Voramol 200 mg

Doze Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).

Voramol este disponibil şi sub formă de pulbere pentru soluţie perfuzabilă 200 mg. În plus, există alte denumiri comerciale care conţin voriconazol 40mg/ml pulbere pentru suspensie orală şi comprimate filmate a 50 mg.

Tratament

Adulţi Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de voriconazol necesară atingerii, în prima zi, a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică la starea de echilibru. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.

În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de doze:

Durata tratamentului Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacientului. Expunerea de lungă durată la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Ajustarea dozei (adulţi) Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.

Pentru administrarea profilactică, citiţi secţiunile de mai jos.

Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg) Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într-un mod mai asemănător copiilor, decât adulţilor.

Dozele recomandate sunt următoarele:

Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Aceste recomandări de administrare pe cale orală la copii se bazează pe studii în care voriconazol a fost administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru suspensie orală şi comprimate nu a fost investigată la copii. Ţinând cont de faptul că tranzitul gastro-intestinal la pacienţii copii şi adolescenţi are o durată mică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la copii şi adolescenţi faţă de pacienţii adulţi. De aceea, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani este recomandată utilizarea suspensiei orale.

Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală) Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi.

Ajustarea dozei (copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani] şi adolescenţi tineri cu greutate corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 k g ] ) Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza trebuie redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg).

Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).

Profilaxia la adulţi şi copii Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile. Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (GvHD) (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.

Doze Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.

Durata profilaxiei Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în studiile clinice.

Administrarea profilactică a voriconazolului mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie

Ajustarea dozei În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută de la 200 mg la 400 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Trebuie evitată, dacă este posibil, administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină. Totuşi, dacă acest tratament asociat este absolut necesar, doza de întreţinere a voriconazolului poate fi crescută de la 200 mg la 350 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi, la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 400 mg la 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată pe zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Vârstnici Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară-severă (vezi pct. 5.2).

Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

Insuficienţă hepatică La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea voriconazolului nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child- Pugh C).

Există date limitate referitoare la siguranţa administrării voriconazolului la pacienţii cu valori modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază [AST], alanin transaminază [ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a normalului).

Administrarea voriconazolului a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum este icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazolului la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1, dar nu se pot face recomandări privind doza.

Mod de administrare Voramol comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de sau după masă.

Hipersensibilitatea Voramol trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct. 4.8).

Funcţia cardiovasculară Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt:

• Prelungirea intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită.
• Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace.
• Bradicardia sinusală.
• Prezenţa aritmiilor simptomatice.
• Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc. Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia, trebuie monitorizate şi corectate dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de prelungire a intervalului QTc de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QTc peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).

Toxicitatea hepatică În studiile clinice au fost raportate reacţii hepatice grave în cursul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum sunt hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei hepatice Pacienţii trataţi cu voriconazol trebuie monitorizaţi cu atenţie privind toxicitatea hepatică. Monitorizarea clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în special AST şi ALT) la începutul tratamentului cu voriconazol şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţionale hepatice.

Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt, cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului justifică continuarea utilizării.

Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.

Reacţii adverse dermatologice grave Fototoxicitate În plus, voriconazolul a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv efelide, lentigo şi keratoză actinică şi pseudoporfirie. Există un risc potențial crescut de reacții cutanate/toxicitate cutanată asociate cu administrarea concomitentă de agenți fotosensibilizanți (de exemplu, metotrexat, etc.). Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii, să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu voriconazol şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie solară (FPS).

Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) Carcinomul cu celule scuamoase al pielii a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un consult multidisciplinar. Trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. În situaţia în care tratamentul cu voriconazol este continuat în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate, trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase (vezi mai jos pct. „Tratamentul de lungă durată”).

Reacţii adverse cutanate severe În cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au prezentat reacţii cutanate severe (SCAR), cum sunt sindromul Stevens-Johnson (SJS), necroliză epidermică toxică (TEN) și reacție la medicamente cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Dacă un pacient prezintă o erupție cutanată tranzitorie, trebuie monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.

Evenimente suprarenale Au fost raportate cazuri reversibile de insuficienţă suprarenală la pacienţii care au primit tratament cu azoli, inclusiv voriconazol. Insuficiența suprarenală a fost raportată la pacienții cărora li s-au administrat azoli cu sau fără tratament concomitent cu corticosteroizi. La pacienții primesc azoli fără corticosteroizi, insuficiența suprarenală este legată de inhibarea directă a steroidogenezei de către azoli. La pacienții care iau corticosteroizi, inhibarea metabolismului CYP3A4 asociată cu voriconazol poate duce la excesul de corticosteroizi și supresia suprarenalei (vezi pct. 4.5). De asemenea, a fost raportat Sindromul Cushing cu și fără insuficiență suprarenală ulterioară, la pacienții cărora li s-a administrat voriconazol concomitent cu corticosteroizi. Pacienții tratați pe termen lung cu voriconazol și corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu, budesonidă și corticosteroizi intranazali) trebuie monitorizați cu atenție pentru disfuncția cortexului suprarenal în timpul, cât și la întreruperea tratamentului cu voriconazol (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie instruiţi să solicite imediat asistenţă medicală dacă dezvoltă semne şi simptome de sindrom Cushing sau insuficienţă suprarenală.

Tratamentul de lungă durată Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, prin urmare, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) a fost raportat în relație cu tratamentul de lungă durată cu voriconazol (vezi pct. 4.8).

Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii la care s-a efectuat un transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol, după consultul multidisciplinar (vezi pct. 4.8).

Reacţii adverse la nivelul vederii Au fost raportate cazuri de reacţii adverse prelungite cu efect la nivelul vederii, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).

Reacţii adverse renale Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei renale Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta trebuie să includă teste de laborator, îndeosebi creatininemie.

Monitorizarea funcţiei pancreatice Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu, chimioterapie recentă, transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu voriconazol. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.

Copii şi adolescenţi La copii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. La copii şi adolescenţi s-a observat o

frecvenţă mai mare de creştere a enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 până la <12 ani suferind de malabsorbţie şi având greutatea corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Reacţii adverse dermatologice grave (inclusiv CCS) Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de fotoprotecţie. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este recomandată evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului.

Profilaxie În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări vizuale severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice.

Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450) Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4) Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută la 400 mg la fiecare 12 ore, iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la fiecare 24 ore (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).

Glasdegib (substrat al CYP3A4) Este de așteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol să crească concentrațiile plasmatice de glasdegib și să crească riscul de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG.

Inhibitori de tirozin kinază (substrat CYP3A4) Administrarea concomitentă de voriconazol cu inhibitori de tirozin kinază metabolizați de CYP3A4 este de așteptat să crească concentrațiile plasmatice ale inhibitorilor de tirozin kinază și riscul de reacții adverse. Dacă utilizarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei de inhibitor al tirozin kinazei și monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.5).

Rifabutina (inductor puternic al CYP450) Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4) Administrarea concomitentă de voriconazol şi doza mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Everolimus (substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P) Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent, nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5).

Metadona (substrat al CYP3A4) Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).

Opioide cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4) În cazul administrării în asociere cu voriconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioide cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică a alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării în asociere cu voriconazol şi, într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a determinat o creştere a valorii medii a ASC0 – ∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioidelor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii).

Opioide cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4) Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioide cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioidelor (vezi pct. 4.5).

Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4) Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a determinat o creştere semnificativă a Cmax şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).

Excipienţi

Lactoză Voramol comprimate filmate conţine lactoză. Pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu Voramol comprimate filmate conține sodiu. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă Profilul de siguranţă al voriconazolului, la adulţi, rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 2000 de subiecţi (inclusiv 1603 de pacienţi adulţi înrolaţi în studii terapeutice) şi încă 270 în studii de profilaxie la adulţi. Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale.

Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă respective la 1873 adulţi din studii cu tratament terapeutic (1603) şi cu tratament profilactic (270), clasificate pe sisteme şi organe.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:

Tulburări aritmie fibrilaţie torsada cardiace supraventriculară, ventriculară, vârfurilor, bloc tahicardie, extrasistole atrioventricular bradicardie ventriculare, complet, bloc de tahicardie ramură, ritm ventriculară, nodal prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă, tahicardie supraventriculară Tulburări hipotensiune tromboflebită, vasculare arterială, flebită limfangită Tulburări insuficienţă sindrom de detresă respiratorii, respiratorie9 respiratorie acută, toracice şi edem pulmonar mediastinale Tulburări diaree, cheilită, dispepsie, peritonită, gastrointestinal vărsături, constipaţie, pancreatită, edem e durere gingivită lingual, duodenită, abdominală, gastroenterită, greaţă glosită Tulburări anormalităţi icter, icter insuficienţă hepatică, hepatobiliare ale valorilor colestatic, hepatomegalie, testelor hepatită10 colecistită, funcţionale colelitiază hepatice Afecţiuni erupţie dermatită sindrom Stevens-necroliză lupus cutanate şi ale cutanată exfoliativă, Johnson8, epidermică eritematos ţesutului tranzitorie alopecie, erupţii toxică8, reacţii cutanat, subcutanat maculo-papulare, purpură, urticarie, la medicament efelide, prurit, eritem, dermatită alergică, cu eozinofilie şi lentigo fototoxicitate erupţii papulare, simptome erupţii maculare, sistemice eczemă (DRESS)8, angioedem, keratoză actinică, pseudoporfirie, eritem polimorf, psoriazis, erupţie medicamentoasă Tulburări dureri de spate Artrită periostită, musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări insuficienţă renalănecroză tubulară renale şi ale acută, hematurie renală, proteinurie, căilor urinare nefrită Tulburări febră dureri toracice, reacţie la nivelul generale şi la edem facial,11 locului de nivelul locului astenie, frisoane administrare, de sindrom administrare pseudogripal Investigaţii hipercreatininemie hiperuremie, diagnostice hipercolesterolemie

Evenimente adverse identificate în timpul utilizării după punerea pe piaţăCategoria de frecvență se bazează pe un studiu observațional care folosește date reale din surse de date secundare din Suedia Include neutropenie febrilă şi neutropenie. Include purpura trombocitopenică de cauză imună. Include rigiditate cervicală şi tetanie. Include encefalopatie hipoxică-ischemică, encefalopatie şi encefalopatie metabolică. Include acatizie şi parkinsonism. Vezi paragraful „Tulburări vizuale” la pct. 4.8. Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4. Vezi pct. 4.4. Include dispnee şi dispnee dureroasă. Include afectare hepatica iatrogenă, hepatită toxică, afectare hepatocelulară şi hepatotoxicitate. Include edem periorbital, edem al buzelor şi edem al gurii.

Descrierea reacţiilor adverse selecţionate

Tulburări vizuale În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale (incluzând vedere înceţoşată, fotofobie, cloropsie, cromatopsie, lipsă a perceperii culorilor, cianopsie, tulburări oculare, vedere de halou, nictalopie, oscilopsie, fotopsie, scotoame scintilante, acuitate vizuală redusă, strălucire în câmpul vizual, defect de câmp vizual, miodezopsii şi xantopsie) legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente Aceste tulburările vizuale au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost, în general, uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.

Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul retinei. Într-un studiu la voluntari sănătoşi cu investigarea impactului voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.

După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse vizuale prelungite (vezi pct. 4.4).

Reacţii dermatologice Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost foarte frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s-au administrat concomitent multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. În cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave (SCAR), care includ sindrom Stevens-Johnson (SJS) (mai puţin frecvente), necroliză epidermică toxică (NET) (rar) şi eritem polimorf (rar) (vezi pct. 4.4).

În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate cum sunt efelide, lentigo, keratoză actinică (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase al pielii (inclusiv CCS in situ sau boala Bowen)) la pacienţii trataţi cu voriconazol timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).

Teste funcţionale hepatice Incidenţa generală a creşterii transaminazelor > 3 LSVN (care nu include neapărat o reacţie adversă) în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1768) la adulţi şi 25,8% (73/283)

la copii şi adolescenţi la care s-a administrat voriconazol pentru uz terapeutic şi profilactic. Afectarea testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari.

Majoritatea testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.

Voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni subiacente grave. Acestea includ cazuri de icter şi de hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus la deces (vezi pct. 4.4).

Profilaxie Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi a fost raportată întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 39,6% dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a 50 (21,4%) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu itraconazol.

Copii şi adolescenţi Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani (169) şi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani (119), la care s-a administrat voriconazol în cadrul studiilor clinice pentru profilaxie (183) şi pentru uz terapeutic (105). Siguranţa voriconazolului a fost investigată, de asemenea, şi în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) la alţi 158 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani. În general, profilul de siguranţă al voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost similar celui observat la adulţi. Cu toate acestea, s-a raportat o tendinţă mai ridicată de creştere a enzimelor hepatice, raportate ca reacţii adverse în studiile clinice, la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (14,2% creşteri ale transaminazelor la copii şi adolescenţi comparativ cu 5,3% la adulţi). Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi o apariţie mai frecventă a reacţiilor cutanate (în special eritem) la copii comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro