Vasilip 40 mg

Intervalul de dozaj recomandat este de 5 mg până la 80 mg pe zi, în administrare orală, în doză zilnică unică, seara. Ajustările dozei, dacă este necesar, trebuie efectuate la intervale de cel puţin 4 săptamâni, până la o doză maximă de 80 mg pe zi, în priză unică, seara. Doza de 80 mg este recomandată numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut pentru complicaţii cardiovasculare, care nu au ajuns la ţintele terapeutice cu doze mai mici şi când beneficiile estimate depăşesc potenţialele riscuri (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Hipercolesterolemie: Pacientul va începe o dietă standard hipocolesterolemică şi va continua această dietă pe tot parcursul tratamentului cu simvastatină. Doza iniţială este în general de 10-20 mg pe zi, administrată ca doză unică, seara. În cazul pacienţilor la care este necesară o reducere mai mare a LDL-colesterolului (mai mult de 45%), doza iniţială este de 20-40 mg pe zi, administrată ca doză unică seara. Ajustările dozei, dacă este necesar, trebuie efectuate cum este specificat anterior.

Hipercolesterolemie familială homozigotă Pe baza rezultatului studiului clinic controlat, doza recomandată este de 40 mg pe zi simvastatină, seara, sau 80 mg pe zi divizat în 3 doze de 20 mg, 20 mg şi o doză de 40 mg seara. Simvastatina trebuie utilizată ca un adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) pentru aceşti pacienţi sau dacă asemenea tratamente nu sunt disponibile.

La pacienții tratați concomitent cu lomitapidă și simvastatină, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 40 mg/zi (vezi pct 4.3, 4.4 și 4.5).

Prevenţie cardiovasculară Doza uzuală de Vasilip este de 20-40 mg pe zi, administrată ca doză unică, seara, la pacienţii cu risc crescut de boală cardiacă coronariană (BCC, cu sau fără hiperlipidemie). Tratamentul medicamentos poate fi iniţiat simultan cu dieta şi exerciţii fizice. Ajustările dozei, dacă sunt necesare, trebuie efectuate cum s-a specificat mai sus.

Tratament concomitent: Simvastatina este eficace ca monoterapie sau în asociere cu sechestranţi ai acidului biliar. Doza trebuie administrată fie cu mai mai mult de 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după administrarea unui sechestrant al acidului biliar.

La pacienţii la care se administrează concomitent simvastatină și fibrați, alții decât gemfibrozil (vezi pct. 4.3) sau fenofibrat, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 10 mg/zi. La pacienţii

la care se administrează concomitent amiodaronă, amlodipină, verapamil, diltiazem sau medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir, împreună cu simvastatină, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Insuficiența renală Nu este necesară nici o reducere a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), dozele peste 10 mg/zi trebuie utilizate cu precauţie şi, dacă este necesar, trebuie începute cu precauţie.

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei.

Copii şi adolescenţi Pentru copii şi adolescenţi (pentru băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi la fete cu cel puţin un an post-menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală inițială recomandată este de 10 mg o dată pe zi, seara. Copiii şi adolescenţii trebuie să fie trecuţi pe o dietă standard de scădere a colesterolului înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină; această dietă trebuie continuată în timpul tratamentului cu simvastatină. Intervalul recomandat de doze este de 10 – 40 mg simvastatină pe zi, doza maximă recomandată este de 40 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat de terapie, după recomandările de tratament pediatric (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Ajustările trebuie să fie efectuate la intervale de 4 săptămâni sau mai mult.

Experiența utilizării simvastatinei la copii înainte de pubertate este limitată.

Mod de administrare

Administrare orală. Vasilip poate fi administrat seara, sub forma unei doze unice.

Miopatie/Rabdomioliză Simvastatina, ca şi alţi inhibitori de HMG-CoA reductază, produce ocazional miopatie, manifestată prin durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale creatinkinazei (CK) de 10 ori mai mari decât limita superioară normală (LSN). Miopatia ia uneori forma rabdomiolizei, cu sau fără insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei şi foarte rar au fost raportate cazuri letale. Riscul de miopatie este crescut de concentraţiile plasmatice ridicate ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază (de exemplu, niveluri plasmatice crescute de simvastatină și acid simvastatinic), care se pot datora, în parte, medicamentelor care interferă cu metabolizarea și/sau căile de transport ale simvastatinei (vezi pct. 4.5).

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de miopatie/rabdomioliză este determinat de doză. Într-o bază de date pentru studii clinice, în care 41 413 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină, dintre care 24 747 pacienți (aproximativ 60%) cu un timp mediu de urmărire de cel puţin 4 ani, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,03%, 0,08% şi 0,61% la pacienţii trataţi cu doze de 20, 40, respectiv 80 mg pe zi. În timpul acestor studii, pacienţii au fost monitorizaţi cu atenţie şi anumite medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost excluse.

În cadrul unui studiu clinic în care pacienţi cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu simvastatină 80 mg/zi (perioada medie de urmărire 6,7 ani), incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0%, comparativ cu 0,02% pentru pacienţii trataţi cu doze de 20 mg pe zi. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri de miopatie au apărut în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare dintre anii următori a fost de aproximativ 0,1%. (Vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Riscul de miopatie este mai mare la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg comparativ cu tratamente bazate pe statine cu eficacitate similară de scădere a LDL-C. Prin urmare, doza de 80 mg Vasilip trebuie utilizată numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de complicaţii cardiovasculare care nu au atins obiectivele tratamentului lor cu doze mai scăzute şi când este de aşteptat ca beneficiile să depăşească riscurile potenţiale. La pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg pentru care este necesar un medicament cu care prezintă interacţiuni, trebuie utilizată o doză mai scăzută de simvastatină sau un tratament alternativ bazat pe o statină cu un potenţial mai scăzut pentru interacţiuni medicament-medicament (vezi mai jos Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzată de interacţiunile medicamentoase şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).

În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) în care pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară au fost trataţi cu 40 mg simvastatină pe zi, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,05 % în cazul pacienţilor aparținând altei populații decât populației chineze (n = 7 367) comparativ cu 0,24 % în cazul pacienţilor chinezi (n = 5 468). Deşi singura populaţie asiatică evaluată în acest studiu clinic a fost cea chineză, se recomandă măsuri de precauţie în cazul prescrierii de simvastatină la pacienţii asiatici şi administrarea celei mai mici doze eficace.

În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Vasilip trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. S-au raportate recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită.

Reducerea funcției proteinelor transportoare Reducerea funcției proteinelor transportoare hepatice de tipul Polipeptidelor Organice Transportoare de Anioni (POTA) poate crește expunerea sistemică a acidului simvastatinic și crește riscul de miopatie și rabdomioliză. Reducerea funcției poate să apară ca o consecință a acțiunii inhibitorii a medicamentelor cu potențial de interacțiune (de exemplu ciclosporină) sau la pacienții care sunt purtători ai genotipului SLCO1B1 c.521T > C.

Pacienţii purtători ai genei alele SLCO1B1 (c.521T > C) care codifică o proteină OATPOTA1B1 mai puțin activă, prezintă o expunere sistemică crescută la acidul simvastatinic și risc crescut de miopatie. Riscul dozelor mari de simvastatină (80 mg) în legătură cu miopatia este, în general, de aproximativ 1%, fără teste genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, purtătorii alelei C homozigote (numiți de asemenea CC) cărora li s-au administrat 80 mg simvastatină au un risc de 15% de a dezvolta miopatie în decursul unui an, în timp ce riscul pentru purtătorii alelei C heterozigote (numiți de asemenea CT) este de 1,5%. Riscul corespunzător pentru pacienții care prezintă cel mai frecvent genotip (TT) este de 0,3% (vezi pct. 5.2). Acolo unde este disponibilă, analiza genotipică pentru identificarea alelei C trebuie considerată ca parte din evaluarea raportului beneficiu-risc înaintea prescrierii de simvastatină 80 mg pentru fiecare pacient și dozele mari trebuie evitate la pacienții purtători ai genotipului CC. Cu toate acestea, lipsa aceastei gene la analiza genotipică nu exclude posibilitatea apariției miopatiei în continuare.

Determinarea creatinkinazemiei Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efort intens sau în prezenţa oricărei cauze alternative plauzibilă pentru creşterea CK, deoarece aceasta face dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă

concentraţiile CK sunt semnificativ crescute iniţial (> 5 x LSN), concentraţiile trebuie remăsurate în următoarele 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.

Înainte de începerea tratamentului Toţi pacienţii care încep tratamentul cu simvastatină, sau cei a căror doză de simvastatină este crescută, trebuie informaţi despre riscul de miopatie şi sfătuiţi să raporteze prompt orice durere musculară neexplicabilă, sensibilitate sau slăbiciune musculară.

Trebuie manifestată precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză. În scopul stabilirii unei valori iniţiale de referinţă, concentraţia de CK trebuie măsurată înainte de începerea tratamentului în următoarele situaţii:

• vârstnici (vârsta > 65 ani);
• sex feminin
• insuficienţă renală;
• hipotiroidism netratat;
• antecedente personale sau familiale de boli musculare ereditare;
• antecedente de toxicitate musculară la statină sau fibrat;
• alcoolism.

În aceste situaţii, riscul tratamentului trebuie considerat în relaţie cu beneficiul posibil şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă pacientul a avut în antecedente o boală musculară la fibrat sau statină, tratamentul cu o altă substanță din aceeași clasă trebuie început numai cu precauţie. Dacă concentraţiile de CK au valori iniţiale semnificativ crescute (> 5 x LSN), tratamentul nu trebuie început.

În timpul tratamentului Dacă durerea musculară, slăbiciunea sau crampele musculare apar în timpul tratamentului pacientului cu statina, concentraţiile de CK ale acestuia trebuie măsurate. Dacă în absenţa unui efort intens aceste concentraţii sunt semnificativ crescute (> 5 x LSN), tratamentul trebuie întrerupt. Dacă simptomele musculare sunt severe şi produc disconfort zilnic, chiar dacă concentraţiile de CK sunt  5 x LSN, întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere. Dacă miopatia este suspectată pentru oricare alt motiv, tratamentul trebuie întrerupt.

Au existat raportări foarte rare de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a musculaturii proximale și printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine (vezi pct. 4.8). Dacă simptomele dispar şi valorile concentraţiei plasmatice a CK revin la normal, poate fi luată în considerare reintroducerea statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze şi sub monitorizare atentă.

O incidenţă mai mare a cazurilor de miopatie a fost observată la pacienţii cărora li s-a crescut doza la 80 mg (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate măsurători periodice ale valorilor concentraţiei plasmatice a CK, deoarece acestea pot fi utile în a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu există nicio garanţie că o astfel de monitorizare va preveni miopatia.

Tratamentul cu simvastatină trebuie oprit temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale elective majore şi atunci când intervin orice afecţiuni majore de natură medicală sau chirurgicală.

Măsuri pentru reducerea riscului de miopatie produs de interacţiunile medicamentoase (vezi și pct. 4.5) Riscul de miopatie şi rabdomioliză este semnificativ crescut de utilizarea concomitentă a simvastatinei cu inhibitorii CYP3A4 puternici (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă, medicamente care conțin cobicistat), cât şi de gemfibrozil, ciclosporină și danazol. Utilizarea acestor medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).

De asemenea, riscul de miopatie şi rabdomioliză este amplificat de utilizarea concomitentă de amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem şi anumite doze de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut la administrarea concomitentă de acid fusidic și statine (vezi pct. 4.5). La pacienții cu HoFH, acest risc poate crește prin administrarea concomitentă de lomitapidă și simvastatină.

În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă de simvastatină cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Dacă tratamentul cu inhibitori potenți ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt (poate fi luată în considerare utilizarea alternativă a altei statine). În plus, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi alţi inhibitori ai CYP3A4, mai puţin puternici: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5). În timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut.

Utilizarea simvastatinei în asociere cu gemfibrozil este contraindicată (vezi pct. 4.3). Datorită riscului crescut de miopatie şi rabdomioliză, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg zilnic la pacienţii trataţi cu simvastatină în asociere cu alţi fibraţi, cu excepţia fenofibratului. (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Este necesară prudenţă în cazul asocierii fenofibratului cu simvastatină, deoarece oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.

Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul administrării concomitente a fenofibratului cu simvastatina, deoarece oricare dintre aceste substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.

Vasilip nu trebuie administrat în asociere cu forme farmaceutice cu administrare sistemică de acid fusidic sau în intervalul de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii pentru care utilizarea sistemică de acid fusidic este considerată esenţială, tratamentul cu statină trebuie întrerupt pe întreaga durată a tratamentului cu acid fusidic.

Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri letale), la pacienții care au primit acid fusidic și statine în asociere (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat consult medical dacă prezintă orice simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară.

Tratamentul cu statină poate fi reluat la şapte zile după ultima doză de acid fusidic.

În circumstanţe excepţionale, în care utilizarea sistemică prelungită de acid fusidic este necesară, de exemplu, pentru tratamentul infecţiilor severe, necesitatea administrării Vasilip în asociere cu acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz şi sub supraveghere medicală atentă.

Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem. La pacienții cu HoFH, trebuie evitată administrarea concomitentă a simvastatinei în doze mai mari de 40 mg zilnic, cu lomitapidă (vezi pct. 4.2, 4.3 și 4.5).

Pacienţii trataţi cu alte medicamente etichetate ca având un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4, concomitent cu simvastatină, în mod particular doze mari de simvastatină, pot avea un risc crescut de miopatie. La administrarea simvastatinei în asociere cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 2-5 ori), poate fi necesară ajustarea dozei de simvastatină. Pentru anumiţi inhibitori moderaţi ai CYP3A4, de exemplu diltiazem, este recomandată o doză maximă de 20 mg simvastatină (vezi pct. 4.2).

Simvastatina este un substrat al transportorului de eflux al proteinei rezistente la cancerul mamar (BCRP). Administrarea concomitentă a medicamentelor inhibitoare ale BCRP (de exemplu, elbasvir și grazoprevir) poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale simvastatinei și la

creșterea riscului de miopatie; prin urmare, trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de simvastatină, în funcție de doza prescrisă. Administrarea concomitentă de elbasvir și grazoprevir împreună cu simvastatină nu a fost studiată; totuși, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depășească 20 mg la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.5).

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor de HMG-CoA reductază şi a dozelor hipolipemiante (≥ 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic), deoarece oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.

În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) efectuat pe pacienţi care prezintă risc crescut de boală cardiovasculară şi valori de LDL-C bine controlate cu simvastatină 40 mg/zi, asociată sau nu cu ezetimib 10 mg, nu s-a observat o creştere semnificativă a beneficiilor cardiovasculare la asocierea de niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi). Astfel, medicii care iau în considerare utilizarea tratamentului combinat cu simvastatină şi doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) de niacină (acid nicotinic) sau medicamente care conţin niacină trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile şi riscurile potenţiale şi să monitorizeze pacienţii cu atenţie pentru orice semne şi simptome de durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, în special în timpul primelor luni de tratament şi atunci când doza oricăruia dintre medicamente este crescută.

Suplimentar, în acest studiu, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,24 % pentru pacienţii chinezi cărora li s-a administrat o doză de 40 mg simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg comparativ cu 1,24 % pentru pacienții chinezi cărora li s-a administrat 40 mg de simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg concomitent cu acid nicotinic/laropiprant 2 000 mg/40 mg, cu eliberare modificată. Deși singura populaţie asiatică evaluată în studiul clinic a fost populaţia chineză şi deoarece incidenţa miopatiei este mai mare la pacienţii chinezi comparativ cu pacienţii din altă populație decât cea chineză, administrarea concomitentă de simvastatină și niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) nu este recomandată la pacienții asiatici. Acipimox prezintă similaritate structurală cu niacina. Deşi acipimox nu a fost studiat, riscul de apariţie a efectelor toxice la nivel muscular pot fi similare cu cele ale niacinei.

Daptomicină Au fost raportate cazuri de miopatie și/sau rabdomioliză la administrarea concomitentă a daptomicinei cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatina). Se recomandă precauție la prescrierea de inhibitori ai HMG-CoA reductazei împreună cu daptomicină, deoarece ambele pot determina miopatie și/sau rabdomioliză când sunt utilizate în monoterapie. Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a administrării simvastatinei la pacienții aflați în tratament cu daptomicină, cu excepţia cazului în care beneficiile administrării concomitente sunt mai mari decât riscurile. Consultați informațiile privind prescrierea daptomicinei pentru a obține mai multe informații despre această posibilă interacțiune cu inhibitorii HMG-CoA reductazei (de exemplu, simvastatina) și pentru îndrumări suplimentare privind monitorizarea (vezi pct. 4.5).

Disfuncție hepatică În studiile clinice, creşterea persistentă a valorilor serice ale transaminazelor (până la > 3 x LSN) a apărut la câțiva pacienți adulți trataţi cu simvastatină. Dacă simvastatina a fost întreruptă sau încetată la aceşti pacienţi, de obicei valorile serice ale transaminazelor au revenit încet la cele măsurate înaintea începerii tratamentului.

Este recomandată efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi oricând este indicat clinic. La pacienţii la care doza se stabileşte prin creştere treptată până la doza de 80 mg, trebuie să se efectueze un test suplimentar, anterior stabilirii treptate a dozei, la 3 luni după începerea administrării acestei doze şi apoi periodic (de exemplu, semestrial) în timpul primului an de tratament. Trebuie acordată atenţie specială pacienţilor la care apar valori serice crescute ale transaminazelor şi, în cazul acestor pacienţi, determinările trebuie repetate prompt şi, ulterior, efectuate mai frecvent. Dacă se observă o creştere progresivă şi persistentă a valorilor serice ale transaminazelor, în special la valori de 3 ori mai mari decât LSN, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt.

Aveţi în vedere faptul că ALT poate proveni din muşchi, prin urmare creşterea valorilor ALT împreună cu CK poate indica miopatie (vezi mai sus Miopatie/rabdomioliză).

După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de insuficienţă hepatică letală şi non-letală la pacienţii trataţi cu statine, inclusiv simvastatină. Dacă apar afectări grave ale ficatului cu simptome clinice şi/sau hiperbilirubinemie sau icter în timpul tratamentului cu Vasilip, întrerupeţi imediat tratamentul. Dacă nu se găseşte o altă cauză, nu reîncepeţi tratamentul cu Vasilip.

Produsul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool.

Ca şi în cazul altor agenţi hipolipemianți, după tratamentul cu simvastatină au fost raportate creşteri (< 3 x LSN) moderate ale transaminazelor serice. Aceste modificări au apărut curând după începerea tratamentului cu simvastatină, au fost adesea tranzitorii, nu au fost însoţite de nici un simptom, iar întreruperea tratamentului nu a fost necesară.

Diabet zaharat Unele dovezi sugerează că statinele posedă un efect de clasă de creştere a glicemiei şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot determina un nivel al hiperglicemiei care să necesite tratament formal antidiabetic. Totuşi, acest risc este compensat de reducerea riscului vascular prin utilizarea statinelor şi, prin urmare, nu ar trebui să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc (glicemia à jeun de 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, trigliceridemie crescută, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale de tratament.

Pneumonie interstiţială

La utilizarea unor statine, inclusiv simvastatină, în special în cadrul tratamentelor pe timp îndelungat, au fost raportate cazuri exceptional de rare de pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Semnele clinice pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, pierderea greutăţii generale şi hipertermie). Dacă se suspectează că un pacient prezintă pneumonie interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Copii și adolescenți cu vârsta între 10 și 17 ani Siguranța și eficacitatea simvastatinei la copii cu vârsta de 10-17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost evaluate în studii clinice controlate, efectuate la adolescenți băieți aflați în stadiul II Tanner sau mai mare și la fete, la care menarha s-a instalat de cel puțin 1 an. Profilul de siguranță al pacienților tratați cu simvastatină a fost similar cu al celor tratați cu placebo.

Nu a fost studiată administrarea de doze mai mari de 40 mg la acești pacienți. În cadrul acestui studiu controlat limitat nu au fost înregistrate efecte negative detectabile asupra maturizării sexuale la ambele sexe și nici asupra duratei menstrelor (vezi pct. 4.2, 4.8 și 5.1). Fetele adolescente trebuie consiliate să folosească o metodă contraceptivă adecvată pe durata tratamentului cu simvastatină (vezi pct. 4.3 și 4.6). La pacienții cu vârsta mai mică de 18 ani, eficacitatea și siguranța nu au fost studiate pe perioade mai mari de 48 săptămâni, iar efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale și sexuale nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la copii cu vârsta mai mică de 10 ani sau la copii prepuberali sau la fetițe în premenarhă.

Excipienți: Vasilip conţine lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranţă la lactoză, deficienţă totală de lactază sau sindrom de malabsorbţie glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Rezumat al profilului de siguranță

Frecvenţele următoarelor reacţii adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau a utilizării după punerea pe piață sunt clasificate pe baza evaluării proporţiei incidenţei acestora din studii clinice mari, pe termen lung, controlate cu placebo, studii clinice care au inclus Studiul pentru Protecţie Cardiacă (SPC) şi studiul 4S (Studiul Scandinav de Supravieţuire cu Simvastatină) efectuate cu 20 536 pacienţi şi respectiv cu 4 444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru studiul SPC, au fost înregistrate numai reacţiile adverse grave, cât şi mialgia, creşterile valorilor transaminazelor serice şi CK. Pentru studiul 4S au fost raportate toate reacţiile adverse listate mai jos. Dacă frecvenţa reacţiilor adverse la simvastatină a fost mai mică sau similară cu cea obţinută, în aceste studii clinice, cu placebo, şi dacă au existat reacţii adverse raportate spontan, similare, înrudite cauzal, aceste reacţii adverse au fost clasificate ca “rare”.

În studiul SPC (vezi pct. 5.1) care a înrolat 20 536 de pacienţi trataţi cu simvastatină 40 mg/zi (n = 10 269) sau cu placebo (n = 10 267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg/zi şi pacienţii trataţi cu placebo pe durata medie de 5 ani a studiului. Procentajul întreruperilor datorate efectelor secundare au fost comparabile (4,8% la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg comparativ cu 5,1% la pacienţii trataţi cu placebo). Incidenţa miopatiei a fost

3 x LSN confirmată prin testarea repetată) s-a constatat la 0,21% (n = 21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg comparativ cu 0,09% (n = 9) dintre pacienţii trataţi cu placebo.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Tulburări hematologice şi limfatice Rare: anemie.

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: anafilaxie.

Tulburări psihice Foarte rare: insomnie. Cu frecvenţă necunoscută: depresie.

Tulburări oculare Rare: vedere încețoșată, dificultăți de vedere Cu frecvență necunoscută: miastenie oculară

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Cu frevenţă necunoscută: boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.4)

Tulburări gastrointestinale Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită

Tulburări hepatobiliare Rare: hepatită/icter Foarte rare: insuficienţă hepatică fatală și non-fatală

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Rare: urticarie, prurit, alopecie Foarte rare: erupții lichenoide medicamentoase

Tulburări musculoscheletice, ale ţesutului conjunctiv Rare: miopatie (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare.

• Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg pe zi, comparativ cu pacienţii trataţi cu 20 mg pe zi (1,0% comparativ cu, respectiv, 0,02% (vezi pct. 4.4. și 4.5). Cu frevenţă necunoscută: tendinopatie, uneori complicată cu ruptură, miopatie necrozantă mediată imun (MNMI).

Au existat raportări foarte rare de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a musculaturii proximale și o creatinkinazemie crescută, care persistă și după întreruperea tratamentului cu statine. Biopsia musculară prezintă miopatie necrozantă fără inflamație semnificativă. Apare ameliorare cu medicamente imunosupresoare (vezi pct 4.4). Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Foarte rare: ginecomastie Cu frevenţă necunoscută: disfuncţie erectilă

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare: astenie

Un sindrom aparent de hipersensibilitate s-a raportat rareori, care a inclus unele din următoarele trăsături: angioedem, sindrom similar lupusului eritematos, polimialgie reumatică, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, VSH crescut, artrită şi artralgie, urticarie, fotosensibilitate, febră, eritem facial tranzitoriu, dispnee şi stare de rău general.

Investigaţii diagnostice: Rare: creşteri ale transaminazelor serice (alanin aminotransferază, aspartat aminotransferază, gama-glutamil transpeptidază) (vezi pct. 4.4 Reacţii hepatice), valori crescute ale fosfatazei alcaline; creşterea concentraţiilor serice ale CK (vezi pct. 4.4). La utilizarea statinelor, inclusiv a simvastatinei, au fost raportate creșteri ale HbA1c și glicemiei à jeun.

După punerea pe piață au fost raportate cazuri rare de afectare cognitivă (de exemplu, pierderi ale memoriei, uitare, amnezie, tulburări ale memoriei, confuzie) asociată cu utilizarea statinelor, inclusiv a simvastatinei. Rapoartele nu sunt în general grave și sunt reversibile după întreruperea tratamentului cu statine, cu perioade variabile până la debutul simptomelor (1 zi până la ani) și până la dispariția acestora (în medie, 3 săptămâni).

La unele statine, au fost raportate următoarele reacţii adverse:

• tulburări ale somnului, inclusiv coşmaruri
• disfuncţie sexuală
• diabet zaharat: Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia à jeun ≥ 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, trigliceridemie crescută, istoric de hipertensiune arterială).

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu de 48 săptămâni care a implicat copii şi adolescenţi (băieţi stadiul Tanner II şi peste, şi fete aflate la cel puţin un an post-menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi de tolerabilitate pentru grupul tratat cu simvastatină a fost în general similar cu cel pentru grupul tratat cu placebo. Efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale si sexuale sunt necunoscute. Nu există date suficiente disponibile în prezent, după un an de tratament (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro