Voriconazol Noridem 200 mg

Doze Înaintea inițierii și în timpul tratamentului cu voriconazol tulburările electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia și hipocalcemia trebuie monitorizate și corectate la nevoie (vezi pct. 4.4). Se recomandă administrarea Voriconazol Noridem cu o rată maximă de 3 mg/kg greutate corporală/oră în decurs de 1 – 3 ore.

Tratament Adulți Tratamentul trebuie inițiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de Voriconazol Noridem, necesară atingerii în prima zi a unor concentrații plasmatice foarte apropiate de concentrația la starea de echilibru. Deoarece biodisponibilitatea după administrarea orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic. În tabelul de mai jos sunt prezentate informații detaliate cu privire la recomandările de dozaj:

• De asemenea, aceasta se aplică pacienților cu vârsta de 15 ani și peste

Durata tratamentului Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcție de răspunsul clinic și micologic al pacientului. Expunerea pe termen lung la voriconazol mai mare de 180 de zile (6 luni) necesită evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Pentru administrarea profilactică, a se vedea mai jos.

Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 și < 12 ani) și adolescenți cu greutate corporală mică (cu vârsta cuprinsă între 12 și 14 ani și greutatea < 50 kg) Voriconazolul trebuie administrat în doze pentru copii deoarece acești adolescenți cu greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într-un mod asemănător copiilor, spre deosebire de adulți.

Dozele recomandate sunt următoarele:

Se recomandă inițierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în considerare numai după ameliorarea clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Toți ceilalți adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și 14 ani și greutatea ≥ 50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 și 17 ani indiferent de greutatea corporală) Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulți.

Ajustarea dozei (Copii [cu vârsta cuprinsă între 2 și <12 ani] și adolescenți cu greutate corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 și 14 ani și greutatea < 50 kg]) Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza intravenoasă poate fi crescută cu câte 1 mg/kg. Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza intravenoasă trebuie redusă cu 1 mg/kg.

Utilizarea la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență hepatică sau renală cu vârsta cuprinsă între 2 și <12 ani nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 și 5.2).

Profilaxia la adulți și copii Profilaxia trebuie inițiată în ziua transplantului și administrarea poate continua timp de până la 100 de zile. Profilaxia trebuie să fie pe cât posibil scurtă depinzând de riscul apariției infecției fungice invazive (IFI) definită ca neutropenie sau imunosupresie. Profilaxia poate continua numai până la 180 de zile după transplant în cazul menținerii imunosupresiei sau în boala grefă contra gazdă (GcG) (vezi pct. 5.1).

Doze Schema de tratament cu doze recomandate pentru profilaxie este aceeași ca în tratamentul grupelor de vârstă respective. A se vedea tabelele cu doze pentru tratament de mai sus.

Durata profilaxiei Siguranța și eficacitatea utilizării de voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată îndeajuns în studiile clinice. Administrarea de voriconazol în proficlaxie mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Următoarele instrucțiuni se aplică în tratament și profilaxie Ajustarea dozei În profilaxie nu este recomandată ajustarea dozei în cazul lipsei de eficacitate a tratamentului – reacții adverse la tratament. În cazul reacțiilor adverse la tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol și administrarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente Rifabutinul sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazol dacă doza de întreținere pentru voriconazol este crescută la 5 mg/kg intravenos de două ori pe zi, vezi pct. 4.4 și 4.5. Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreținere pentru voriconazol este crescută la 400 mg la fiecare 12 ore și doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică 300 mg o dată pe zi. La oprirea tratamentului cu voriconazol, trebuie reluat tratamentul cu doza inițială de efavirenz (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei < 50 ml/min), apare acumularea vehiculului intravenos – sulfobutileter beta ciclodextrină sodică (SBECD) în organism. La acești pacienți voriconazolul trebuie administrat oral, cu excepția situației în care raportul risc – beneficiu terapeutic justifică administrarea de voriconazol intravenos. În acest caz, concentrațiile plasmatice de creatinină trebuie atent monitorizate la acești pacienți și, dacă acestea cresc, se trece la tratamentul cu voriconazol oral (vezi pct. 5.2). Voriconazolul este eliminat prin hemodializă cu un clearance de 121 ml/min. O ședință de hemodializă cu durată de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor. Vehiculul intravenos, SBECD, este hemodializabil, cu un clearance de 55 ml/min.

Insuficiență hepatică La pacienții cu ciroză hepatică ușoară până la moderată (clasa A și B, clasificarea Child-Pugh), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă utilizarea dozei standard de încărcare, însă doza de

întreținere trebuie scăzută la jumătate (vezi pct. 5.2).

Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacienții cu ciroză hepatică cronică severă (clasa C, clasificarea Child-Pugh).

Există datele limitate referitoare la siguranța administrării voriconazol la pacienții cu teste ale funcției hepatice anormale (aspartataminotransferază [AST ], alaninaminotransferază [ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a normalului).

Administrarea voriconazolului a fost asociată cu valori crescute ale testelor funcției hepatice și semne clinice de afectare hepatică cum ar fi icterul, și nu trebuie administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă decât dacă beneficiile depășesc riscul potențial. Pacienții cu insuficiență hepatică severă trebuie monitorizați atent pentru toxicitate la medicament (vezi pct. 4.8).

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea administrării Voriconazol Noridem la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 și 5.1 dar nu se pot face recomandări privind doza.

Mod de administrare Voriconazol Noridem trebuie reconstituit și diluat (vezi pct. 6.6) înainte de administrarea prin perfuzie intravenoasă. Nu este pentru administrare injectabilă directă, în bolus.

Hipersensibilitatea Voriconazol Noridem trebuie prescris cu prudență pacienților cu hipersensibilitate la alți derivați azolici (vezi pct. 4.8).

Durata tratamentului Durata tratamentului cu medicamentul pentru administrare intravenoasă nu trebuie să depășească 6 luni (vezi pct. 5.3).

Funcția cardiovasculară Voriconazolul este asociat cu prelungire a intervalului QTc. Au fost raportate cazuri rare de torsada vârfurilor la pacienți tratați cu voriconazol, care aveau factori de risc cum sunt: istoric de chimioterapie cu toxicitate cardiacă, cardiomiopatie, hipokaliemie și administrarea concomitentă de medicamente cu risc potențial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudență la pacienții cu tulburări posibil proaritmice cum sunt:

• Sindromul QTc prelungit congenital sau dobândit.
• Cardiomiopatia, în special în prezența insuficienței cardiace.
• Bradicardia sinusală.
• Aritmiilor simptomatice diagnosticate.
• Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc. Înaintea inițierii și în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia și hipocalcemia trebuie monitorizate și corectate, dacă este necesar (vezi pct. 4.2). Un studiu la voluntari sănătoși a examinat efectul dozelor unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală zilnică, asupra intervalului QTc. Niciun subiect nu a avut prelungire a intervalului QTc peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).

Reacții legate de perfuzie În timpul tratamentului cu forma intravenoasă de voriconazol au fost observate reacții legate de perfuzie, predominent înroșirea feței și greață. În funcție de severitatea acestor simptome, se poate decide oprirea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Toxicitatea hepatică În studiile clinice au fost raportate cazuri de reacții hepatice grave în timpul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază și insuficiență hepatică fulminantă, chiar letală). Reacțiile hepatice au fost observate mai frecvent la pacienții cu afecțiuni subiacente grave (mai ales afecțiuni hematologice maligne). La unii pacienți, aparent fără factori de risc, s-au înregistrat reacții hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita și icterul. Disfuncțiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcției hepatice Pacienții tratați cu Voriconazol Noridem trebuie monitorizați cu atenție pentru toxicitate hepatică. Monitorizarea clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcția hepatică (în special AST și ALT) la începutul tratamentului cu Voriconazol Noridem și cel puțin săptămânal în prima lună de tratament. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvența de monitorizare poate fi redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcției hepatice.

Dacă valorile testelor funcției hepatice cresc marcat, tratamentul cu Voriconazol Noridem trebuie întrerupt, cu excepția cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului justifică continuarea utilizării.

Monitorizarea funcției hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât și la adulți.

Reacții adverse dermatologice grave

• Fototoxicitate În plus, Voriconazol Noridem a fost asociat cu fototoxicitate care include reacții cum sunt efelidele, lentigo, keratoza actinică și pseudoporfirie. Există un risc potențial crescut de reacții cutanate/toxicitate cutanată asociate cu administrarea concomitentă de agenți fotosensibilizanți (de exemplu, metotrexat, etc.). Este recomandat ca toți pacienții, inclusiv copiii să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu Voriconazol Noridem și să utilizeze măsuri de protecție, cum sunt îmbrăcămintea care acoperă brațele și cremele cu factor de protecție solară (FPS).
• Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat la anumiți pacienți, dintre care unii au prezentat reacții fototoxice în trecut. Dacă apar reacții de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un consultul medical multidisciplinar, oprirea tratamentului cu Voriconazol Noridem și administrarea altor medicamente antifungice, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. În situația în care tratamentul cu Voriconazol Noridem este continuat și după apariția leziunilor de fototoxicitate, trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică și regulată, pentru a permite diagnosticul și tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu Voriconazol Noridem trebuie oprit dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinomul cu celule scuamoase (vezi mai jos secțiunea Tratamentul pe termen lung).
• Reacții adverse cutanate severe La utilizarea voriconazolului au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), care includ sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) și reacția la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Dacă un pacient dezvoltă erupții cutanate tranzitorii, trebuie monitorizat cu atenție, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu Voriconazol Noridem trebuie oprit.

Reacții adverse la nivelul glandei suprarenale

Au fost raportate cazuri reversibile de insuficiența suprarenală la pacienți cărora li se administrau azoli, inclusiv voriconazol. La pacienții tratați cu azoli cu sau fără corticosteroizi în asociere a fost raportată insuficiență suprarenală. La pacienții tratați cu azoli fără corticosteroizi, insuficiența suprarenală apare prin inhibarea directă a steroidogenezei de către azoli. La pacienții tratați cu azoli și corticosteroizi, inhibarea metabolizării corticosteroizi și inhibarea CYP3A4 în asociere cu voriconazol poate duce la un exces de corticosteroizi și supresia glandelor suprarenale (vezi pct. 4.5). De asemenea a fost raportat sindromul Cushing cu sau fără insuficiență suprarenală ulterioară la pacienții tratați cu voriconazol concomitent cu corticosteroizi.

Pacienții care se află în tratament pe termen lung cu voriconazol și corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid și corticosteroizi intranazali) trebuie monitorizați atent pentru insuficiență corticosuprarenală atât în timpul tratamentului cât și după oprirea voriconazolului (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie instruiți să solicite imediat îngrijiri medicale dacă dezvoltă semne și simptome de sindrom Cushing sau insuficiență suprarenală.

Tratament pe termen lung Expunerea pe termen lung (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc și de aceea medicii trebuie să ia în considerare limitarea expunerii la Voriconazol Noridem (vezi pct. 4.2 și 5.1).

Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost

raportat în relație cu tratamentul pe termen lung cu Voriconazol Noridem.

Periostita non-infecțioasă cu concentrații crescute de fluor și fosfatază alcalină a fost raportată la pacienții cu transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă și semne radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Voriconazol Noridem, după consultul medical multidisciplinar.

Reacții adverse vizuale Au fost raportate cazuri de reacții adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere încețoșată, nevrită optică și edem papilar (vezi pct. 4.8).

Reacții adverse renale Insuficiența renală acută a fost observată la pacienții cu afecțiuni severe, tratați cu Voriconazol Noridem. Este posibil ca pacienții tratați cu voriconazol să fie tratați concomitent și cu alte medicamente cu potențial nefrotoxic și să prezinte afecțiuni concomitente care să ducă la scăderea funcției renale (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcției renale Pacienții trebuie monitorizați pentru afectarea funcției renale. Aceasta trebuie să includă evaluarea de laborator, în particular creatinina serică.

Monitorizarea funcției pancreatice Pacienții, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu, chimioterapie recentă, transplant de celule stem hematopoietice [TCSH]) trebuie să fie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului cu Voriconazol Noridem. În această situație clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.

Copii și adolescenți La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 și 5.1). Voriconazol este indicat la copii cu vârsta de 2 ani sau mai mari. La copii și adolescenți s-a observat o incidență mai mare a creșterilor concentrației enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Funcția hepatică trebuie monitorizată atât la copii, cât și la adulți. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 și < 12 ani cu malabsorbție și greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situație, se recomandă administrarea intravenoasă de voriconazol.

Reacții adverse dermatologice grave (inclusiv CCS) Frecvența reacțiilor de fototoxicitate este mai mare la copii și adolescenți. Deoarece a fost raportată evoluția către CCS, la aceste grupe de pacienți se justifică adoptarea unor măsuri stricte de fotoprotecție. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este recomandată evitarea expunerii la soare și monitorizarea dermatologică, chiar și după întreruperea tratamentului.

Profilaxie În cazul apariției reacțiilor adverse la tratament (hepatotoxicitate, reacții cutanate severe inclusiv fototoxicitate și CCS, tulburări vizuale severe sau prelungite și periostită), trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol și administrarea altor medicamente antifungice.

Fenitoina (substrat al CYP2C9 și inductor puternic al CYP450) Se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol și fenitoină, cu excepția situațiilor în care beneficiile depășesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor și substrat al CYP3A4) Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută la 400 mg la fiecare 12 ore iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la fiecare 24 ore (vezi pct. 4.2, 4.3 și 4.5).

Glasdegib (substrat al CYP3A4) Este de așteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale glasdegib și risc crescut de apariție a intervalului QTc prelungit (vezi pct. 4.5). Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă monitorizarea frecventă a electrocardiogramei (ECG).

Inhibitori de tirozin kinază (substrat al CYP3A4) Este de așteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol cu inhibitori de tirozon kinază metabolizați de CYP3A4 să crească concentrațiile plasmatice ale inhibitorului de tirozin kinază și riscul de reacții adverse. Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă scăderea dozei de inhibitor de tirozin kinază și monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.5).

Rifabutina (inductor puternic al CYP450) Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum și a reacțiilor adverse la rifabutină (de exemplu, uveita), când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol și rifabutină, cu excepția situațiilor în care beneficiile depășesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor și substrat al CYP3A4) Administrarea concomitentă de voriconazol și ritonavir în doză mică (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepția situației în care raportul beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P) Administrarea concomitentă de voriconazol și everolimus nu este recomandată deoarece este de așteptat ca voriconazolul să crească semnificativ concentrațiile plasmatice ale everolimusului. În prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situație (vezi pct. 4.5).

Metadona (substrat al CYP3A4) Se recomandă monitorizarea atentă a reacțiilor adverse și toxicității asociate metadonei, inclusiv prelungirea intervalului QTc, la administrarea concomitentă cu voriconazol deoarece s-a demonstrat creșterea concentrațiilor de metadonă. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).

Opioide cu durată scurtă de acțiune (substrat CYP3A4) În cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil și a altor opioide cu durată scurtă de acțiune cu structură similară cu alfentanilul și metabolizate în citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătățire pentru alfentanil este prelungit de 4 ori în asociere cu voriconazol, și, așa cum rezultă dintr-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol și fentanil a determinat o creștere a valorii medii a ASC0-∞ pentru fentanil și poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse asociate opioidelor (cu o perioadă mai lungă de monitorizare a funcției respiratorii).

Opioide cu durată lungă de acțiune (substrat CYP3A4) Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă și a altor opioide cu durată lungă de acțiune metabolizate pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse asociate opioidelor (vezi pct. 4.5).

Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4) Administrarea concomitentă de voriconazol și fluconazol pe cale orală a determinat creșterea semnificativă a Cmax și ASCT pentru voriconazol la subiecții sănătoși. Nu s-a stabilit dacă prin reducerea dozei și/sau a frecvenței administrării voriconazolului și fluconazolului se poate elimina acest efect. Monitorizarea reacțiilor adverse cauzate de voriconazol este recomandată atunci când voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).

Excipienți

Sodiu Acest medicament conține sodiu 217,6 mg per flacon, echivalent cu 10,8% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Ciclodextrine Pulberea pentru soluție perfuzabilă conține ciclodextrine (3200 mg ciclodextrine în fiecare flacon, echivalent cu 160 mg/ml atunci când pulberea este reconstituită în 20 ml de solvent, vezi pct. 2 și 6.1) care pot influența proprietățile (cum este toxicitatea) substanței active și ale altor medicamente. Aspectele de siguranță ale ciclodextrinelor au fost luate în considerare în timpul dezvoltării și evaluării siguranței medicamentului. Deoarece ciclodextrinele sunt excretate renal, la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă poate apărea acumularea de ciclodextrină.

Rezumatul profilului de siguranță Profilul de siguranță al voriconazolului la adulți este deerminat utilizând o bază de date integrată care evaluează siguranța, care include peste 2000 de subiecți (cu 1603 pacienți adulți înrolați în studii terapeutice) și încă 270 de adulți în studii de profilaxie. Aceștia reprezintă o populație heterogenă de pacienți cu afecțiuni hematologice maligne, infecții cu HIV asociate cu candidoze esofagiene și infecții fungice refractare, pacienți non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză și voluntari sănătoși. Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost tulburări vizuale, febră, erupții cutanate tranzitorii, vărsături, greață, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea analizelor de laborator pentru funcția hepatică, insuficiență respiratorie și dureri abdominale. Intensitatea reacțiilor adverse a fost, în general, ușoară până la moderată. Nu au fost înregistrate diferențe semnificative clinic în funcție de vârstă, rasă sau sex.

Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacțiile adverse de cauzalitate și categoriile de frecvență ale acestora la 1873 adulți din cadrul studiilor terapeutice (1603) și de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe sisteme și organe.

Tulburări agranulocitoză1, supresie medulară, coagulare hematologice și pancitopenie, limfadenopatie, intravasculară limfatice trombocitopenie2, eozinofilie diseminată leucopenie, anemie Tulburări ale hipersensibilitate reacții sistemului anafilactoide imunitar Tulburări insuficiență hipertiroidie endocrine corticosuprarenaliană, hipotiroidie Tulburări edem periferic hipoglicemie, metabolice și de hipokaliemie, nutriție hiponatremie Tulburări depresie, halucinații, psihice anxietate, insomnie, agitație, confuzie

Tulburări ale cefalee convulsii, sincopă, edem cerebral, encefalopatie sistemului tremor, hipertonie3, encefalopatie4, tulburări hepatică, sindrom nervos parestezie, extrapiramidale5, Guillain-Barre, somnolență, amețeli neuropatie periferică, nistagmus ataxie, hipoestezie, disgeuzie

Tulburări tulburări hemoragie retiniană afectarea nervului atrofie optică, oculare vizuale6 optic7, edem papilar8, opacifiere crize oculogire, corneană diplopie, sclerită, blefarită Tulburări hipoacuzie, vertij, acustice și tinitus vestibulare Tulburări aritmie fibrilație ventriculară, torsada vârfurilor, cardiace supraventriculară, extrasistole ventriculare, bloc tahicardie, tahicardie ventriculară, atrioventricular bradicardie prelungirea intervalului complet, bloc de QT pe ramură, ritm nodal electrocardiogramă, tahicardie supraventriculară

Tulburări hipotensiune tromboflebită, vasculare arterială, flebită limfangită

Tulburări insuficiență sindrom de detresă respiratorii, respiratorie9 respiratorie acută, toracice și edem pulmonar mediastinale Infecții și sinuzită colită infestări pseudomembranoasă

Tumori benigne, carcinom cu celule maligne și scuamoase (inclusiv nespecificate CSS cutanat in situ (incluzând sau boala chisturi și Bowen), polipi) Tulburări diaree, vărsături, cheilită, dispepsie, peritonită, pancreatită, gastro-durere constipație, gingivită edem lingual, intestinale abdominală, duodenită, greață gastroenterită, glosită Tulburări modificarea icter, icter colestatic, insuficiență hepatică, hepatobiliare testelor hepatită10 hepatomegalie, funcției hepatice colecistită, colelitiază

Afecțiuni erupție cutanată dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-necroliză lupus cutanate și ale tranzitorie alopecie, erupții Johnson8, purpură, epidermică toxică8, eritematos țesutului maculo-papulare, urticarie, dermatită reacție la cutanat, subcutanat prurit, eritem, alergică, erupții medicament cu efelide, fototoxicitate papulare, erupții eozinofilie și lentigo maculare, eczemă simptome sistemice (DRESS)8, angioedem, keratoză actinică, pseudoporfirie, eritem polimorf, psoriazis, erupție medicamentoasă Tulburări durere de spate artrită, periostită, musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Tulburări insuficiență renală necroză tubulară renale și ale acută, hematurie renală, proteinurie, căilor urinare nefrită

Tulburări febră durere toracică, edem reacție la nivelul locului generale și la facial11, astenie, de administrare, nivelul locului frisoane sindrom pseudogripal de administrare Investigații creatinină serică uree crescută în sânge, diagnostice crescută hipercolesterolemie

RA identificate după punerea pe piață Include neutropenie febrilă și neutropenie.

Include purpură trombocitopenică imună. Include rigiditate nucală și tetanie. Include encefalopatie hipoxic-ischemică și encefalopatie metabolică. Include acatizie și parkinsonism. Vezi paragraful „Tulburări vizuale” de la pct. 4.8. Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piață. Vezi pct. 4.4. Vezi pct. 4.4. Include dispnee și dispnee la efort. Include toxicitate hepatică indusă medicamentos, hepatită toxică, toxicitate hepatocelulară și hepatotoxicitate. Include edem periorbital, edem labial și edem bucal.

Descrierea reacțiilor adverse selecționate Tulburări vizuale În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale (incluzând vedere încețoșată, fotofobie, cloropsie, cromatopsie, daltonism, cianopsie, tulburare oculară, vedere cu halouri, hemeralopie nocturnă, oscilopsie, fotopsie, scotom scintilant, reducerea acuității vizuale, strălucire vizuală, defect de câmp vizual, corpuri flotante în vitros și xantopsie) legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente. Aceste tulburări vizuale au fost tranzitorii și complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general ușoare, rareori au impus întreruperea tratamentului și nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi asociate cu concentrații plasmatice și/sau doze mari.

Cu toate că mecanismul de acțiune este necunoscut, se presupune că acțiunea este localizată la nivelul retinei. Într-un studiu pe voluntari sănătoși cu investigarea impactului voriconazolului asupra funcțiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG). ERG măsoară curenții electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament și au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.

După punerea pe piață au fost raportate evenimente adverse vizuale prelungite (vezi pct. 4.4).

În cazul apariției erupției cutanate tranzitorii, pacienții trebuie atent monitorizați, iar dacă leziunile evoluează, tratamentul cu Voriconazol Noridem trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată au fost raportate reacții de fotosensibilitate, cum sunt efelidele, lentigo și keratoza actinică (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) la pacienții tratați cu Voriconazol Noridem timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).

Teste funcționale hepatice Incidența generală a creșterilor transaminazelor > 3 x LSN (fără a cuprinde în mod necesar un eveniment advers) în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1768) din adulții și de 25,8% (73/283) din subiecții copii și adolescenți cărora li s-a administrat voriconazol pentru utilizarea combinată, în scop terapeutic și de profilaxie. Afectarea testelor funcționale hepatice poate fi asociată concentrațiilor plasmatice crescute și/sau dozelor mari. Majoritatea testelor funcționale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.

Voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienți cu alte afecțiuni subiacente grave. Acestea includ cazuri de icter, hepatită și insuficiență hepatică care au dus deces (vezi pct. 4.4).

Reacții legate de perfuzie În timpul administrării formei intravenoase de voriconazol la subiecți sănătoși, au apărut reacții de tip anafilactoid, inclusiv înroșirea bruscă a feței, febră, transpirații abundente, tahicardie, constricție toracică, dispnee, stare de slăbiciune, greață, prurit și erupții cutanate. Simptomele apar imediat după începerea perfuziei (vezi și pct. 4.4).

Profilaxie Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol și itraconazol ca profilaxie primară la pacienții adulți și adolescenți cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecți a fost raportată întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacțiilor adverse, comparativ cu 39,6% dintre subiecții din grupul de tratament cu itraconazol. Reacțiile adverse hepatice cauzate de tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a 50 (21,4%) dintre subiecții tratați cu voriconazol și în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecții tratați cu itraconazol.

Copii și adolescenți Siguranța voriconazolului a fost investigată la 288 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și < 12 ani (169) și între 12 și < 18 ani (119), cărora li s-a administrat voriconazol în scop profilactic (183) și terapeutic (105) în cadrul studiilor clinice. Siguranța voriconazolului a fost, de asemenea, investigată suplimentar, la 158 pacienți copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 2 și <12 ani, în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes). În ansamblu, profilul de siguranță a voriconazolului la copii și adolescenți a fost similar celui observat la adulți. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice s-a observat o tendință spre o incidență mai mare a creșterilor concentrațiilor enzimelor hepatice raportate ca evenimente adverse la copii și adolescenți comparativ cu adulții (14,2% cazuri de creștere a transaminazelor la copii și adolescenți comparativ cu 5,3% la adulți). Datele obținute după punerea pe piață sugerează că poate fi o apariție mai frecventă a reacțiilor cutanate (în special eritem) la copii și adolescenți comparativ cu adulții. La 22 de pacienți cu vârsta sub 2 ani și cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) au fost raportate următoarele reacții adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacții de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creșterea concentrației de enzime hepatice (1), erupții tranzitorii (1) și edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piață au fost raportate cazuri de pancreatită la copii.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.