Verimmus 10 mg

Tratamentul cu Verimmus trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea de terapii antineoplazice.

Doze Pentru diversele scheme terapeutice, Verimmus este disponibil sub formă de comprimate de 5 mg şi 10 mg. Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Dacă o doză este omisă, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci, ca de obicei, următoarea doză prescrisă.

Ajustarea dozei din cauza reacţiilor adverse Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse suspectate severe şi/sau intolerabile poate necesita reducerea dozei şi/sau întreruperea temporară a tratamentului cu Verimmus. Pentru reacţii adverse de gradul 1, nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este de 5 mg zilnic şi nu trebuie să fie mai mică de 5 mg zilnic.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică − Insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A) – doza recomandată este de 7,5 mg zilnic. − Insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B) – doza recomandată este de 5 mg zilnic.

− Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) – Verimmus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită. Deoarece nu este posibilă obținerea unei doze de 2,5 mg sau 7,5 mg prin utilizarea Verimmus trebuie utilizat un alt medicament care conține everolimus. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului (vezi şi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Verimmus la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare Verimmus trebuie administrat oral o dată pe zi, la aceeaşi oră, în mod consecvent cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatul Verimmus trebuie înghiţit întreg, cu un pahar cu apă. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

Pneumonită neinfecţioasă Pneumonita neinfecţioasă este un efect de clasă al derivaţilor rapamicinei, inclusiv everolimus. S-a raportat frecvent pneumonita neinfecţioasă (inclusiv boală pulmonară interstiţială) la pacienţii cărora li s-a administrat Verimmus (vezi pct. 4.8). Unele cazuri au fost severe şi, în rare ocazii, s-a observat un rezultat letal. Trebuie avut în vedere un diagnostic de pneumonită neinfecţioasă la pacienţii care prezintă semne şi simptome respiratorii nespecifice, cum ar fi hipoxie, revărsat pleural, tuse sau dispnee, şi la care au fost excluse cauzele infecţioase, neoplazice şi alte cauze nemedicinale prin investigaţii adecvate. Infecţiile oportuniste, cum este pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), trebuie excluse în cadrul diagnosticului diferenţial al pneumonitei neinfecţioase (vezi „Infecţii” mai jos). Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat orice simptome respiratorii noi sau agravante.

Pacienţii care dezvoltă modificări radiologice ce sugerează pneumonită neinfecţioasă şi prezintă puţine simptome sau deloc pot continua tratamentul cu Verimmus fără ajustarea dozei. Dacă simptomele sunt moderate (gradul 2) sau severe (gradul 3), poate fi indicată utilizarea de corticosteroizi până la rezolvarea simptomelor clinice.

La pacienţii care necesită administrarea de corticosteroizi pentru tratarea pneumonitei neinfecţioase, pot fi avute în vedere măsuri profilactice pentru pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC).

Infecţii Everolimus are proprietăţi imunosupresoare şi poate predispune pacienţii la infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu patogeni oportunişti (vezi pct. 4.8). Infecţii localizate şi sistemice, inclusiv pneumonie, alte infecţii bacteriene, infecţii micotice invazive, cum ar fi aspergiloza, candidoza, sau pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) şi infecţii virale, inclusiv reactivarea virusului hepatitei B, au fost raportate la pacienţi cărora li s-a administrat everolimus. Unele din aceste infecţii au fost severe (de exemplu, conducând la sepsis, insuficienţă respiratorie sau hepatică) şi, ocazional, letale.

Medicii şi pacienţii trebuie să fie conştienţi de riscul crescut de infecţii la administrarea Verimmus. Infecţiile preexistente trebuie să fie tratate în mod corespunzător şi să dispară complet înainte de iniţierea tratamentului cu Verimmus. În timpul administrării Verimmus, se va acorda atenţie

simptomelor şi semnelor de infecţie; dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, se instituie prompt tratamentul corespunzător şi se va avea în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului cu Verimmus.

Dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie micotică sistemică invazivă, tratamentul cu Verimmus trebuie oprit imediat şi definitiv, iar pacientul trebuie tratat prin terapie antifungică adecvată.

Au fost raportate cazuri de pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), unele cu rezultat letal, la pacienţii cărora li s-a administrat everolimus. PPJ/PPC poate fi asociată cu administrarea concomitentă de corticosteroizi sau alte medicamente imunosupresoare. Trebuie avute în vedere măsuri de profilaxie pentru PPJ/PPC atunci când este necesară administrarea concomitentă de corticosteroizi sau medicamente imunosupresoare.

Reacţii de hipersensibilitate Reacţiile de hipersensibilitate manifestate prin simptome incluzând, dar nelimitându-se la anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem (de exemplu, tumefacţia căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără dificultăţi la respiraţie), au fost observate la administrarea de everolimus (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (de exemplu, tumefacţia căilor respiratorii sau limbii, cu sau fără afectare respiratorie) (vezi pct. 4.5).

Stomatită Stomatita, inclusiv ulceraţii ale mucoasei bucale şi mucozită bucală, este cel mai frecvent raportată reacție adversă la pacienţii trataţi cu everolimus (vezi pct. 4.8). Stomatita apare, în principal, în primele 8 săptămâni de tratament. Un studiu cu braț unic de tratament, efectuat la alte paciente cu cancer mamar, la post-menopauză, tratate cu everolimus în asociere cu exemestan, a sugerat faptul că o soluție orală cu corticosteroizi, fără alcool, administrată ca apă de gură, în primele 8 săptămâni de tratament, poate scădea incidența și severitatea stomatitei (vezi pct. 5.1). Prin urmare, tratamentul stomatitei poate include utilizarea profilactică și/sau terapeutică de tratamente topice, cum este o soluție orală cu corticosteroizi, fără alcool, administrată ca apă de gură. Totuși, trebuie să se evite produsele care conţin alcool, peroxid de oxigen, iod şi derivate din cimbru, deoarece acestea pot exacerba afecţiunea. Se recomandă monitorizarea și tratarea infecțiilor fungice, mai ales la pacienții care sunt tratați cu medicamente pe bază de steroizi. Nu trebuie să se utilizeze agenţi antifungici decât dacă s-a diagnosticat o infecţie micotică (vezi pct. 4.5).

Episoade de insuficienţă renală Au fost observate cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu rezultat letal, la pacienţi trataţi cu everolimus (vezi pct. 4.8). Funcţia renală trebuie monitorizată în special când pacienţii prezintă factori suplimentari de risc care pot afecta şi mai mult funcţia renală.

Analize de laborator şi monitorizare

Funcţie renală S-au raportat concentraţii crescute ale creatininei serice, de obicei, în forme uşoare şi proteinurie (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea funcţiei renale, inclusiv măsurarea concentraţiei de azot ureic sanguin (AUS), proteinelor din urină sau a creatininei serice înainte de iniţierea tratamentului cu Verimmus şi periodic după aceea.

Glicemie A fost raportată hiperglicemie (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea valorii glicemiei în condiţii de repaus alimentar înainte de iniţierea tratamentului cu Verimmus şi periodic după aceea. Se recomandă o monitorizare mai frecventă atunci când Verimmus este administrat concomitent cu alte medicamente care pot induce hiperglicemie. Când este posibil, trebuie obţinut un control glicemic optim înainte de începerea tratării unui pacient cu Verimmus. Lipide plasmatice S-a raportat dislipidemie (inclusiv hipercolesterolemie şi hipertrigliceridemie). Se recomandă monitorizarea concentraţiilor colesterolului şi trigliceridelor înainte de începerea tratamentului cu Verimmus şi, ulterior, periodic, împreună cu administrarea de tratament medical adecvat.

Parametri hematologici S-au raportat valori scăzute ale hemoglobinei, limfocitelor, neutrofilelor şi trombocitelor (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea hemoleucogramei complete înainte de iniţierea tratamentului cu Verimmus şi periodic după aceea.

Tumori carcinoide funcționale În cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, efectuat la pacienţi cu tumori carcinoide funcționale, everolimus administrat împreună cu octreotidă cu eliberare prelungită a fost comparat cu placebo administrat împreună cu octreotidă cu eliberare prelungită. Studiul nu a îndeplinit criteriul principal de eficacitate (supravieţuire fără progresia bolii [SPB]), iar analiza intermediară privind supravieţuirea totală (ST) a favorizat din punct de vedere numeric braţul căruia i s-a administrat placebo împreună cu octreotidă cu eliberare prelungită. Prin urmare, nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea everolimusului la pacienţii cu tumori carcinoide funcționale.

Factori de prognostic în tumorile neuroendocrine de origine gastro-intestinală sau pulmonară La pacienții cu tumori neuroendocrine, nefuncționale, de origine gastro-intestinală sau pulmonară, și factori inițiali de prognostic favorabil, de exemplu, origine a tumorii primare la nivelul ileonului și valori normale ale cromograninei A sau fără implicare osoasă, trebuie efectuată o evaluare a beneficiilor și riscurilor înainte de începerea tratamentului cu Verimmus. Au fost raportate dovezi limitate ale beneficiului evaluat prin SFP în subgrupul de pacienți cu origine a tumorii primare la nivelul ileonului (vezi pct. 5.1).

Interacţiuni Trebuie să se evite administrarea concomitentă cu inhibitori şi inductori ai CYP3A4 şi/sau ai pompei de eflux pentru mai multe medicamente, glicoproteina P (gpP). În cazul în care nu poate fi evitată administrarea concomitentă de inhibitori sau inductori moderaţi ai CYP3A4 şi/sau ai gpP, starea clinică a pacientului trebuie atent monitorizată. Pot fi luate în considerare ajustări ale dozei de Verimmus pe baza ASC anticipate (vezi pct. 4.5).

Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4/gpP conduce la concentraţii plasmatice foarte crescute ale everolimusului (vezi pct. 4.5). În prezent, nu există date suficiente pentru a permite recomandări privind schema terapeutică în această situaţie. Aşadar, nu se recomandă tratamentul concomitent cu Verimmus şi inhibitori puternici.

Se recomandă precauţie atunci când Verimmus este utilizat concomitent cu substanţe administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic îngust, din cauza posibilelor interacţiuni dintre medicamente. În cazul în care Verimmus este utilizat concomitent cu substanţe administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic îngust (de exemplu, pimozid, terfenadină, astemizol, cisapridă, chinidină sau derivaţi alcaloizi de secară cornută), pacientul trebuie monitorizat pentru identificarea reacţiilor adverse prezentate în informaţiile despre substanţa ce se administrează oral şi reprezintă substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică Expunerea la everolimus a fost crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A), moderată (Child-Pugh B) şi severă (Child-Pugh C) (vezi pct..2).

Verimmus este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) numai dacă beneficiul posibil depăşeşte riscul (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

În prezent, nu sunt disponibile date privind siguranţa sau eficacitatea clinică pentru a susţine recomandările de ajustare a dozei pentru abordarea terapeutică a reacţiilor adverse la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Vaccinări Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Verimmus (vezi pct. 4.5).

Complicaţii legate de vindecarea rănilor Afectarea vindecării rănilor este un efect al clasei de derivaţi ai rapamicinei, inclusiv everolimus. Aşadar, trebuie avută grijă la utilizarea Verimmus anterior intervenţiilor chirurgicale.

Complicațiile radioterapiei Reacții grave și severe asociate radioterapiei (cum sunt esofagită asociată radioterapiei, pneumonită asociată radioterapiei și leziuni cutanate asociate radioterapiei), inclusiv cazuri letale, au fost raportate atunci când everolimus a fost utilizat în timpul sau la scurt timp după radioterapie. Prin urmare, trebuie să se procedeze cu precauție în ceea ce privește potențarea toxicității radioterapiei la pacienții care utilizează everolimus în strânsă relație temporală cu radioterapia.

În plus, sindromul recidivei reacțiilor adverse post-radioterapie a fost raportat la administrarea everolimus la pacienții care au urmat proceduri de radioterapie în trecut. În cazul apariției sindromului recidivei reacțiilor adverse post-radioterapie, trebuie avută în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului cu everolimus.

Atenționări referitoare la excipient Acest medicament conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit totală de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Rezumatul profilului de siguranţă Profilul de siguranţă se bazează pe datele centralizate provenite de la 2879 pacienţi trataţi cu everolimus în cadrul a unsprezece studii clinice care au constat în cinci studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate, de fază III, şi șase studii deschise de fază I şi II referitoare la indicaţiile aprobate.

Cele mai frecvente reacţii adverse (incidenţă ≥ 1/10) provenite din datele centralizate privind siguranţa au fost (în ordine descrescătoare): stomatită, erupţii cutanate tranzitorii, fatigabilitate, diaree, infecţii, greaţă, apetit alimentar scăzut, anemie, disgeuzie, pneumonită, edem periferic, hiperglicemie, astenie, prurit, scădere în greutate, hipercolesterolemie, epistaxis, tuse şi cefalee.

Cele mai frecvente reacţii adverse de gradul 3-4 (incidenţă ≥ 1/100 şi < 1/10) au fost stomatită, anemie, hiperglicemie, infecții, fatigabilitate, diaree, pneumonită, astenie, trombocitopenie, neutropenie, dispnee, proteinurie, limfopenie, hemoragie, hipofosfatemie, erupţii cutanate tranzitorii, hipertensiune arterială, pneumonie, concentraţii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei (ALT), concentraţii plasmatice crescute ale aspartataminotransferazei (AST) și diabet zaharat. Gradele sunt în conformitate cu CTCAE versiunea 3.0 și 4.03.

Tabelul 3 Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice

Infecţii şi infestări Foarte Infecţii a, frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Foarte Anemie frecvente Frecvente Trombocitopenie, neutropenie, leucopenie, limfopenie Mai puţin Pancitopenie frecvente Rare Aplazie pură a celulelor roşii Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin Hipersensibilitate frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte Apetit alimentar scăzut, hiperglicemie, hipercolesterolemie frecvente Frecvente Hipertrigliceridemie, hipofosfatemie, diabet zaharat, hiperlipidemie, hipokalemie, deshidratare, hipocalcemie

Tulburări psihice Frecvente Insomnie Tulburări ale sistemului nervos Foarte Disgeuzie, cefalee frecvente Mai puţin Ageuzie frecvente Tulburări oculare Frecvente Edem palpebral Mai puţin Conjunctivită frecvente Tulburări cardiace Mai puţin Insuficienţă cardiacă congestivă frecvente Tulburări vasculare Frecvente Hemoragieb, hipertensiune arterială, limfedemg Mai puţin Hiperemie facială tranzitorie, tromboză venoasă profundă frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte Pneumonită c, epistaxis, tuse frecvente Frecvente Dispnee Mai puţin Hemoptizie, embolism pulmonar frecvente Rare Sindrom de detresă respiratorie acută Tulburări gastro-intestinale Foarte Stomatită d, diaree, greaţă frecvente Frecvente Vărsături, xerostomie, durere abdominală, inflamaţie a mucoaselor, durere la nivelul cavității bucale, dispepsie, disfagie Tulburări hepatobiliare Frecvente Concentraţii plasmatice crescute ale aspartataminotransferazei, concentraţii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte Erupţii cutanate tranzitorii, prurit frecvente Frecvente Xerodermie, tulburări ale unghiilor, alopecie uşoară, acnee, eritem, onicoliză, sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), exfoliere cutanată, leziune cutanată Rare Angioedem Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente Artralgie Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente Proteinurie, concentraţii plasmatice crescute de creatinină, insuficienţă renală Mai puţin Urinare diurnă crescută, insuficienţă renală acută frecvente Tulburări ale aparatului genital şi sânului Frecvente Menstruaţii neregulate e Mai puţin Amenoreee frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte Fatigabilitate, astenie, edem periferic frecvente Frecvente Pirexie Mai puţin Durere toracică non-cardiacă, afectare a vindecării rănilor frecvente Investigaţii diagnostice Foarte Scădere în greutate frecvente Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Cu frecvență Sindromul recidivei reacțiilor adverse post-radioterapie, potențarea reacției la necunoscutăf radiații

În cadrul studiilor clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu episoade de insuficienţă renală (inclusiv rezultat letal) şi proteinurie. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiilor clinice şi al raportărilor spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri de amenoree (amenoree secundară şi alte tulburări menstruale).

În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri de pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), unele cu rezultat letal (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă a fost raportat angioedem, cu sau fără utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA (vezi pct. 4.4).

Vârstnici În cadrul bazei de date privind siguranţa, 37% dintre pacienţii trataţi cu everolimus au avut vârste de 65 ani şi peste. Numărul pacienţilor care au prezentat o reacţie adversă care a determinat întreruperea tratamentului a fost mai mare la pacienţii cu vârste de 65 ani şi peste (20% comparativ cu 13%). Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea administrării medicamentului au fost pneumonită (inclusiv boală pulmonară interstiţială), stomatită, fatigabilitate şi dispnee.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate: Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro