Xanirva 10 mg

Doze

Prevenirea TEV la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului Doza recomandată este de 10 mg rivaroxaban administrată pe cale orală, o dată pe zi. Doza iniţială trebuie administrată la 6 – 10 ore după intervenţia chirurgicală, cu condiţia ca hemostaza să fie restabilită.

Durata tratamentului depinde de riscul tromboembolic venos al fiecărui pacient; acest risc este determinat de tipul intervenţiei ortopedice.

• Pentru pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore la nivelul şoldului, se recomandă ca durata tratamentului să fie de 5 săptămâni.
• Pentru pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore la nivelul genunchiului, se recomandă ca durata tratamentului să fie de 2 săptămâni.

Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat Xanirva şi apoi să continue în ziua următoare, administrarea comprimatului o dată pe zi, conform orarului obişnuit.

Trebuie avut în vedere tratamentul de scurtă durată (cel puțin 3 luni) la pacienții cu TVP sau EP provocată de factori de risc tranzitorii majori (adică intervenție chirurgicală majoră sau traumă recentă). Trebuie avut în vedere tratamentul de durată mai lungă la pacienții cu TVP sau EP provocată fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocată sau TVP sau EP recurentă în antecedente.

Atunci când este indicată profilaxia prelungită a TVP sau a EP recurente (după finalizarea a cel puțin 6 luni de tratament pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții, la care riscul de TVP sau EP recurentă este considerat crescut, de exemplu cei cu comorbidități complicate sau cei la care s-a dezvoltat TVP sau EP recurentă în perioada de profilaxie extinsă cu Xanirva 10 mg o dată pe zi, trebuie avută în vedere administrarea Xanirva 20 mg o dată pe zi.

Durata tratamentului și alegerea dozei trebuie individualizate, după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului față de riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4).

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu 15 mg de două ori pe zi (zilele 1 – 21), pacientul trebuie să ia imediat Xanirva pentru a se asigura administrarea a 30 mg de Xanirva pe zi. În acest caz pot fi luate concomitent două comprimate de 15 mg. Pacientul trebuie să continue în ziua următoare administrarea dozei obişnuite de 15 mg de două ori pe zi, conform recomandărilor.

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu administrare o dată pe zi, pacientul trebuie să ia imediat Xanirva şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.

Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Xanirva La pacienţii trataţi pentru TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP, tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu Xanirva când valoarea INR este ≤ 2,5.

La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea Xanirva, valorile Raportului Internaţional Normalizat (INR) vor fi fals crescute după administrarea Xanirva. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură a activităţii anticoagulante a Xanirva şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5).

Trecerea de la Xanirva la antagonişti ai vitaminei K (AVK) Există posibilitatea unei anticoagulări neadecvate în timpul trecerii de la Xanirva la AVK. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure o anticoagulare continuă adecvată. Trebuie reţinut că Xanirva poate contribui la o valoare crescută a INR.

La pacienţii la care se face trecerea de la Xanirva la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Xanirva concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze de Xanirva. La întreruperea administrării Xanirva, testarea valorii INR se poate efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Xanirva La pacienţii cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, întrerupeţi administrarea anticoagulantului parenteral şi începeţi administrarea Xanirva cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos).

Trecerea de la Xanirva la anticoagulante administrate parenteral Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se efectuează la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de Xanirva.

Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ la acest grup de pacienţi. Prin urmare, Xanirva trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

• Pentru prevenirea TEV la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/minut) sau cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) (vezi pct. 5.2).

• Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP nu este necesară ajustarea dozei față de doza recomandată la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/minut) (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) sau severă (clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut): pacienţii trebuie trataţi cu 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni. După aceea, dacă doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi și riscul de sângerare evaluat la pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP şi a EP, trebuie luată în considerare reducerea dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi. Recomandarea de utilizare a 15 mg se bazează pe modelul FC şi nu a fost evaluată în acest studiu clinic (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2). Atunci când doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei față de doza recomandată.

Insuficienţă hepatică Xanirva este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Vârstnici Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Greutate corporală Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Diferenţe legate de sex

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea comprimatelor de rivaroxaban 10 mg la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, Xanirva 10 mg comprimate nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Mod de administrare Xanirva este destinat administrării orale. Comprimatele pot fi administrate împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Zdrobirea comprimatelor La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul Xanirva poate fi zdrobit şi amestecat cu apă sau cu piure de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală.

Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 şi 6.6).

Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.

Risc hemoragic Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Xanirva trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de hemoragie. Administrarea Xanirva trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9).

În studiile clinice, în timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (adică epistaxis, sângerări gingivale, gastrointestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în

laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, după cum se consideră adecvat.

Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). La pacienții cărora li se administrează rivaroxaban pentru prevenirea TEV după o intervenţie chirurgicală electivă pentru înlocuirea şoldului sau a genunchiului, această monitorizare se poate efectua prin examinarea fizică periodică a pacienţilor, observarea atentă a drenajului plăgii chirurgicale şi prin măsurători periodice ale valorilor hemoglobinei.

Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei.

Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situaţii excepţionale când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu, supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ducând la creşterea riscului de sângerare. Se recomandă precauţie la utilizarea Xanirva la pacienţii cu clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea Xanirva la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Xanirva trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml/minut) care primesc concomitent alte medicamente, care cresc concentraţiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Interacţiuni cu alte medicamente Nu se recomandă utilizarea Xanirva la pacienţii la care se administrează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot duce la creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic, inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastrointestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5).

Alţi factori de risc hemoragic Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare, în special în următoarele cazuri:

• sindroame hemoragice congenitale sau dobândite
• hipertensiune arterială severă necontrolată
• alte afecţiuni gastrointestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina potențial complicaţii hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi boală de reflux gastroesofagian)
• retinopatie vasculară
• bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară.

Pacienți cu cancer Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză. Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic ar trebui cântărit față de riscul de sângerare la

pacienții cu cancer activ dependent de localizarea tumorii, tratamentul antineoplazic și stadiul bolii. Tumorile cu localizare în tractul gastrointestinal sau genitourinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban. La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pacienţi cu proteze valvulare Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru profilaxia anti-trombotică la pacienţii cărora li s-a efectuat recent o înlocuire valvulară aortică transcateter (TAVR). Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu a fost studiată la pacienţii cu proteze valvulare cardiace, prin urmare nu sunt disponibile date pentru a putea afirma că rivaroxaban produce un efect anticoagulant adecvat la această grupă de pacienţi. Tratamentul cu Xanirva nu este recomandat la aceşti pacienţi.

Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic Anticoagulantele orale cu acţiune directă (AOAD) inclusiv rivaroxaban nu sunt recomandate pentru pacienţi cu antecedente de tromboză care sunt diagnosticaţi cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienţii triplu pozitivi (pentru anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipină şi anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu rate crescute de evenimente trombotice recurente în comparație cu terapia cu antagonişti ai vitaminei K.

Intervenţii chirurgicale pentru fracturi de şold Eficacitatea şi siguranţa administrării rivaroxaban nu au fost studiate în studiile clinice intervenţionale, la pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale pentru fracturi de şold.

Pacienţii cu EP instabili hemodinamic sau pacienţii care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară Xanirva nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu embolie pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot beneficia de tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost stabilite în aceste situaţii clinice.

Puncţie sau anestezie spinală/epidurală Atunci când se utilizează rahianestezia (anestezia spinală/epidurală) sau puncţia spinală/epidurală, pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice au un risc de apariţie a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale á demeure, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Riscul poate fi de asemenea crescut, prin puncţia epidurală sau spinală, traumatică sau repetată. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă, se impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie. Trebuie luat în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau a puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut (vezi pct. 5.2). Înainte de a îndepărta cateterul epidural trebuie să treacă cel puţin 18 ore de la ultima administrare a rivaroxaban. Trebuie să treacă cel puţin 6 ore de la îndepărtarea cateterului înainte de a administra următoarea doză de rivaroxaban. Dacă se produce puncţia traumatică, administrarea rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 ore.

Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale, altele decât intervenţiile chirurgicale elective pentru substituţia şoldului sau a genunchiului

Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea Xanirva 10 mg cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia clinică a medicului. Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei. Administrarea Xanirva trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2)

Vârstnici Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.2).

Reacţii dermatologice În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindrom DRESS (reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice), în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție care se extinde, intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.

Excipienţi Xanirva conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, deci practic „nu conţine sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1).

Cumulativ, au fos expuși la rivaroxaban 69608 pacienți adulți în nouăsprezece studii de fază III și 488 pacienți copii și adolescenți în două studii de fază II și două studii de fază III.

Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului la adulţi şi la copii şi adolescenţi în studiile de fază III

Indicaţie Număr de Doza zilnică Durata maximă de pacienţi totală tratament

Prevenirea tromboemboliei venoase 6097 10 mg 39 zile (TEV) la pacienţii adulţi la care se efectuează intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului Prevenirea TEV la pacienţii cu 3997 10 mg 39 zile afecţiuni medicale

Tratamentul trombozei venoase 6790 Zilele 1 – 21: 30 mg 21 luni profunde (TVP), emboliei Începând cu ziua 22: pulmonare (EP) şi prevenirea 20 mg recurenţei După cel puțin 6 luni: 10 mg sau 20 mg

Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doză ajustată cu 12 luni recurenței TEV la nou-născuții la greutatea corporală termen și copiii cu vârsta sub 18 pentru a atinge o ani după inițierea tratamentului expunere similară cu anticoagulant standard cea observată la adulții tratați pentru TVP cu 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi Prevenirea accidentului vascular 7750 20 mg 41 luni cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară Prevenirea evenimentelor 10225 5 mg sau respectiv 31 luni aterotrombotice la pacienţi după un 10 mg, administrat sindrom coronarian acut (SCA) concomitent cu AAS sau AAS plus clopidogrel sau ticlopidină

Prevenirea evenimentelor 18244 5 mg administrate 47 luni aterotrombotice la pacienţi cu concomitant cu BAC/BAP AAS sau 10 mg în monoterapie 3256 5 mg administrate 42 luni concomitent cu AASPacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban Din studiul VOYAGER PAD

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost hemoragiile (vezi pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2).

Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract gastro-intestinal (3,8%).

Tabelul 2. Incidența evenimentelor hemoragice și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban în cadrul studiilor de fază III finalizate la adulţi şi la copii şi adolescenţi:

Indicaţie Orice hemoragie Anemie Prevenirea TEV la pacienții adulți la 6,8% dintre pacienţi 5,9% dintre pacienţi care se efectuează intervenții chirurgicale de elecție pentru substituția șoldului sau a genunchiului Prevenirea TEV la pacienții cu afecțiuni 12,6% dintre pacienţi 2,1% dintre pacienţi medicale

Tratamentul TVP, EP și prevenirea 23% dintre pacienţi 1,6% dintre pacienţi recurenței Tratamentul TEV și prevenirea 39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienț recurenței TEV la nou-născuții la termen și copiii cu vârsta sub 18 ani după inițierea tratamentului anticoagulant standard

Prevenirea accidentului vascular 28 la 100 pacient-ani 2,5 la 100 pacient-ani cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară Prevenirea evenimentelor 22 la 100 pacient-ani 1,4 la 100 pacient-ani aterotrombotice la pacienți după un SCA Prevenirea evenimentelor 6,7 la 100 pacient-ani 0,15 la 100 pacient-ani aterotrombotice la pacienţi cu BAC/BAP 8,38 per 100 pacient-ani# 0,74 per 100 pacient ani #

Pentru toate studiile cu rivaroxaban, toate evenimentele hemoragice au fost colectate, raportate şi atribuite. În studiul COMPASS, există o incidenţă scăzută a anemiei deoarece a fost aplicată o abordare selectivă asupra colectării evenimentelor adverse. S-a aplicat o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse # Din studiul VOYAGER PAD

Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulţi din studiile clinice de fază III sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă şi în două studii clinice de fază II şi două studii clinice de fază III la pacienţi copii şi adolescenţi

Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală şi intracraniană, sincopă Tulburări oculare Hemoragie oculară (incluzând hemoragie conjunctivală) Tulburări cardiace Tahicardie Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, hematom Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis, Pneumonie hemoptizie eozinofilică Tulburări gastrointestinale Sângerare Xerostomie gingivală, hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal (incluzând hemoragie rectală), dureri gastrointestinale şi abdominale, dispepsie, greaţă, constipaţieA, diaree, vărsăturiA

Tulburări hepatobiliare Creşterea valorilor Insuficienţă Icter, creşterea transaminazelor hepatica, creşterea concentraţiilor serice concentraţiilor serice ale serice ale bilirubinei bilirubinei, conjugate (cu sau creşterea fără creşterea concentraţiilor concomitentă a serice ale fosfatazei ALT), colestază, alcalineA, creşterea hepatită (inclusiv concentraţiilor leziuni serice ale GGTA hepatocelulare) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit (incluzând Urticarie Sindrom Stevens-cazuri mai puţin Johnson/ Necroliză frecvente de prurit epidermică toxică, generalizat), Sindrom DRESS erupţie cutanată tranzitorie, echimoză, hemoragie cutanată şi subcutanată Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de extremităţilorA musculară compartiment, secundar hemoragiei

Tulburări renale şi ale căilor urinare Hemoragie la Insuficienţă nivelul tractului renală/insuficienţă urogenital renală acută, (inclusiv secundară unei hematurie şi hemoragii suficient menoragieB), de extinse încât să insuficienţă renală determine (incluzând hipoperfuzie, creşterea nefropatie legată de creatininei serice, anticoagulante creşterea ureei serice) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare FebrăA, edem Stare de rău Edem localizatA periferic, scădere (inclusiv maleză) a tonusului şi a energiei (incluzând fatigabilitate şi astenie)

Investigaţii diagnostice Creşterea concentraţiilor serice ale LDHA, creşterea concentraţiilor serice ale lipazeiA, creşterea concentraţiilor serice ale amilazeiA Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Hemoragie după o Pseudoanevrism procedură vascularC (inclusiv anemie postoperatorie şi hemoragie la nivelul plăgii), contuzie, secreţii la nivelul plăgiiA

A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile cu vârsta < 55 ani C: observate, mai puţin frecvent în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţi după un SCA (urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)A fost aplicată o abordare selectivă specificată în avans cu privire la colectarea evenimentelor adverse în studiile de fază III selectate. Incidenţa reacţiilor adverse nu a crescut şi nu a fost identificată nicio reacţie adversă nouă la medicament după analiza acestor studii.

Descrierea reacţiilor adverse selectate Din cauza modului farmacologic de acţiune, folosirea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare evidentă sau ascunsă din orice ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Controlul sângerării”). În studiile clinice, în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sângerări gingivale, gastrointestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, după cum se consideră adecvat. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4 „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee şi şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome ale cardiopatiei ischemice din cauza anemiei cum sunt angina pectorală sau durerea precordială. În urma utilizării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe cum sunt sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie sau nefropatia legată de anticoagulante. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro