Voriconazol Sanexcel 200 mg

Doze Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele eletrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).

Se recomandă ca soluţia perfuzabilă de voriconazol să se administreze cu o viteză maximă de 3 mg/kg şi oră, timp de 1 până la 3 ore. Se recomandă monitorizarea nivelului medicamentului în timpul tratamentului cu voriconazol.

Voriconazolul este disponibil și sub formă de comprimate filmate de 50 mg și 200 mg.

Tratament Adulţi Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de voriconazol necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrarea orală este mare (96 %; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.

În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de dozaj:

Durata tratamentului Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacienţilor. Expunerea pe termen lung la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice pentru a stabili siguranța hidroxipropilbetadexului administrat intravenos în tratamentul de lungă durată sunt limitate (vezi pct. 5.2).

Ajustarea dozei (Adulţi) Dacă pacientul nu tolerează tratamentul intravenos de 4 mg/kg de două ori pe zi, se reduce doza la 3 mg/kg de două ori pe zi.

Dacă răspunsul pacientului la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală poate fi crescută la 150 mg de două ori pe zi.

Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.

Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg) Voriconazol trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într-un mod similar copiilor, decât adulţilor.

Dozele recomandate sunt următoarele:

Intravenos Oral

Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în considerare numai după o îmbunătăţire clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală) Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi.

Ajustarea dozei (Copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani] şi adolescenţi tineri cu greutate corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50kg]) Dacă răspunsul pacientului la tratament este inadecvat, doza intravenoasă poate fi crescută cu câte 1 mg/kg. Dacă pacienţii nu tolerează tratamentul, se reduce doza intravenoasă cu câte 1 mg/kg.

Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani cu insuficienţă hepatică sau renală, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).

Profilaxia la adulţi şi copii Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile. Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau stare de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.

Doze Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.

Durata profilaxiei Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în studiile clinice.

Administrarea profilactică a voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice pentru a stabili siguranța hidroxipropilbetadexului administrat intravenos în tratamentul de lungă durată sunt limitate (vezi pct. 5.2).

Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie.

Ajustarea dozei În administrarea profilactică nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente

Rifabutina sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 5 mg/kg de două ori pe zi intravenos, vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 400 mg la fiecare 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată pe zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Vârstnici Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance al creatininei < 50 ml/min), vehiculul intravenous – SBECD, se acumulează în organism. La aceşti pacienţi se administrează voriconazol oral, cu excepţia situaţiei în care raportul dintre risc şi beneficiu terapeutic justifică folosirea voriconazolului intravenos. La aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice de creatinină trebuie atent monitorizate şi, dacă acestea cresc, se recurge la tratamentul cu voriconazol oral (vezi pct. 5.2). Utilizarea la pacienții care nu sunt supuși hemodializei nu este recomandată.

Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/minut. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

Vehiculul intravenos, hidroxipropilbetadex, este hemodializat cu un clearance de 37,5 ± 24 ml/minut.

Insuficienţă hepatică La pacienţii cu ciroză hepatica uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea Voriconazol SaneXcel nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză cronică severă (Child-Pugh C).

Există date limitate referitoare la siguranţa administrării de voriconazol la pacienţii cu valori modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartataminotransferază (ASAT), alaninaminotransferază (ALAT), fosfatază alcalină (FA) sau bilirubină totală de 5 ori mai mare decât limita superioară a normalului.

Administrarea de voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Voriconazol SaneXcel la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibilie în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1, dar nu se pot face recomandări privind doza.

Datele clinice pentru a stabili siguranța hidroxipropilbetadexului administrat intravenos la copiii sub 2 ani sunt limitate.

Mod de administrare Voriconazol SaneXcel pulbere pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituit şi diluat (vezi pct.6.6) înainte de administrarea sub formă de perfuzie intravenoasă. Nu se administrează ca injecţie în bolus. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitatea Voriconazol SaneXcel trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi, de asmemenea, pct. 4.8).

Durata tratamentului Durata tratamentului cu forma intravenoasă nu trebuie să fie mai mare de 6 luni (vezi pct. 5.3).

Funcţia cardiovasculară Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt:

• Prelungirea intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită
• Cardiomiopatie, în special în prezenţa insuficienţei cardiace
• Bradicardie sinusală
• Prezenţa aritmiilor simptomatice
• Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc. Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de prelungire a intervalului QTc de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constată prelungirea intervalului QTc peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).

Reacţii legate de perfuzie În cursul tratamentului cu forma intravenoasă de voriconazol, au fost observate reacţii legate de perfuzie, îndeosebi înroşirea feţei şi greaţă. În funcţie de severitatea acestor simptome, se poate decide întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Toxicitatea hepatică În studiile clinice au fost raportate cazuri de reacţii hepatice grave în cursul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum sunt hepatita şi icterul. Disfuncţiie hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei hepatice Pacienţii trataţi cu voriconazol trebuie monitorizaţi cu atenţie privind toxicitatea hepatică. Monitorizarea clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în special ASAT şi ALAT) la începutul tratamentului cu voriconazol şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, cu toate acestea, dacă pe baza evaluării raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţiei hepatice.

Dacă valorile testelor funcţiei hepatice cresc semnificativ, tratamentul cu Voriconazol SaneXcel trebuie întrerupt, cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului justifică continuarea utilizării.

Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.

Reacţii adverse dermatologice grave

• Fototoxicitate În plus, Voriconazol SaneXcel a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv cu reacţii cum sunt efelidele, lentigo, keratoza actinică şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu Voriconazol SaneXcel şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie solară (FPS).

• Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un consult multidisciplinar, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Voriconazol SaneXcel şi administrarea altor medicamente antifungice și pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. În situaţia în care tratamentul cu Voriconazol SaneXcel este continuat, în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate, trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu Voriconazol SaneXcel trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase (vezi mai jos secțiunea Tratamentul de lungă durată).

• Reacţii cutanate exfoliative În cursul tratamentului cu Voriconazol SaneXcel, pacienţii au prezentat reacţii cutanate exfoliative, cum este sindromul Stevens-Johnson. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu Voriconazol SaneXcel trebuie întrerupt.

Evenimente suprarenaliene Au fost raportate cazuri reversibile de insuficienţa suprarenaliană la pacienţi cărora li se administrau azoli, inclusiv voriconazol. La pacienţii cărora li se administrau azoli cu sau fără corticosteroizi în asociere a fost raportată insuficienţă suprarenaliană. La pacienţii cărora li se administrau azoli fără corticosteroizi, insuficienţa suprarenaliană este legată de inhibarea directă a steroidogenezei de către azoli. La pacienţii cărora li se administrau corticosteroizi, inhibarea CYP3A4 a metabolismului acestora asociată cu voriconazol poate duce la un exces de corticosteroizi şi supresia suprarenalelor (vezi pct. 4.5). A fost de asemenea raportat sindromul Cushing cu sau fără insuficienţă suprarenaliană ulterioară la pacienţii cărora li se administra voriconazol concomitent cu corticosteroizi.

Pacienţii care se află în tratament de lungă durată cu voriconazol şi corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid şi corticosteroizi intranazali) trebuie să fie monitorizaţi atent pentru disfuncţie corticosuprarenaliană atât în timpul tratamentului, cât şi atunci când voriconazolul este întrerupt (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie să fie instruiţi să solicite imediat îngrijiri medicale dacă dezvoltă semne şi simptome de sindrom Cushing sau de insuficienţă suprarenaliană.

Tratamentul de lungă durată Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita expunerea la Voriconazol SaneXcel (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSC cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat în asociere cu tratamentul pe termen lung cu voriconazol (vezi pct. 4.8).

Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii la care s-a efectuat un transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu VORICONAZOL SANEXCEL, după consultul multidisciplinar (vezi pct. 4.8).

Reacţii adverse vizuale Au fost raportate cazuri de reacţii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).

Reacţii adverse renale Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei renale Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de laborator, îndeosebi ale creatininemiei.

Monitorizarea funcţiei pancreatice Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu chimioterapie recentă, transplant de celule stem hematopoietice (THSC)) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu Voriconazol SaneXcel. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.

Copii şi adolescenţi La copiii cu vârsta sub doi ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. La copii şi adolescenţi s-a observat o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiei enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani suferind de malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

• Reacţii adverse dermatologice grave (inclusiv CCS)

Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de fotoprotecţie. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este recomandată evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului.

Profilaxie În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări vizuale severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice.

Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450) Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiul depăşeşte riscul (vezi pct. 4.5).

Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4) Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută la 400 mg la fiecare 12 ore, iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la fiecare 24 de ore (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).

Glasdegib (substrat al CYP3A4) Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale glasdegib şi creşterea riscului de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.5). Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG.

Inhibitori de tirozin kinază (substrat al CYP3A4) Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazoln cu inhibitori de tirozon kinază metabolizaţi de CYP3A4 să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului de tirozin kinază şi a riscului de reacţii adverse. Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă reducerea dozei de inhibitor de tirozin kinază şi monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.5).

Rifabutina (inductor al CYP450) Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiul depăşeşte riscul (vezi pct. 4.5).

Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4) Administrarea concomitentă de voriconazol şi doza mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Everolimus (substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P) Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimus. În prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5).

Metadona (substrat CYP3A4) Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).

Opiozi cu durata scurtă de acţiune (substrat CYP3A4) In cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire a alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării în asociere cu voriconazol, şi într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a determinat o creştere a valorii medii a ASC0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii).

Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4) Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (vezi pct. 4.5).

Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4) Administrarea concomitentă a voriconazolului e cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a determinat o creştere semnificativă a Cmax şi ASCτ a voriconazolului la subiecţii sănătoşi. Nu s-a stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este reomandată dacă voriconazolul este adminitrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).

Conţinut de sodiu Acest medicament conține 88,74 mg sodiu per doză de flacon, echivalent cu 4,44 % din doza zilnică maximă recomandată de OMS pentru sodiu. Doza zilnică maximă a acestui produs este echivalentă cu 26,62 % din doza zilnică maximă recomandată de OMS pentru sodiu. Voriconazol SaneXcel este considerat bogat în sodiu. Acest lucru ar trebui să fie luat în considerare în special pentru cei care urmează o dietă săracă în sare.

Hidroxipropilbetadex La copiii sub 2 ani, funcția glomerulară inferioară poate proteja împotriva toxicității renale, dar poate duce la niveluri sanguine mai mari de ciclodextrine. La pacienţii cu disfuncţie renală moderată până la severă poate apărea acumularea de ciclodextrine.

Rezumatul profilului de siguranţă Profilul de siguranţă al voriconazolului la adulți rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 2000 de subiecţi (inclusiv 1603 de pacienţi adulți înrolaţi în studii terapeutice) şi încă 270 de adulți în studii de profilaxie). Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări vizuale, febră, erupţii cutanate tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale.

Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă ale acestora la 1873 adulţi din cadrul studiilor terapeutice (1603) şi de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe sisteme şi organe.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol

Infecţii şi sinuzită colită infestări pseudomembranoasă Tumori carcinom cu celule benigne, scuamoase (inclusiv maligne şi CCS in situ sau nespecificate boala Bowen), (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări agranulocitoză1, supresie medulară, coagulare hematologice şi pancitopenie, limfadenopatie, intravasculară limfatice trombocitopenie2, eozinofilie diseminată leucopenie, anemie Tulburări ale hipersensibilitate reacţii sistemului anafilactoide imunitar Tulburări insuficienţă hipertiroidie endocrine corticosuprarenalia-nă, hipotiroidie Tulburări edem periferic hipoglicemie, metabolice şi hipokaliemie, de nutriţie hiponatremie Tulburări depresie, psihice halucinaţii, anxietate, insomnie, agitaţie, confuzie Tulburări ale cefalee convulsii, sincopă, edem cerebral, encefalopatie sistemului tremor, hipertonie3, encefalopatie4, hepatică, nervos parestezie, tulburări sindrom somnolenţă, ameţeli extrapiramidale5, Guillain-Barre, neuropatie nistagmus periferică, ataxie, hipoestezie, disgeuzie Tulburări tulburări hemoragie retiniană afectarea nervului atrofie optică, oculare vizuale6 optic7, edem opacifiere papilar8, crize corneană oculogire, diplopie, sclerită, blefarită Tulburări hipoacuzie, vertij, acustice şi tinitus vestibulare

Tulburări aritmie fibrilaţie torsada cardiace supraventriculară, ventriculară, vârfurilor, bloc tahicardie, extrasistole atrioventricular bradicardie ventriculare, complet, bloc de tahicardie ramură, ritm ventriculară, nodal prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă, tahicardie supraventriculară Tulburări hipotensiune tromboflebită, vasculare arterială, flebită limfangită Tulburări insuficienţă sindrom de detresă respiratorii, respiratorie9 respiratorie acută, toracice şi edem pulmonar mediastinale Tulburări diaree, cheilită, dispepsie, peritonită, gastrointestinal vărsături, constipaţie, pancreatită, edem e durere gingivită lingual, duodenită, abdominală, gastroenterită, greaţă glosită Tulburări anormalităţi icter, icter insuficienţă hepatică, hepatobiliare ale valorilor colestatic, hepatomegalie, testelor hepatită10 colecistită, funcţionale colelitiază hepatice Afecţiuni erupţie dermatită sindrom Stevens-necroliză lupus cutanate şi ale cutanată exfoliativă, Johnson8, epidermică eritematos ţesutului tranzitorie alopecie, erupţii toxică8, reacţii cutanat, subcutanat maculo-papulare, purpură, urticarie, la medicament efelide, prurit, eritem, dermatită alergică, cu eozinofilie şi lentigo fototoxicitate erupţii papulare, simptome erupţii maculare, sistemice eczemă (DRESS)8, angioedem, keratoză actinică, pseudoporfirie, eritem polimorf, psoriazis, erupţie medicamentoasă Tulburări dureri de spate Artrită periostită, musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări insuficienţă renală necroză tubulară renale şi ale acută, hematurie renală, proteinurie, căilor urinare nefrită Tulburări febră dureri toracice, reacţie la nivelul generale şi la edem facial, locului de nivelul locului astenie, frisoane administrare, de sindrom administrare pseudogripal Investigaţii hipercreatininemie hiperuremie, diagnostice hipercolesterolemie

RA identificate după punerea pe piaţă Categoria de frecvență se bazează pe un studiu observațional care utilizează date reale din surse de date secundare din Suedia Include neutropenie febrilă şi neutropenie. Include purpură trombocitopenică imună. Include rigiditate nucală şi tetanie. Include encefalopatie hipoxic-ischemică şi encefalopatie metabolică. Include acatizie şi parkinsonism. Vezi paragraful „Tulburări vizuale” de la pct. 4.8. Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4. Vezi pct. 4.4. Include dispnee şi dispnee la efort. Include toxicitate hepatică indusă medicamentos, hepatită toxică, toxicitate hepatocelulară şi hepatotoxicitate. Include edem periorbital, edem labial şi edem bucal.

Descrierea reacţiilor adverse selecţionate Tulburări vizuale În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale (incluzând vedere înceţoşată, fotofobie, cloropsie, cromatopsie, daltonism, cianopsie, tulburare oculară, vedere cu halouri, hemeralopie nocturnă, oscilopsie, fotopsie, scotom scintilant, reducerea acuităţii vizuale, strălucire vizuală, defect de câmp vizual, corpuri flotante în vitros şi xantopsie) legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente. Tulburările vizuale au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari. Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul retinei. Într-un studiu pe voluntari sănătoşi cu investigarea impactului voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.

După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse vizuale prelungite (vezi pct. 4.4).

Reacţii dermatologice Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost foarte frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s-au administrat concomitent multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. În cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, (mai puţin frecvent), necroliză epidermică toxică (rară) şi eritem polimorf (rar).

În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile evoluează, tratamentul cu Voriconazol SaneXcel trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate cum sunt efelidele, lentigo şi keratoza actinică (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase al pielii (inclusiv CSC cutanat in situ sau boala Bowen) la pacienți tratați cu voriconazol pentru perioade lungi de timp; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).

Teste ale funcţiei hepatice Incidenţa generală a creşterilor a transaminazelor >3 x LSN (fără a cuprinde în mod necesar un

eveniment advers) în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1768) din adulţii şi de 25,8% (73/283) din subiecţii copii şi adolescenţi subiecţii cărora li s-a administrat voriconazol pentru utilizarea combinată, în scop terapeutic şi de profilaxie. Afectarea testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea testelor funcţiei hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.

Voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni subiacente grave. Acestea includ cazuri de icter şi de hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus deces (vezi pct. 4.4).

Reacţii legate de perfuzie În timpul administrării formei intravenoase de voriconazol la subiecţi sănătoşi, au apărut reacţii de tip anafilactoid, inclusiv înroşirea bruscă a feţei, febră, transpiraţii abundente, tahicardie, constricţie toracică, dispnee, stare de slăbiciune, greaţă, prurit şi erupţii cutanate. Simptomele apar imediat după începerea perfuziei (vezi şi pct. 4.4).

Profilaxie Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi a fost raportată întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 39,6% dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a 50 (21,4%) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu itraconazol.

Copii şi adolescenţi Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, (169) şi între 12 şi < 18 ani (119), cărora li s-a administrat voriconazol în scop profilactic (183) şi terapeutic (105) în cadrul studiilor clinice. Siguranţa voriconazolului a fost, de asemenea, investigată suplimentar, la 158 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, în cadrul unor programe de continuare a tratmentului dupa încheierea studiului clinic (compassionate use programmes). În ansamblu, profilul de siguranţă a voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost similar celui observat la adulţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice s-a observat o tendinţă spre o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiilor enzimelor hepatice raportate ca evenimente adverse la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (14,2% cazuri de creştere a transaminazelor la copii şi adolescenţi comparativ cu 5,3% la adulţi). Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi o apariţie mai frecventă a reacţiilor cutanate (în special eritem) la copii comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro