• Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP: pacienţii trebuie trataţi cu 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni. După aceea, dacă doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi și riscul de sângerare evaluat la pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP şi a EP, trebuie luată în considerare reducerea dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi. Recomandarea de utilizare a 15 mg se bazează pe modelul FC şi nu a fost evaluată în acest studiu clinic (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2). Atunci când doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei față de doza recomandată.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/minut) (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți:

• La copiii și adolescenții cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară 50 – 80 ml/minut/1,73 m2): nu este necesară nicio ajustare a dozei, pe baza datelor de la adulți și a datelor limitate la pacienți pediatrici (vezi pct. 5.2).
• La copiii și adolescenții cu insuficiență renală moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50 ml/minut/1,73 m2): administrarea rivaroxaban nu este recomandată, deoarece nu sunt disponibile date (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică Xanirva este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Nu sunt disponibile date clinice privind copiii cu insuficiență hepatică.

Vârstnici Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Greutate corporală Nu sunt necesare ajustări ale dozei la adulţi (vezi pct. 5.2). Pentru pacienții copii şi adolescenţi, doza este stabilită pe baza greutății corporale.

Diferenţe legate de sex Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Pacienţii supuşi cardioversiei Xanirva poate fi iniţiat sau continuat la pacienţii care necesită cardioversie. Pentru cardioversia ghidată prin echocardiografie transesofagiană (ETE) la pacienţii netrataţi anterior cu anticoagulante, tratamentul cu Xanirva ar trebui ȋnceput cu cel puţin 4 ore ȋnainte de cardioversie pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Pentru toţi pacienţii, confirmarea că administrarea medicamentului Xanirva la pacient s-a realizat conform prescripţiei, trebuie verificată ȋnainte de cardioversie. Deciziile de iniţiere şi de continuare a tratamentului trebuie să ia în

considerare ghidurile existente de recomandare a tratamentului cu anticoagulante la pacienţii supuşi cardioversiei.

Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent Există experienţă limitată cu doza redusă de Xanirva 15 mg o dată pe zi (sau Xanirva 10 mg o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală moderată [clearance de creatinină 30 – 49 ml/minut]) în asociere cu un inhibitor P2Y12, pentru o perioadă de maxim 12 luni, la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea rivaroxaban la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite în indicația de prevenire a accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți cu fibrilație atrială non-valvulară. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani în alte indicații decât tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV.

Mod de administrare Adulţi Xanirva este destinat administrării orale. Capsulele trebuie administrate împreună cu alimente (vezi pct. 5.2).

Desfacerea capsulelor La pacienţii care nu pot înghiţi capsulele întregi, conţinutul capsulei de Xanirva poate fi amestecat cu apă sau piure de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală. După administrarea conţinutului capsulelor de Xanirva 15 mg sau 20 mg, doza trebuie urmată imediat de alimente. Conţinutul capsulei de Xanirva poate fi administrat şi prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 şi 6.6).

Copii și adolescenți cu greutatea peste 50 kg Xanirva este destinat administrării orale. Pacientul trebuie sfătuit să înghită capsula cu lichid. Trebuie luată, de asemenea, cu alimente (vezi pct. 5.2). Capsula trebuie luată la interval de aproximativ 24 ore.

În cazul în care pacientul scuipă imediat doza sau are vărsături în decurs de 30 minute după primirea dozei, trebuie administrată o doză nouă. Cu toate acestea, dacă pacientul are vărsături la mai mult de 30 minute după doză, doza nu trebuie administrată din nou și trebuie luată următoarea doză conform programării.

Conţinutul capsulei nu trebuie vărsat în încercarea de a furniza o fracțiune dintr-o doză de capsulă.

Desfacerea capsulelor Pentru pacienții care nu pot înghiți capsulele întregi, trebuie utilizat rivaroxaban granule pentru suspensie orală. Dacă suspensia orală nu este disponibilă imediat, atunci când se prescriu doze de rivaroxaban de 20 mg, acestea pot fi furnizate prin desfacerea conţinutului capsulei de 20 mg și amestecarea sa cu apă sau piure de mere imediat înainte de utilizare și administrarea orală.

Conţinutul capsulei de Xanirva poate fi administrat prin sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică (vezi pct. 5.2 și 6.6).

Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.

Risc hemoragic Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Xanirva trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de hemoragie. Administrarea Xanirva trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9).

În studiile clinice, în timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sângerări gingivale, gastrointestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, după cum se consideră adecvat.

Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei.

Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situaţii excepţionale când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu, supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi Există date limitate la copiii cu tromboză de venă cerebrală și sinusală, care au o infecție la nivelul SNC (vezi pct. 5.1). Riscul de sângerare trebuie evaluat cu atenție înainte și în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

Insuficienţă renală La pacienţii adulţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ducând la creşterea riscului de sângerare. Se recomandă precauţie la utilizarea Xanirva la pacienţii cu clearance-ul

creatininei 15 – 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea Xanirva la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Xanirva trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală trataţi concomitent cu alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5). Xanirva nu este recomandat la copii și adolescenți cu insuficiență renală moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50 ml/ min/1,73 m2), deoarece nu sunt disponibile date clinice.

Interacţiuni cu alte medicamente Nu se recomandă utilizarea Xanirva la pacienţii la care se administrează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot duce la creşterea riscului de sângerare. Nu sunt disponibile date clinice pentru copiii cărora li se administrează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP 3A4 și ai gp-P (vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic, inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastrointestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5).

Alţi factori de risc hemoragic Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare, în special în următoarele cazuri:

• sindroame hemoragice congenitale sau dobândite
• hipertensiune arterială severă necontrolată
• alte afecţiuni gastrointestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina potențial complicaţii hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi boală de reflux gastroesofagian)
• retinopatie vasculară
• bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară.

Pacienți cu cancer Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză. Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic ar trebui cântărit față de riscul de sângerare la pacienții cu cancer activ dependent de localizarea tumorii, tratamentul antineoplazic și stadiul bolii. Tumorile cu localizare în tractul gastrointestinal sau genitourinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban. La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pacienţi cu proteze valvulare Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru profilaxia anti-trombotică la pacienţii cărora li s-a efectuat recent o înlocuire valvulară aotică transcateter (TAVR). Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu a fost studiată la pacienţii cu proteze valvulare cardiace, prin urmare nu sunt disponibile date pentru a putea afirma că rivaroxaban produce un efect anticoagulant adecvat la această grupă de pacienţi. Tratamentul cu Xanirva nu este recomandat la aceşti pacienţi.

Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic Anticoagulantele orale cu acţiune directă (AOAD) inclusiv rivaroxaban nu sunt recomandate pentru pacienţi cu antecedente de tromboză care sunt diagnosticaţi cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienţii triplu pozitivi (pentru anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipină şi anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu rate crescute de evenimente trombotice recurente în comparație cu terapia cu antagonişti ai vitaminei K.

Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent Datele clinice sunt disponibile dintr-un studiu intervenţional, ce a avut drept criteriu de evaluare primar să evalueze siguranţa la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent. Datele de eficacitate la această populaţie de pacienţi sunt limitate (vezi pct. 4.2 și 5.1). Nu există date disponibile pentru pacienţii cu accident vascular cerebral (AVC)/atac ischemic tranzitor (AIT) în antecedente.

Pacienţii cu EP instabili hemodinamic sau pacienţii care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară Xanirva nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu embolie pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot beneficia de tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost stabilite în aceste situaţii clinice.

Puncţie sau anestezie spinală/epidurală Atunci când se utilizează rahianestezia (anestezia spinală/epidurală) sau puncţia spinală/epidurală, pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice au un risc de apariţie a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale á demeure, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Riscul poate fi de asemenea crescut, prin puncţia epidurală sau spinală, traumatică sau repetată. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă, se impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, în aceste situaţii, privind utilizarea de rixaroxaban 15 mg sau 20 mg. Trebuie luat în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau a puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut. Cu toate acestea, momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant suficient de scăzut nu este cunoscut și trebuie să fie evaluat în raport cu urgența unei proceduri de diagnostic. Pe baza caracteristicilor generale FC, pentru înlăturarea unui cateter epidural trebuie să treacă cel puţin de 2 x timpul de înjumătăţire plasmatică, de exemplu cel puţin 18 ore la pacienţii adulţi tineri şi 26 ore la pacienţii vârstnici de la ultima administrare de rivaroxaban (vezi pct. 5.2). Trebuie să treacă cel puţin 6 ore de la îndepărtarea cateterului înainte de a administra următoarea doză de rivaroxaban. Dacă se produce puncţia traumatică, administrarea rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 ore. Nu sunt disponibile date privind momentul plasării sau eliminării unui cateter neuraxial la copiii care se află sub tratament cu rivaroxabn. În astfel de cazuri, întrerupeți administrarea rivaroxabanului și luați în considerare un anticoagulant parenteral cu durată scurtă de acțiune.

Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea Xanirva 20 mg cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia clinică a medicului. Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei. Administrarea Xanirva trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2)

Vârstnici

Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.2).

Reacţii dermatologice În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindrom DRESS (reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice), în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție care se extinde, intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.

Excipienţi Xanirva 20 mg conţine lactoză şi sodiu. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conţine sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1).

Cumulativ, au fos expuși la rivaroxaban 69608 pacienți adulți în nouăsprezece studii de fază III și 488 pacienți copii și adolescenți în două studii de fază II și două studii de fază III.

Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în studiile de fază III la adulţi şi la copii şi adolescenţi

Indicaţie Număr de Doza zilnică Durata maximă de pacienţi totală tratament

Prevenirea tromboemboliei venoase 6097 10 mg 39 zile (TEV) la pacienţii adulţi la care se efectuează intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului PrevenireaTEV la pacienţii cu 3997 10 mg 39 zile afecţiuni medicale

Tratamentul trombozei venoase 6790 Zilele 1 – 21: 30 mg 21 luni profunde (TVP), emboliei Începând cu ziua 22: pulmonare (EP) şi prevenirea 20 mg recurenţei După cel puțin 6 luni: 10 mg sau 20 mg

Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doză ajustată cu 12 luni recurenței TEV la nou-născuții la greutatea corporală termen și copiii cu vârsta sub 18 pentru a atinge o ani după inițierea tratamentului expunere similară cu anticoagulant standard cea observată la adulții tratați pentru TVP cu 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi Prevenirea accidentului vascular 7750 20 mg 41 luni cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară Prevenirea evenimentelor 10225 5 mg sau respectiv 31 luni aterotrombotice la pacienţi după un 10 mg, administrat sindrom coronarian acut (SCA) concomitent cu AAS sau AAS plus clopidogrel sau ticlopidină

Prevenirea evenimentelor 18244 5 mg administrate 47 luni aterotrombotice la pacienţi cu concomitent cu BAC/BAP AAS sau 10 mg în monoterapie 3256 5 mg administrate 42 luni concomitent cu AASPacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban Din studiul VOYAGER PAD

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost hemoragiile (vezi pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2). Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract gastro-intestinal (3,8%).

Tabelul 2. Incidența evenimentelor hemoragice și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban în cadrul studiilor de fază III finalizate la adulţi şi la copii şi adolescenţi:

Indicaţie Orice hemoragie Anemie Prevenirea TEV la pacienții adulți la 6,8% dintre pacienţi 5,9% dintre pacienţi care se efectuează intervenții chirurgicale de elecție pentru substituția șoldului sau a genunchiului Prevenirea TEV la pacienții cu afecțiuni 12,6% dintre pacienţi 2,1% dintre pacienţi medicale

Tratamentul TVP, EP și prevenirea 23% dintre pacienţi 1,6% dintre pacienţi recurenței Tratamentul TEV și prevenirea 39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienț recurenței TEV la nou-născuții la termen și copiii cu vârsta sub 18 ani după inițierea tratamentului anticoagulant standard

Prevenirea accidentului vascular 28 la 100 pacient-ani 2,5 la 100 pacient-ani cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară Prevenirea evenimentelor 22 la 100 pacient-ani 1,4 la 100 pacient-ani aterotrombotice la pacienți după un SCA Prevenirea evenimentelor 6,7 la 100 pacient-ani 0,15 la 100 pacient-ani aterotrombotice la pacienţi cu BAC/BAP 8,38 per 100 pacient-ani# 0,74 per 100 pacient ani #

Pentru toate studiile cu rivaroxaban, toate evenimentele hemoragice au fost colectate, raportate şi atribuite. În studiul COMPASS, există o incidenţă scăzută a anemiei deoarece a fost aplicată o abordare selectivă asupra colectării evenimentelor adverse. S-a aplicat o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse # Din studiul VOYAGER PAD

Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulţi din studiile clinice de fază III sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă şi în două studii clinice de fază II şi două studii clinice de fază III la pacienţi copii şi adolescenţi

Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie alergică, Reacţii anafilactice dermatită care includ şoc alergică, anafilactic angioedem şi edem alergic Tulburări ale sistemului nervos Ameţeală, cefalee Hemoragie cerebrală şi intracraniană, sincopă Tulburări oculare Hemoragie oculară (include hemoragie conjunctivală)

Tulburări cardiace Tahicardie Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, hematom Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis, Pneumonie hemoptizie eozinofilică Tulburări gastrointestinale Sângerare gingivală, Xerostomie hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal (include hemoragie rectală), dureri gastrointestinale şi abdominale, dispepsie, greaţă, constipaţieA, diaree, vărsăturiA

Tulburări hepatobiliare Creşterea valorilor Insuficienţă Icter, creşterea transaminazelor serice hepatică, concentraţiilor creşterea serice ale concentraţiilor bilirubinei serice ale conjugate (cu bilirubinei, sau fără creşterea creşterea concentraţiilor concomitentă a serice ale ALT), colestază, fosfatazei hepatită (include alcalineA, leziuni creşterea hepatocelulare) Afecţiuni cutanate şi ale concentraţiilor ţesutului subcutanat Prurit (include cazuri Urticarie serice ale GGTA Sindrom Stevens-mai puţin frecvente de Johnson/ Necroliză prurit generalizat), epidermică toxică, erupţie cutanată Sindrom DRESS tranzitorie, echimoză, hemoragie cutanată şi subcutanată

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de extremităţilorA musculară compartiment, secundar hemoragiei

Tulburări renale şi ale căilor urinare Hemoragie la nivelul Insuficienţă tractului urogenital renală/insuficienţă (include hematurie şi renală acută, menoragieB), secundară unei insuficienţă renală hemoragii suficient (include creştere a de extinse încât să creatininei serice, determine creşterea ureei serice) hipoperfuzie, nefropatie legată de anticoagulante

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare FebrăA, edem periferic, Stare de rău Edem localizatA scădere a tonusului şi a (include stare energiei (include generală de rău) fatigabilitate şi astenie)

Investigaţii diagnostice Creşterea concentraţiilor serice ale LDHA, creşterea concentraţiilor serice ale lipazeiA, creşterea concentraţiilor serice ale amilazeiA

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Hemoragie după o Pseudoanevrism procedură (cu anemie vascularC postoperatorie şi hemoragie la nivelul plăgii), contuzie, secreţii la nivelul plăgiiA

A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile cu vârsta < 55 ani C: observate, mai puţin frecvent în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţi după un SCA (urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)A fost aplicată o abordare selectivă specificată în avans cu privire la colectarea evenimentelor adverse în studiile de fază III selectate. Incidenţa reacţiilor adverse nu a crescut şi nu a fost identificată nicio reacţie adversă nouă la medicament după analiza acestor studii.

Descrierea reacţiilor adverse selectate Din cauza modului farmacologic de acţiune, folosirea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare exprimată sau ocultă din orice ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Controlul sângerării”). În studiile clinice, în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sângerări gingivale, gastrointestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, după cum se consideră adecvat. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4 „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee şi şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome ale cardiopatiei ischemice din cauza anemiei cum sunt angina pectorală sau durerea precordială. În urma utilizării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe cum sunt sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie, sau nefropatia legată de anticoagulante. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.

Copii și adolescenți Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV

Evaluarea siguranței la copii și adolescenți se bazează pe datele privind siguranța din două studii de fază II și un studiu de fază III, în regim deschis, controlate cu comparator activ, la pacienți pediatrici cu vârsta de la naștere până la mai puțin de 18 ani. Constatările privind siguranța au fost în general similare între rivaroxaban și comparator la diferite grupe de vârstă pediatrice. În general, profilul de siguranță la 412 copii și adolescenți tratați cu rivaroxaban a fost similar cu cel observat la populația adultă și consecvent la grupele de vârstă, însă evaluarea este limitată de numărul mic de pacienți. La pacienții copii si adolescenţi s-au raportat mai frecvent cefalee (foarte frecventă, 16,7%), febră (foarte frecventă, 11,7%), epistaxis (foarte frecvent, 11,2%), vărsături (foarte frecvente, 10,7%), tahicardie (frecventă, 1,5%), creștere a valorilor bilirubinei (frecventă, 1,5%) și creștere a valorilor bilirubinei conjugate (mai puțin frecventă, 0,7%) în comparație cu adulții. În concordanță cu populația adultă, s-a observat menoragie la 6,6% (frecventă) dintre adolescente după menarhă. Trombocitopenia, observată în cadrul experienței ulterioare punerii pe piață la populația adultă, a fost frecventă (4,6%) în studiile clinice pediatrice. Reacțiile adverse la medicament la pacienții pediatrici au avut în principal severitate ușoară până la moderată.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro