Voriconazol Accordpharma 200 mg

Doze

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, corectate, dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia (vezi pct. 4.4).

Se recomandă ca Voriconazol Accordpharma 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă să fie administrat cu o viteză maximă de 3 mg/kg pe oră, în decurs de 1-3 ore.

Alte concentraţii şi forme farmaceutice ale voriconazolului pot fi disponibile.

Tratament

Adulţi Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică shemei terapeutice cu administrare intravenoasă sau orală de Voriconazol Accordpharma necesară atingerii în Ziua 1 a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică de la starea de echilibru. Pe baza biodisponibilităţii crescute după administrarea orală (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.

În tabelul următor sunt prezentate informaţii detaliate cu privire la dozele recomandate:

Este, de asemenea, valabil şi pentru pacienţii cu vârsta de 15 ani şi peste.

Durata tratamentului Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacientului. Expunerea de lungă durată la voriconazol, de peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice care stabilesc siguranţa administrării intravenoase de hidroxipropilbetadex pe termen lung sunt limitate (vezi pct 5.2).

Ajustarea dozelor (Adulţi) Dacă pacientul nu tolerează tratamentul intravenos cu doza de 4 mg/kg de două ori pe zi, se reduce doza la 3 mg/kg de două ori pe zi.

În cazul în care răspunsul pacientului la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza administrată oral poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.

În cazul în care pacientul nu tolerează tratamentul cu doze mai mari, doza administrată oral se reduce treptat cu câte 50 mg, până la doza de întreţinere de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).

În cazul utilizării în scop profilactic, vezi informaţiile de mai jos. Copii (cu vârsta între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu vârstă mică şi greutate corporală mică (cu vârsta între 12 şi 14 ani şi greutatea corporală <50 kg)

Voriconazolul trebuie administrat în aceleaşi doze ca la copii, deoarece este posibil ca la aceşti adolescenţi modul de metabolizare a voriconazolului să se asemene mai mult cu cel al copiilor, decât cu cel al adulţilor.

Dozele recomandate sunt după cum urmează:

Administrare Administrare orală intravenoasă

Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală trebuie luată în considerare numai după o îmbunătăţire clinică semnificativă. Trebuie luat în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Toate celelalte grupe de adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg; cu vârsta între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală) Voriconazolul trebuie administrat în aceleaşi doze ca la adulţi.

Ajustarea dozelor (la copii [cu vârsta între 2 şi <12 ani] şi la adolescenţi cu vârstă mică şi cu greutate corporală mică [cu vârsta între 12 şi 14 ani şi greutatea corporală <50 kg]) În cazul în care răspunsul pacientului la tratament este inadecvat, doza administrată intravenos poate fi crescută în trepte a câte 1 mg/kg. În cazul în care pacientul nu tolerează tratamentul, doza administrată intravenos trebuie redusă în trepte a câte 1 mg/kg.

Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani cu insuficienţă hepatică sau renală nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).

Profilaxia la adulţi, adolescenţi şi copii Profilaxia trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate fi administrată până la 100 de zile. Durata profilaxiei trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul de apariţie a unei infecţii fungice invazive (IFI), aşa cum este definit de neutropenie sau imunosupresie. Numai în cazul în care se continuă imunosupresia sau în caz de boală grefă contra gazdă (BGCG), administrarea poate fi continuată până la 180 de zile de la transplant (vezi pct. 5.1).

Doze Schema terapeutică recomandată pentru profilaxie este aceeaşi ca cea indicată pentru tratament la grupele de vârstă respective. Vă rugăm să consultaţi tabelele cu schemele terapeutice indicate în caz de tratament de mai sus.

Durata profilaxiei Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazolului pe o perioadă mai mare de 180 de zile nu au fost studiate în mod adecvat în studiile clinice.

Utilizarea voriconazolului în profilaxie pe o perioadă mai mare de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice care stabilesc siguranţa administrării intravenoase de hidroxipropilbetadex pe termen lung sunt limitate (vezi pct 5.2).

Următoarele instrucţiuni se aplică atât tratamentului, cât şi profilaxiei

Ajustarea dozelor Pentru utilizarea în scop profilactic, ajustarea dozelor nu este recomandată în caz de lipsă de eficacitate sau a unor evenimente adverse legate de tratament. În cazul apariţiei unor evenimente adverse legate de tratament, trebuie luată în considerare întreruperea administrării voriconazolului şi utilizarea de medicamente antifungice alternative (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Ajustarea dozelor în cazul administrării concomitente Rifabutina sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazolul, dacă se creşte doza de întreţinere pentru voriconazol la 5 mg/kg, administrată intravenos de două ori pe zi, vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Efavirenzul poate fi administrat concomitent cu voriconazolul dacă doza de întreţinere pentru voriconazol este crescută la 400 mg, administrată la interval de 12 ore, iar doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată pe zi. Atunci când tratamentul cu voriconazol este oprit, trebuie reluată doza de efavirenz administrată iniţial (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor pentru pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance al creatininei < 50 ml/min), apare acumularea în organism a vehiculului pentru administrare intravenoasă – hidroxipropilbetadex. La aceşti pacienţi, voriconazolul trebuie administrat oral, cu excepţia situaţiei în care raportul dintre risc şi beneficiu terapeutic justifică administrarea intravenoasă de voriconazol. În acest caz, concentraţiile plasmatice de creatinină trebuie atent monitorizate şi, dacă acestea cresc, trebuie luată în considerare trecerea la tratamentul cu voriconazol administrat oral (vezi pct. 5.2). Utilizarea la pacienţii cărora nu li se efectuează hemodializă nu este recomandată.

Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

Vehiculul pentru administrare intravenoasă, hidroxipropilbetadex, este hemodializat cu un clearance de 37,5 ± 24 ml/min.

Insuficienţă hepatică La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B) trataţi cu voriconazol, se recomandă administrarea dozei standard de încărcare, însă doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea voriconazolului nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child- Pugh C).

Sunt disponibile date limitate cu privire la siguranţa administrării voriconazolului la pacienţii cu rezultate anormale la testele funcţionale hepatice (valori de peste 5 ori limita superioară a valorilor normale ale aspartat transaminazei [AST], alanin transaminazei [ALT], fosfatazei alcaline [ALP] sau bilirubinei totale).

Administrarea voriconazolului a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum este icterul şi nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea voriconazolului la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 4.8 şi 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Datele clinice care stabilesc siguranţa administrării intravenoase de hidroxipropilbetadex la copii şi adolescenţi sunt limitate.

Mod de administrare Voriconazol Accordpharma 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă necesită reconstituire şi diluare (vezi pct 6.6) înaintea administrării sub formă de perfuzie intravenoasă. Nu trebuie administrat ca injecţie în bolus.

Hipersensibilitate Voriconazol Accordpharma trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct. 4.8).

Durata tratamentului Durata tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă nu trebuie să depăşească 6 luni (vezi pct. 5.3).

Funcţia cardiovasculară Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt

antecedente de chimioterapie cardiotoxică, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cu potenţial proaritmic, cum sunt:  Intervalul QTc prelungit congenital sau dobândit.  Cardiomiopatia, în special atunci când este prezentă insuficienţa cardiacă.  Bradicardia sinusală.  Prezenţa aritmiilor simptomatice.  Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc. Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate, dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi, care a examinat efectul asupra intervalului QTc al administrarii de doze unice de voriconazol de până la 4 ori mai mari decât doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).

Reacţii legate de perfuzie În cursul tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă de voriconazol, au fost observate reacţii legate de perfuzie, îndeosebi eritem facial şi greaţă. În funcţie de severitatea acestor simptome, se poate decide întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Toxicitate hepatică În studiile clinice, au fost raportate cazuri de reacţii hepatice grave în cursul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, inclusiv letală). Apariţiile reacţiilor hepatice au fost semnalate în principal la pacienţii cu afecţiuni preexistente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi fără alţi factori de risc identificaţi, au apărut reacţii hepatice tranzitorii, inclusiv hepatită şi icter. Afectarea funcţiei hepatice a fost, de obicei, reversibilă la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei hepatice Pacienţii trataţi cu Voriconazol Accordpharma trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru toxicitate hepatică. Monitorizarea clinică trebuie să includă evaluarea paraclinică a funcţiei hepatice (în special valorile serice ale AST şi ALT), la iniţierea tratamentului cu Voriconazol Accordpharma şi cel puţin săptămânal pentru prima lună de tratament. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; totuşi, dacă pe baza evaluării raportului beneficiu-risc, tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa monitorizării poate fi redusă la o dată pe lună, dacă nu sunt modificări ale testelor funcţionale hepatice.

Dacă valorile testelor fucţionale hepatice devin semnificativ crescute, tratamentul cu Voriconazol Accordpharma trebuie întrerupt, cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului risc-beneficiu pentru pacient justifică utilizarea acestuia în continuare.

Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii şi adolescenţi, cât şi la adulţi.

Reacţii adverse oculare Au fost raportate cazuri de reacţii adverse oculare prelungite, incluzând vedere înceţoşată, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).

Reacţii adverse renale Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei renale Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia funcţiei renale anormale. Monitorizarea trebuie să includă evaluări de laborator, în special valorile creatininemiei. Monitorizarea funcţiei pancreatice Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatită acută (de exemplu chimioterapie recentă, transplant de celule stem hematopoietice [TCSH]) trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu Voriconazol Accordpharma. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.

Reacţii adverse dermatologice La utilizarea voriconazolului au fost raportate reacţii adverse cutanate severe(RACS), cum este sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) și reacții la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi fatale. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu Voriconazol Accordpharma trebuie întrerupt.

În plus, voriconazolul a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv cu reacţii cum sunt efelide, lentigo, keratoză actinică şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii, să evite expunerea la lumina solară directă în timpul tratamentului cu Voriconazol Accordpharma şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor de protecţie solară mare (FPS).

Tratament de lungă durată Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mare de 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, prin urmare, medicul trebuie să ia în considerare necesitatea limitării expunerii la Voriconazol Accordpharma (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Următoarele evenimente adverse severe au fost raportate în asociere cu tratamentul cu voriconazol de lungă durată:

Carcinomul cutanat cu celule scuamoase (CCS) a fost raportat la pacienţi, dintre care unii au avut anterior reacţii fototoxice. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie solicitat un consult multidisciplinar, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. Trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Voriconazol Accordpharma şi utilizarea altor medicamente antifungice. În situaţia în care tratamentul cu Voriconazol Accordpharma este continuat, în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate, trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite depistarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu Voriconazol Accordpharma trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase.

Periostita non-infecţioasă cu concentraţii plasmatice crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii la care s-a efectuat un transplant. Dacă la un pacient apar durere osoasă şi semne radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Voriconazol Accordpharma, după consultul multidisciplinar.

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea la copii cu vârsta sub doi ani nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de doi ani şi peste. La copii şi adolescenţi s-a observat o incidenţă mai mare a creşterilor valorilor serice ale enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii şi adolescenţi, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani cu malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată evoluţia către CCS, sunt necesare măsuri stricte de fotoprotecţie la acest grup de pacienţi. La copiii care prezintă leziuni de îmbătrânire fotoinduse, cum sunt lentigo sau efelide, se recomandă evitarea expunerii la soare şi supraveghere dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului.

Profilaxie

În cazul unor evenimente adverse legate de tratament (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări oculare severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi utilizarea de medicamente antifungice alternative.

Fenitoină (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450) Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4) Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută la 400 mg, administrată la interval de 12 ore, iar doza de efavirenz trebuie scăzută la 300 mg, administrată la interval de 24 ore (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).

Rifabutină (inductor puternic al CYP450) Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Ritonavir (inductor potent al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4) Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi ritonavir în doze mici (100 mg de două ori pe zi), cu excepţia situaţiei în care evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P) Nu este recomandată administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus, deoarece este de aşteptat ca voriconazolul să crească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent, nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5).

Metadonă (substrat al CYP3A4) Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece concentraţiile plasmatice de metadonă au crescut ca urmare a administrării acesteia concomitent cu voriconazol. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).

Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat al CYP3A4) În cazul administrării concomitente cu voriconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune, cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către izoenzima CYP3A4 (de exemplu sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică al alfentanilului este prelungit de patru ori în cazul administrării concomitente cu voriconazol şi, într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a determinat o creştere a valorii medii a ASC0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii).

Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat al CYP3A4) Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (vezi pct. 4.5).

Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4) Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a determinat o creştere semnificativă a Cmax şi a ASCτ pentru voriconazol la subiecţi sănătoşi. Nu s-au stabilit doze mai mici şi/sau frecvenţe de administrare mai rare pentru voriconazol şi fluconazol, care

să elimine acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată, dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).

Conţinut de sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conţine sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul de siguranţă al voriconazolului la adulţi rezultă dintr-o bază de date de siguranţă care cuprinde peste 2000 de subiecţi (incluzând 1603 pacienţi adulţi înrolaţi în studii terapeutice) şi încă 270 de adulţi incluşi în studii pentru indicaţia de profilaxie. Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă, care include pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare la tratament, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră cu valori mari, erupţii cutanate tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, valori anormale ale testelor funcţionale hepatice, detresă respiratorie şi dureri abdominale.

Severitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Atunci când datele de siguranţă au fost analizate în funcţie de vârstă, rasă sau sex, nu au fost observate diferenţe semnificative clinic.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

RA identificate după punerea pe piaţă Include neutropenie febrilă şi neutropenie. Include purpură trombocitopenică imună. Include rigiditate nucală şi tetanie. Include encefalopatie hipoxic-ischemică şi encefalopatie metabolică. Include acatizie şi parkinsonism. Vezi paragraful „Tulburări de vedere” de la pct. 4.8. Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4. Vezi pct. 4.4. Include dispnee şi dispnee la efort. Include leziuni hepatice induse de medicament, hepatită toxică, toxicitate hepatocelulară şi hepatotoxicitate. Include edem periorbital, edem labial şi edem la nivelul gurii

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Tulburări de vedere În cadrul studiilor clinice, tulburările de vedere (incluzând vedere înceţoşată, fotofobie, cloropsie, cromatopsie, daltonism, cianopsie, tulburare oculară, vedere cu halouri, hemeralopie nocturnă, oscilopsie, fotopsie, scotom scintilant, reducere a acuităţii vizuale, perceperea de imagini strălucitoare, defect de câmp vizual, particule flotante în corpul vitros şi xantopsie) legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente. Aceste tulburări de vedere au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte oculare clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării de doze repetate de voriconazol. Tulburările de vedere au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele pe termen lung. Tulburările de vedere pot fi asociate cu concentraţii plasmatice crescute şi/sau cu doze mari.

Mecanismul de acţiune nu este cunoscut, deşi se presupune că acţiunea este, cel mai probabil, localizată la nivelul retinei. Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, care a investigat impactul voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinografice (ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.

După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse oculare prelungite (vezi pct. 4.4).

Dacă la un pacient apare o erupţie cutanată tranzitorie, acesta trebuie atent monitorizat, iar dacă leziunile evoluează, tratamentul cu Voriconazol Accordpharma trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată, au fost raportate reacţii de fotosensibilitate cum sunt efelide, lentigo şi keratoză actinică (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de carcinom cutanat cu celule scuamoase la pacienţii trataţi cu voriconazol timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).

Teste funcţionale hepatice Incidenţa generală a creşterilor valorilor serice ale transaminazelor >3 x LSN (fără a cuprinde în mod necesar un eveniment advers) în cadrul studiului cu voriconazol pentru indicaţiile terapeutice a fost de 18% (319/1768) la adulţi şi de 25,8% (73/283) la subiecţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat voriconazol pentru utilizare combinată, în scop terapeutic şi profilactic. Modificarea valorilor testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea valorilor anormale ale testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol, fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.

Voriconazolul a fost asociat cu cazuri de toxicitate hepatică gravă la pacienţi cu alte afecţiuni preexistente grave. Acestea includ cazuri de icter şi de hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus la deces (vezi pct. 4.4).

Reacţii legate de perfuzie În timpul utilizării formei farmaceutice cu administrare intravenoasă de voriconazol la subiecţi sănătoşi, au apărut reacţii de tip anafilactoid, inclusiv eritem facial brusc, febră, transpiraţii abundente, tahicardie, constricţie toracică, dispnee, stare de slăbiciune, greaţă, prurit şi erupţii cutanate. Simptomele au apărut imediat după începerea perfuziei (vezi şi pct. 4.4).

Profilaxie Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric care a comparat utilizarea voriconazolului şi itraconazolului pentru profilaxie primară la adulţi şi adolescenţi la care s-a efectuat TCSH alogen, fără IFI anterioară confirmată sau suspectată, întreruperea permanentă a administrării voriconazolului din cauza RA a fost raportată la 39,3% dintre subiecţi, faţă de 39,6% dintre subiecţii din braţul tratat cu itraconazol. RA hepatice apărute în urma tratamentului au dus la întreruperea permanentă a medicaţiei din studiu la 50 de subiecţi (21,4%) trataţi cu voriconazol şi la 18 de subiecţi (7,1%) trataţi cu itraconazol.

Copii şi adolescenţi Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani (169) şi la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani (119), cărora li s-a administrat voriconazol în scop profilactic (183) şi terapeutic (105) în cadrul studiilor clinice. Siguranţa voriconazolului a fost, de asemenea, investigată suplimentar, la 158 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes). În ansamblu, profilul de siguranţă al voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost similar celui observat la adulţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice s-a observat o tendinţă spre o incidenţă mai mare a creşterilor valorilor serice ale enzimelor hepatice raportate ca evenimente adverse la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (14,2% cazuri de creştere a valorilor serice ale transaminazelor la copii şi adolescenţi, comparativ cu 5,3% la adulţi Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate exista o incidenţă mai mare a reacţiilor cutanate (în special a eritemului) la copii, comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de tip continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic „compassionate use” au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice (1), erupţii cutanate tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În raportările după punerea pe piaţă, au existat cazuri de pancreatită la copii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.