Vidaculem 25 mg/ml

Tratamentul cu Vidaculem trebuie inițiat și monitorizat numai sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor chimioterapice. Pacienților trebuie să li se administreze antiemetice ca premedicație pentru greață și vărsături.

Doze Doza inițială recomandată pentru primul ciclu de tratament, pentru toți pacienții, indiferent de valorile inițiale ale parametrilor hematologici de laborator, este de 75 mg/m2 de suprafață corporală, injectată subcutanat, zilnic, timp de 7 zile, urmată de o perioadă de pauză de 21 zile (ciclu de tratament de 28 zile).

Se recomandă ca pacienților să li se administreze cel puțin 6 cicluri. Tratamentul trebuie continuat atât

timp cât pacientul beneficiază de pe urma tratamentului sau până la progresia bolii.

Pacienții trebuie monitorizați în scopul evaluării răspunsului/toxicității hematologice și toxicității renale (vezi pct. 4.4); poate fi necesară amânarea începerii ciclului următor sau reducerea dozei, după cum este descris mai jos.

Vidaculem nu trebuie utilizat în mod interschimbabil cu azacitidina cu administrare orală. Din cauza diferențelor în ceea ce privește expunerea, recomandările privind doza și schema terapeutică pentru azacitidina cu administrare orală sunt diferite de cele pentru azacitidina cu administrare injectabilă. Se recomandă ca profesioniștii din domeniul sănătății să verifice denumirea, doza și calea de administrare ale medicamentului.

Analize de laborator Înaintea inițierii tratamentului și înaintea fiecărui ciclu terapeutic trebuie investigată funcția hepatică, creatinina serică și bicarbonatul seric. Hemoleucograma completă trebuie efectuată înaintea inițierii tratamentului și ori de câte ori este necesar pentru monitorizarea răspunsului și toxicității, dar cel puțin înaintea fiecărui ciclu terapeutic.

Ajustarea dozei ca urmare a toxicității hematologice Toxicitatea hematologică este definită ca fiind cel mai mic număr de leucocite/neutrofile obținut (limita inferioară – minim) într-un anumit ciclu, dacă numărul trombocitelor este ≤ 50,0 x 109/l și/sau numărul absolut de neutrofile (NAN) este ≤ 1 x 109/l.

Restabilirea este definită printr-o creștere a liniei (liniilor) celulare la care s-a observat toxicitate hematologică de cel puțin jumătate din diferența absolută dintre numărul minim și numărul inițial plus numărul minim (adică, numărul de celule sanguine la restabilire ≥ numărul minim + (0,5 x [| numărul inițial – numărul minim |]).

Pacienții fără număr inițial redus de celule sanguine (adică, celule albe sanguine (CAS) ≥ 3,0 x 109/l și număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l; trombocite ≥ 75,0 x 109/l), înaintea primului tratament

Dacă în urma tratamentului cu Vidaculem se observă toxicitate hematologică, următorul ciclu de tratament trebuie amânat până la restabilirea numărului de trombocite și NAN. Dacă restabilirea se obține într-un interval de 14 zile, nu este necesară ajustarea dozei. Dacă restabilirea nu se obține într-un interval de 14 zile, doza trebuie redusă conform tabelului următor. După modificările dozelor, durata ciclului trebuie să revină la 28 zile.

Pacienții cu număr inițial redus de celule sanguine (adică, celule albe sanguine (CAS) < 3,0 x 109/l sau NAN <1,5 x 109/l sau trombocite < 75,0 x 109/l) înaintea primului tratament

Dacă în urma tratamentului cu Vidaculem scăderea numărului CAS sau NAN sau trombocitelor față de valorile anterioare tratamentului este ≤ 50% sau mai mare de 50%, dar cu o ameliorare a diferențierii oricărei linii celulare, următorul ciclu nu trebuie amânat și doza nu trebuie ajustată.

Dacă scăderea numărului CAS sau NAN sau trombocitelor este mai mare de 50% față de valoarea dinaintea tratamentului, fără nicio ameliorare a diferențierii vreunei linii celulare, următorul ciclu de

După modificările dozelor, durata ciclului următor trebuie să revină la 28 zile.

Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu se recomandă ajustări specifice ale dozei la vârstnici. Monitorizarea funcției renale poate fi utilă, deoarece este mai probabil ca pacienții vârstnici să prezinte o reducere a funcției renale.

Pacienți cu insuficiență renală Azacitidina poate fi administrată pacienților cu insuficiență renală fără o ajustare a dozei inițiale (vezi pct. 5.2). Dacă apar scăderi inexplicabile ale valorilor bicarbonatului seric sub 20 mmol/l, doza trebuie redusă cu 50% în ciclul următor. Dacă apar creșteri inexplicabile ale valorilor creatininei serice sau azotului ureic sanguin (BUN) de ≥ 2 ori peste valorile inițiale și peste limita superioară a valorilor normale (LSVN), următorul ciclu trebuie amânat până când valorile revin la normal sau la nivelul inițial și doza trebuie redusă cu 50% în următorul ciclu de tratament (vezi pct. 4.4).

Pacienți cu insuficiență hepatică Nu s-au efectuat studii specifice la pacienți cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4). Pacienții cu insuficiență hepatică severă trebuie monitorizați atent pentru observarea evenimentelor adverse. Nu se recomandă modificări specifice ale dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică înaintea inițierii tratamentului; modificările ulterioare ale dozelor trebuie să se bazeze pe valorile de laborator hematologice. Vidaculem este contraindicat la pacienții cu tumori hepatice maligne avansate (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea azacitidinei la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 17 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare Administrare subcutanată

Precauții necesare înainte de manipularea și administrarea medicamentului reconstituit și diluat Suspensia reconstituită de Vidaculem trebuie injectată subcutanat la nivelul părții superioare a brațului, coapsei sau abdomenului. Locul injecțiilor trebuie schimbat. Injecțiile noi trebuie administrate la o distanță de cel puțin 2,5 cm de locul anterior și niciodată în zone sensibile, învinețite, înroșite sau indurate.

După reconstituire, suspensia nu trebuie filtrată. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Toxicitate hematologică Tratamentul cu azacitidină este asociat cu anemie, neutropenie și trombocitopenie, mai ales pe perioada primelor 2 cicluri (vezi pct. 4.8). Hemoleucograma completă trebuie efectuată de câte ori este necesar pentru monitorizarea răspunsului și a toxicității, dar cel puțin înaintea fiecărui ciclu de tratament. După administrarea dozei recomandate pentru primul ciclu, doza pentru ciclurile următoare trebuie redusă sau administrarea acesteia trebuie amânată pe baza numărului minim și răspunsului hematologic (vezi pct. 4.2). Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat episoadele febrile. De asemenea, se recomandă ca pacienții și medicii să acorde atenție semnelor și simptomelor unei hemoragii.

Insuficiență hepatică Nu s-au efectuat studii specifice la pacienți cu insuficiență hepatică. S-a raportat comă hepatică progresivă și deces la pacienții cu masă tumorală extinsă din cauza bolii metastatice în timpul tratamentului cu azacitidină, în special la pacienții cu valori inițiale ale albuminei serice < 30 g/l. Azacitidina este contraindicată la pacienții cu tumori hepatice maligne avansate (vezi pct. 4.3).

Insuficiență renală La pacienții cărora li s-a administrat azacitidină intravenos în asociere cu alte medicamente chimioterapice, s-au raportat tulburări renale, de la valori crescute ale creatininemiei până la insuficiență renală și deces. În plus, 5 pacienți cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cărora li s-au administrat azacitidină și etopozidă au prezentat acidoză tubulară renală, definită prin scăderea valorilor bicarbonatului seric < 20 mmol/l în asociere cu alcalinizarea urinii și hipokaliemie (potasiu seric < 3 mmol/l). Dacă apar scăderi inexplicabile ale bicarbonatului seric (< 20 mmol/l) sau creșteri ale creatininei serice sau ale BUN, doza trebuie redusă sau administrarea trebuie amânată (vezi pct. 4.2).

Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat profesioniștilor din domeniul sănătății oliguria și anuria.

Deși nu s-au observat diferențe relevante clinic ale frecvenței reacțiilor adverse la subiecții cu funcție renală normală comparativ cu cei cu insuficiență renală, pacienții cu insuficiență renală trebuie monitorizați atent pentru observarea toxicității, deoarece azacitidina și/sau metaboliții acesteia sunt excretați în principal prin rinichi (vezi pct. 4.2).

Analize de laborator Înaintea inițierii tratamentului și înaintea fiecărui ciclu terapeutic trebuie investigată funcția hepatică, creatinina serică și bicarbonatul seric. Hemoleucograma completă trebuie efectuată înaintea inițierii tratamentului și ori de câte ori este necesar pentru monitorizarea răspunsului și toxicității, dar cel puțin înaintea fiecărui ciclu terapeutic, vezi, de asemenea, pct. 4.8.

Afecțiuni cardiace și pulmonare Pacienții cu antecedente de insuficiență cardiacă congestivă severă, cardiopatie instabilă clinic sau afecțiuni pulmonare au fost excluși din studiile pivot de înregistrare (AZA PH GL 2003 CL 001 și AZA- AML-001) și, prin urmare, siguranța și eficacitatea azacitidinei nu au fost stabilite la acești pacienți. Datele recente provenite dintr-un studiu clinic la pacienți cu antecedente cunoscute de boală cardiovasculară sau pulmonară au evidențiat o creștere semnificativă a incidenței evenimentelor cardiace asociată cu administrarea de azacitidină (vezi pct. 4.8). Prin urmare, se recomandă precauție la prescrierea

azacitidinei la acești pacienți. Trebuie luată în considerare evaluarea cardiopulmonară înainte de tratament și pe durata tratamentului.

Fasceită necrozantă S-au raportat cazuri de fasceită necrozantă, inclusiv letale, la pacienții tratați cu azacitidină. La pacienții care dezvoltă fasceită necrozantă, tratamentul cu azacitidină trebuie întrerupt și trebuie inițiat în cel mai scurt timp tratamentul adecvat.

Sindromul de liză tumorală Pacienții cu risc de a dezvolta sindromul de liză tumorală sunt cei care prezintă înainte de tratament o încărcătură tumorală mare. Acești pacienți trebuie monitorizați strict și trebuie luate măsurile de precauție corespunzătoare.

Sindrom de diferențiere Au fost raportate cazuri de sindrom de diferențiere (cunoscut și sub numele de sindromul acidului retinoic) la pacienții cărora li s-a administrat azacitidină injectabilă. Sindromul de diferențiere poate fi letal iar simptomele și manifestările clinice includ detresă respiratorie, infiltrate pulmonare, febră, erupție cutanată tranzitorie, edem pulmonar, edem periferic, creștere rapidă în greutate, efuziuni pleurale, efuziuni pericardice, hipotensiune arterială și disfuncție renală (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu corticosteroizi IV în doze mari și monitorizarea hemodinamică trebuie luate în considerare la debutul simptomelor sau semnelor sugestive ale sindromului de diferențiere. Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu azacitidină injectabilă până la dispariția simptomelor și se recomandă prudență dacă tratamentul este reluat.

Rezumatul profilului de siguranță Populație adultă cu SMD, LMMC și LAM (20-30% blaști medulari) La 97% din pacienți au apărut reacții adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea de azacitidină.

Reacțiile adverse grave cele mai frecvente observate în studiul principal (AZA PH GL 2003 CL 001) au inclus neutropenie febrilă (8,0%) și anemie (2,3%), care au fost raportate și în studiile de asistență (CALGB 9221 și CALGB 8921). Alte reacții adverse grave din cadrul acestor 3 studii au inclus infecții precum septicemie neutropenică (0,8%) și pneumonie (2,5%) (unele finalizate cu deces), trombocitopenie (3,5%), reacții de hipersensibilitate (0,25%) și evenimente adverse hemoragice (cum este hemoragia cerebrală [0,5%], hemoragia gastrointestinală [0,8%] și hemoragia intracraniană [0,5%]).

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în cadrul tratamentului cu azacitidină au fost reacții adverse hematologice (71,4%), inclusiv trombocitopenie, neutropenie și leucopenie (de regulă, de grad 3-4), evenimente adverse gastrointestinale (60,6%), inclusiv greață, vărsături (de regulă, de grad 1-2) sau reacții la locul injectării 77,1% (de regulă de grad 1-2).

Populație adultă cu vârsta de 65 de ani sau peste cu LAM cu > 30% blaști medulari Reacțiile adverse grave cele mai frecvente (≥ 10%) observate în legătură cu AZA-AML-001 în cadrul grupului de tratament cu azacitidină au inclus neutropenie febrilă (25,0%), pneumonie (20,3%) și febră (10,6%). Alte reacții adverse grave raportate mai puțin frecvent în cadrul grupului de tratament cu azacitidină au inclus septicemie (5,1%), anemie (4,2%), septicemie neutropenică (3,0%), infecții de tract urinar (3,0%), trombocitopenie (2,5%), neutropenie (2,1%), celulită (2,1%), amețeală (2,1%) și dispnee (2,1%).

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent (≥ 30%) în cadrul tratamentului cu azacitidină au fost reacțiile gastrointestinale, inclusiv constipație (41,9%), greață (39,8%) și diaree (36,9%; de regulă, de grad 1-2), tulburările cu caracter general și reacțiile la locul administrării, inclusiv febră (37,7%; de regulă, de grad 1-2) și reacțiile hematologice, inclusiv neutropenie febrilă (32,2%) și neutropenie (30,1%; de regulă, de grad 3-4).

tabelul de mai jos în funcție de cea mai mare frecvență observată în orice studiu clinic principal.

Tabelul 1: Reacții adverse raportate la pacienți cu SMD sau LAM tratați cu azacitidină (studii clinice și post-comercializare)

Tulburări efuziune pericardică pericardită cardiace Tulburări hipotensiune vasculare arterială, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică, hematom Tulburări dispnee, efuziune pleurală, boală respiratorii, epistaxis dispnee de efort, pulmonară toracice și durere interstițială mediastinale faringolaringiană Tulburări diaree, vărsături, hemoragie gastrointestinale constipație, greață, gastrointestinală durere abdominală (inclusiv hemoragie (inclusiv disconfort la nivelul cavității în partea superioară bucale), hemoragie și disconfort hemoroidală, abdominal) stomatită, gingivoragie, dispepsie Tulburări insuficiență hepatobiliare hepatică, comă hepatică progresivă Afecțiuni cutanate peteșii, prurit purpură, alopecie, dermatoză vasculită și ale țesutului (inclusiv prurit urticarie, eritem, neutrofilă cutanată subcutanat generalizat), erupții erupții cutanate febrilă acută, cutanate tranzitorii, tranzitorii maculare piodermită echimoză gangrenoasă Tulburări artralgie, durere spasme musculare, musculo-musculo-scheletică mialgie scheletice și ale (inclusiv durere la țesutului nivelul spatelui, conjunctiv oaselor și extremităților) Tulburări renale insuficiență renală, acidoză și ale căilor hematurie, valori tubulară renală urinare crescute ale creatininemiei Tulburări febră, contuzie, hematom, necroză la generale și la fatigabilitate, indurație, erupție locul nivelul locului de astenie, durere cutanată tranzitorie, injectării (la administrare toracică, eritem la prurit, inflamație, locul locul injectării, modificări de injectării) durere la locul culoare, nodul și injectării, reacții hemoragie (la locul (nespecificate) la injectării), locul injectării stare generală de rău, frisoane, hemoragie la locul de introducere a cateterului

Investigații scădere ponderală diagnostice

• = au fost raportate rare cazuri fatale a = vezi pct. 4.4

Descrierea reacțiilor adverse selectate Reacții adverse hematologice Reacțiile adverse hematologice asociate cu tratamentul cu azacitidină raportate cel mai frecvent (≥10%) includ anemie, trombocitopenie, neutropenie, neutropenie febrilă și leucopenie, de regulă de grad 3 sau 4. Riscul ca aceste evenimente adverse să apară este mai mare pe perioada primelor 2 cicluri, după care ele vor apărea cu o frecvență mai redusă la pacienții cu funcție hematologică restabilită. Majoritatea reacțiilor adverse hematologice au fost controlate prin monitorizarea de rutină a hemoleucogramei complete și prin întârzierea administrării azacitidinei în ciclul următor, profilaxie cu antibiotice și/sau tratament de susținere cu factori de creștere (cum este G-CSF) în cazul unei neutropenii și transfuzii în cazul anemiei sau trombocitopeniei, după caz.

Infecții Mielosupresia poate duce la neutropenie și la un risc crescut de infecție. La pacienții cărora li s-a administrat azacitidină s-au raportat reacții adverse grave, cum sunt septicemie, inclusiv septicemie neutropenică și pneumonie, unele finalizate cu deces. Infecțiile pot fi controlate prin administrarea de medicamente antiinfecțioase la care se adaugă tratament de susținere cu factor de creștere (cum este G- CSF) pentru neutropenie.

Hemoragii La pacienții cărora li se administrează azacitidină pot apărea hemoragii. S-au raportat reacții adverse grave cum sunt hemoragie gastrointestinală și hemoragie intracraniană. Semnele și simptomele de hemoragie trebuie monitorizate la pacienți, în special la cei cu trombocitopenie preexistentă sau asociată tratamentului.

Hipersensibilitate La pacienții cărora li s-a administrat azacitidină s-au raportat reacții grave de hipersensibilitate. În cazul reacțiilor de tip anafilactic, tratamentul cu azacitidină trebuie întrerupt imediat și se va iniția un tratament simptomatic adecvat.

Reacții adverse cutanate și ale țesutului subcutanat Majoritatea reacțiilor adverse cutanate și ale țesutului subcutanat au apărut la locul injectării. În studiile pivot, niciuna dintre aceste reacții adverse nu a dus la oprirea tratamentului cu azacitidină sau la reducerea dozei de azacitidină. Majoritatea reacțiilor adverse au apărut în timpul primelor 2 cicluri de tratament și au avut o tendință de scădere pe perioada ciclurilor ulterioare. Reacțiile adverse subcutanate, cum sunt erupții cutanate tranzitorii/inflamație/prurit la locul injectării, erupții cutanate tranzitorii, eritem și leziuni cutanate, pot necesita un tratament concomitent cu medicamente cum sunt antihistaminice, corticosteroizi și antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Aceste reacții cutanate trebuie luate în considerare diferit față de infecțiile țesuturilor moi, care apar uneori la locul injectării. Ulterior punerii pe piață s-au raportat infecții ale țesuturilor moi, inclusiv celulită și fasceită necrozantă, în cazuri rare cauzatoare de deces, în asociere cu azacitidina. Pentru tratamentul clinic al reacțiilor adverse infecțioase, vezi pct. 4.8 Infecții.

Reacții adverse gastrointestinale Reacțiile adverse gastrointestinale asociate tratamentului cu azacitidină raportate cel mai frecvent au inclus constipație, diaree, greață și vărsături. Aceste reacții adverse au fost tratate simptomatic, cu antiemetice împotriva stării de greață și vărsăturilor, antidiareice împotriva diareei și laxative și/sau emoliente împotriva constipației.

Reacții adverse renale S-au raportat tulburări renale, variind de la valori crescute ale creatininemiei și hematurie la acidoză tubulară renală, insuficiență renală și deces la pacienții tratați cu azacitidină (vezi pct. 4.4).

Reacții adverse hepatice La pacienții cu masă tumorală extinsă din cauza bolii metastatice s-au raportat insuficiență hepatică, comă hepatică progresivă și deces în timpul tratamentului cu azacitidină (vezi pct. 4.4).

Evenimente cardiace Datele provenite dintr-un studiu clinic ce a permis înrolarea pacienților cu antecedente cunoscute de boală cardiovasculară sau pulmonară au evidențiat o creștere a incidenței evenimentelor cardiace la pacienții diagnosticați recent cu leucemie acută mieloidă, tratați cu azacitidină (vezi pct. 4.4).

Vârstnici Sunt disponibile informații limitate cu privire la siguranța azacitidinei la pacienții cu vârsta ≥ 85 ani (date provenind de la 14 [5,9%] pacienți cu vârsta ≥ 85 ani tratați în cadrul studiului AZA-AML-001).

Copii și adolescenți În cadrul studiului AZA-JMML-001, 28 de pacienți copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între o lună și sub 18 ani) au fost tratați cu azacitidină pentru SMD (n = 10) sau leucemie mielomonocitară juvenilă (JMML) (n = 18) (vezi pct. 5.1).

Toți cei 28 de pacienți au prezentat cel puțin 1 eveniment advers și 17 (60,7%) au prezentat cel puțin 1 eveniment asociat tratamentului. Reacțiile adverse cele mai frecvente raportate la copii și adolescenți în general au fost pirexie, evenimente hematologice inclusiv anemie, trombocitopenie și neutropenie febrilă și evenimente gastrointestinale, inclusiv constipație și vărsături.

Trei (3) subiecți au prezentat un eveniment emergent din tratament care a rezultat în întreruperea medicamentului (pirexie, evoluția bolii și dureri abdominale).

În cadrul studiului AZA-AML-004, 7 pacienți copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 2 ani și 12 ani) au fost tratați cu azacitidină pentru LAM în recidivă moleculară după prima remisiune completă [RC1] (vezi pct. 5.1).

Toți cei 7 pacienți au prezentat cel puțin 1 eveniment advers asociat tratamentului. Evenimentele adverse raportate cel mai frecvent au fost neutropenie, greață, leucopenie, trombocitopenie, diaree și valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT). Doi pacienți au prezentat un eveniment asociat tratamentului care a rezultat în întreruperea dozei (neutropenie febrilă, neutropenie).

Nu au fost identificate noi semnale de siguranță la numărul limitat de pacienți copii și adolescenți tratați cu azacitidină pe parcursul studiului clinic. Profilul general de siguranță a fost consecvent cu cel al populației adulte.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro