Uromitexan 400 mg/4 ml

Doze Mesna trebuie administrată într-o doză suficientă pentru ca pacienţii să fie protejaţi în mod adecvat de efectele urotoxice ale oxazafosforinelor. Debitul urinar trebuie menţinut la 100 ml/oră (necesar în orice tratament cu oxazafosforine) şi sumarul de urină trebuie monitorizat pe toată durata tratamentului pentru apariţia hematuriei sau proteinuriei. Durata tratamentului cu mesna trebuie să fie egală cu cea a tratamentului cu oxazafosforine plus timpul necesar pentru scăderea concentraţiei urinare a metaboliţilor oxazafosforinelor la valori non-toxice. Aceasta se produce, de obicei, la 8 – 12 ore după terminarea tratamentului cu oxazafosforine, dar durata poate fi variabilă în funcţie de schema terapeutică.

Copii şi adolescenţi La copii, nu s-a stabilit cu exactitate siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu mesna. La copii, poate să fie necesară scurtarea intervalului dintre doze şi/sau creşterea numărului dozelor. Această schemă terapeutică protejează copiii care, în general, au un număr mare de micţiuni.

Vârstnici Studiile clinice efectuate cu mesna nu au inclus un număr suficient de subiecţi cu vârste de peste 65 ani pentru a determina dacă răspunsul acestora la tratament este diferit de cel obţinut la pacienţii tineri. În general, stabilirea dozei la pacienţii vârstnici trebuie făcută cu prudenţă, având în vedere frecvenţa crescută a scăderii funcţiei hepatice, renale sau cardiace şi prezenţa afecţiunilor asociate sau a altor tratamente medicamentoase concomitente. Cu toate acestea, raportul dintre dozele de mesna şi oxazafosforine trebuie să rămână nemodificat.

Pacienţii cu risc crescut Sunt pacienţii cu leziuni uroteliale datorate unui tratament anterior cu oxazafosforine sau radioterapiei pelvine sau care nu sunt protejaţi în mod adecvat cu doze uzuale de Uromitexan, de exemplu pacienţii cu antecedente de afecţiuni ale tractului urinar: trebuie administrată 40% din doza de oxazafosforine, la intervale mai scurte de 4 ore şi/sau trebuie crescut numărul dozelor. La adulţi, dacă nu se recomandă altfel, administrarea intravenoasă a mesna se face la doze de 20% din doza de oxazafosforină în momentul zero (momentul administrării oxazafosforinelor) şi apoi la 4 şi 8 ore. Exemplu de administrare a mesna concomitent cu administrarea intravenoasă a oxazafosforinelor:

La copii, experienţa clinică a arătat că, în anumite cazuri, administrarea mesna la intervale mai scurte de timp este benefică (de exemplu la 3 ore, doza totală de mesna = 60% din doza de oxazafosforine). În cazul tratamentului citostatic cu doze mari de oxazafosforine (de exemplu, înainte de transplantul de măduvă osoasă), doza totală de mesna poate fi crescută la 120 – 160% din doza de oxazafosforine. După administrarea a 20% din doza de mesna la momentul zero (corelat cu doza de oxazafosforine), se recomandă ca restul dozei calculate să fie administrat în perfuzie intravenoasă continuă cu durata de 24 ore. Ca alternativă, este posibilă administrarea intravenoasă in bolus, intermitentă: la adulţi, 40% din doză în trei prize (la 0, 4 şi 8 ore) sau 40% din doză în patru prize (la 0, 3, 6 şi 9 ore). La copii, datorită micţiunilor mai frecvente, administrarea intravenoasă in bolus trebuie întotdeauna efectuată la intervale mai scurte (de exemplu, 20% la 0, 1, 3, 6, 9, 12 ore). Este posibilă administrarea în perfuzii cu durată scurtă (15 minute) în locul administrării intravenoase in bolus.

In cazul administrării ifosfamidei în perfuzie continuă, s-a demonstrat că este benefică administrarea mesna în momentul zero, după administrarea intravenoasă in bolus iniţială de 20% (începutul perfuziei, momentul 0), continuată cu administrare în perfuzie până la o doză de 100% din doza de ifosfamidă, cu continuarea tratamentului uroprotector pentru încă 6 sau 12 ore după terminarea perfuziei cu ifosfamidă. Exemplu de administrare a mesna concomitent cu administrarea de ifosfamidă în perfuzie cu durata de 24 ore:

Moment (ora) 0 24 30 36

concomitent cu administrarea perfuzabilă (≈62,5 mg mesna/kg) de ifosfamidă

Tratamentul intermitent cu oxazafosforine Se administrează oral echivalentul a 40% din doza de oxazafosforine, doza fiind rotunjită la valoarea cea mai apropiată exprimată în comprimate întregi. Mesna trebuie administrată cu 2 ore înainte şi la 2 şi 6 ore după administrarea de oxazafosforine. In cazul în care mesna se administrează mai întâi intravenos, doza administrată oral la 2 ore se înlocuieşte cu echivalentul a 20% din doza de oxazafosforine administrată intravenos la momentul iniţial.

Administrarea de ifosfamidă în perfuzie cu durata de 24 ore Mesna trebuie administrată oral după terminarea administrării concomitente în perfuzie de ifosfamidă şi mesna, apoi după 2 şi 6 ore. Toate dozele sunt de 40% din doza de ifosfamidă, rotunjite la valoarea cea mai apropiată în comprimate întregi.

Administrarea de ifosfamidă în perfuzie continuă cu durată lungă Mesna trebuie administrată oral după terminarea administrării concomitente în perfuzie de ifosfamidă şi mesna, apoi după 2 şi 6 ore. Toate dozele mesna administrate oral sunt de 40% din doza finală de ifosfamidă după 24 ore, rotunjite la valoarea cea mai apropiată în comprimate întregi.

Mod de administrare Administrare intravenoasă.

Atenţionări La pacienţii cu boli autoimune la care s-a administrat tratament cu ciclofosfamidă şi mesna a existat o incidenţă mai mare a reacţiilor de hipersensibilitate: reacţii cutaneo-mucoase de întindere şi gravitate variate (erupţii cutanate, prurit, înroşirea pielii, eritem, leziuni buloase, sindrom Lyell, sindrom Stevens-Johnson), tumefacţie tisulară localizată (edem urticarian), conjunctivită, cazuri rare de hipotensiune arterială asociate cu reacţii circulatorii şi alura ventriculară peste 100 bătăi/minut (tahicardie), precum şi creşterea frecvenţei respiratorii (tahipnee) datorată reacţiilor de hipersensibilitate acută gravă (reacţii anafilactoide), hipertensiune arterială, supradenivelarea segmentului ST, mialgii şi, de asemenea, creşterea tranzitorie a valorilor unor teste funcţionale hepatice (de exemplu, creşterea concentraţiei plasmatice a transaminazelor). De aceea, la pacienţii cu boli autoimune protecţia tractului urinar cu mesna trebuie efectuată numai după o analiză atentă a raportului risc-beneficiu şi sub monitorizare medicală.

După tratamentul cu Uromitexan, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (hiperergice). Acestea au inclus: Reacţii cutanate caracterizate prin simptome ca: urticarie locală sau generalizată, sau alte forme de exantem, prurit, senzaţie de arsură, angioedem şi/sau înroşirea tranzitorie e pielii.

În plus, au fost raportate cazuri de reacţii cutanate şi mucoase severe, buloase sau ulcerative. Unele reacţii au fost atribuite sindromului Stevens-Johnson, necrolizei epidermice toxice sau eritemului exudativ polimorf.

Alte reacţii par a fi caracteristice unei erupţii medicamentoase fixe. A fost raportată, de asemenea, fotodistribuţia erupţiei cutanate.

În unele cazuri, reacţiile cutanate au fost însoţite de una sau mai multe simptome, precum:

• febră
• simptome cardiovasculare (hipotensiune arterială, uneori raportată ca fiind refractară la lichide, tahicardie, semne de EKG sugestive pentru perimiocardită; vezi pct. 4.8)
• semne care sugerează insuficienţa renală acută
• simptome pulmonare (hipoxie, deprimare respiratorie, bronhospasm, tahipnee, tuse, spută cu sânge, vezi pct. 4.8)
• semne de laborator de coagulopatie intravasculara diseminata (CID)
• anomalii hematologice (leucopenie, eozinofilie, limfopenie, trombocitopenie, pancitopenie, vezi pct. 4.8)
• creşterea valorilor enzimelor hepatice
• greaţă, vărsături
• dureri la nivelul extremităţilor, artralgie, mialgie, stare generală de rău
• stomatită
• conjunctivită

Unele reacţii au fost considerate ca fiind anafilactice. De asemenea, a fost raportată febră însoţită de hipotensiune arterială, însă fără manifestări cutanate. În cadrul schemelor de tratament al bolilor autoimune sistemice severe şi al neoplasmelor, au fost raportate atât reacţii severe, cât şi minore, la utilizarea mesna. În majoritatea cazurilor, reacţiile au apărut după primul tratament sau la mai multe săptămâni de expunere la mesna. În alte cazuri, reacţia iniţială a fost observată după mai multe luni de expunere.

În multe cazuri, simptomele au apărut în prima zi a expunerii, cu o tendinţă de intervale mai scurte după expuneri repetate. La unii pacienţi, incidenţa şi/sau severitatea reacţiilor au părut să varieze odată cu doza administrată. La expuneri repetate a fost observată recurenţa reacţiilor şi uneori creşterea severităţii. Cu toate acestea, în unele cazuri simptomele nu s-au repetat la re-expunere.

Unii pacienţi cu antecedente de astfel de reacţii au prezentat rezultate pozitive ale testelor cutanate pentru reacţii de tip întârziat. Cu toate acestea, o reacţie întârziată negativă nu exclude hipersensibilitatea la mesna. Testele cutanate pentru reacţii de tip imediat au fost pozitive la unii pacienți, independent de expunerea anterioară la mesna sau antecedente de reacții de hipersensibilitate, şi pot fi legate de concentraţia de mesna utilizată în testări.

Medicii care prescriu mesna trebuie

• să fie conştienţi de asemenea potenţiale reacţii şi de faptul că reacţiile se pot agrava la expuneri reperate, în unele cazuri putând fi fatale
• să fie conştienţi că reacţiile de hipersensibilitate la mesna sunt similare tabloului clinic al sepsisului, iar la pacienţii cu boli autoimune pot fi confundate cu exacerbarea bolii pre-existente

Compuşi tiolici:

Mesna este un compus tiolic, mai precis un compus organic care conţine o grupare sulfhidril (SH). Toţi compuşii tiolici determină reacţii adverse cu profil asemănător, având inclusiv potenţialul de a produce reacţii cutanate severe. Exemple de medicamente care sunt compuşi tiolici includ amifostină, penicilamină şi captopril.

Nu este clar dacă pacienţii care manifestă o reacţie adversă la un astfel de medicament prezintă un risc crescut pentru reacţii la alt compus tiolic. Cu toate acestea, această posibilitate trebuie luată în considerare atunci când se decide utilizarea ulterioară a altui compus tiolic.

Precauţii

Uromitexan a fost conceput ca un medicament pentru scăderea riscului de cistită hemoragică determinată de oxazafosforine. Medicamentul nu previne sau ameliorează nici una din celelalte reacţii adverse sau fenomene toxice asociate cu tratamentul cu oxazafosforine. Mesna nu previne apariţia cistitei hemoragice la toţi pacienţii. De aceea, înaintea tratamentului cu oxazafosforine trebuie efectuat zilnic un sumar de urină pentru a depista prezenţa hematuriei (evidenţierea prezenţei eritrocitelor la examenul microscopic). Dacă în timpul tratamentului cu mesna şi oxazafosforine administrat conform schemei terapeutice recomandate, apare hematuria, trebuie avută în vedere scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu oxazafosforine, în funcţie de gravitatea hematuriei. Se recomandă menţinerea unui aport suficient de lichide.

Interferenţe cu testele de laborator

Tratamentul cu mesna poate determina rezultate fals-pozitive ale testului urinar cu nitroprusiat de sodiu pentru determinarea corpilor cetonici (inclusiv testul dipstick).Adaugarea de acid acetic glacial poate folosi pentru a face diferenta intre un rezultat fals-pozitiv (culoare rosu-visiniu care dispare) si un rezultat cu adevarat –pozitiv ( rosu-violet, care se intensifica). Terapia cu mesna poate cauza reacţii fals-pozitive cu reactivul Tillman în cadrul testelor de screening al acidului ascorbic urinar. Studiile de famacocinetică la voluntari sănătoşi indică valori ale creatin fosfokinazei (CPK) mai mici în probele prelevate la 24 de ore după administrarea mesna, comparativ cu probele prelevate înaintea administrării. Deşi datele disponibile sunt insuficiente pentru explicarea acestui fenomen, trebuie luată în considerare o interferenţă semnificativă cu tioli (de exemplu N-acetilcisteină) în testele enzimatice de determinare a CPK.

Soluţia injectabilă de mesna conţine aproximativ 59 mg sodiu per 400 mg. Acest medicament conţine sodiu, <1 mmol (23 mg) pe doză, adicǎ practic „nu conţine sodiu”.

Cele mai frecvente reacţii adverse (> 10%) asociate utilizării mesna sunt: cefalee, reacţii la locul de administrare, dureri/colici abdominale, incapacitate de concentare, letargie/ameţeli, pirexie, erupţie cutanată tranzitorie, diaree, greaţă, înroşirea pielii şi boală pseudo-gripală.

Cele mai severe reacţii adverse asociate utilizării mesna sunt: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens- Johnson, anafilaxie şi erupţii cutanate medicamentoase, cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS).

Deoarece mesna este utilizat în asociere cu oxazafosforine sau cu polichimioterapii care includ oxazafosforine, este dificilă discriminarea reacţiilor adverse determinate de mesna faţă de cele determinate de medicamentele citotoxice administrare concomitent.

Frecvenţa reacţiilor adverse se bazează pe următoarea clasificare: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100

Tulburări oculare Conjunctivită Frecvente Fotofobie Frecvente Vedere în ceaţă Frecvente Edem periorbital Cu frecvenţă necunoscută Tulburări cardiace Palpitaţii Frecvente Electrocardiogramă anormală Cu frecvenţă necunoscută Tahicardie Cu frecvenţă necunoscută Tulburări vasculare Înroşirea pielii Foarte frecvente Hipotensiune arterială Cu frecvenţă necunoscută Hipertensiune arterială Cu frecvenţă necunoscută Tulburări respiratorii, Congestie nazală Frecvente toracice şi mediastinale Tuse Frecvente Durere pleurală Frecvente Xerostomie Frecvente Bronhospasm Frecvente Dispnee Frecvente Discomfort laringian Frecvente Epistaxis Frecvente Deprimare respiratorie Cu frecvenţă necunoscută Hipoxie Cu frecvenţă necunoscută Saturaţie cu oxigen scăzută Cu frecvenţă necunoscută Tahipnee Cu frecvenţă necunoscută Hemoptizie Cu frecvenţă necunoscută Tulburări Durere/colică abdominală Foarte frecvente gastrointestinale Greaţă Foarte frecvente Diaree Foarte frecvente Iritaţie a mucoaselor1 Frecvente Flatulenţă Frecvente Vărsături Frecvente Durere însoţită de senzaţie de arsură Frecvente (substernală/epigastrică) Constipaţie Frecvente Sângerări gingivale Frecvente Stomatită Cu frecvenţă necunoscută Gust neplăcut Cu frecvenţă necunoscută Tulburări Creşterea valorilor transaminazelor Cu frecvenţă necunoscută hepatobiliare Hepatită Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor gama-glutamil transferazei Creşterea valorilor fosfatazei alcaline Cu frecvenţă necunoscută Afecţiuni cutanate şi Erupţii cutanate tranzitorii2 Foarte frecvente ale ţesutului Prurit Frecvente subcutanat Hiperhidroză Frecvente Necroliză epidermică toxică Cu frecvenţă necunoscută Sindrom Stevens-Johnson Cu frecvenţă necunoscută Eritem polimorf Cu frecvenţă necunoscută Erupţie cutanată medicamentoasă Cu frecvenţă necunoscută Ulceraţii şi sau vezicule/băşici Cu frecvenţă necunoscută Angioedem Cu frecvenţă necunoscută Erupţie medicamentoasă fixă Cu frecvenţă necunoscută Erupţie fotodistribuită Cu frecvenţă necunoscută Urticarie Cu frecvenţă necunoscută Senzaţie de arsură Cu frecvenţă necunoscută Eritem Cu frecvenţă necunoscută Tulburări musculo- Artralgie Frecvente scheletice şi ale Dorsalgie Frecvente ţesutului conjunctiv Mialgie Frecvente Dureri la nivelul extremităţilor Frecvente Dureri mandibulare Frecvente

Tulburări renale şi ale Disurie Frecvente căilor urinare Insuficienţă renală acută Cu frecvenţă necunoscută

Timpul până la debutul simptomelor În aceste studii, unii subiecţi au manifestat simptome la prima expunere la mesna, iar alţii la a doua sau a treia expunere. În general, spectrul complet de simptome manifestate de un pacient au apărut într-un interval de câteva ore.

Experienţa privind expuneri repetate Unii pacienţi nu au mai manifestat reacţii ulterioare primului eveniment, în timp ce alţi pacienţi au prezentat exacerbări ale reacţiilor adverse la administrări repetate.

Reacţii la nivelul locului de administrare La unii pacienţi care au prezentat reacţii cutanate la locul de administrare, expunerea ulterioară la mesna a determinat reacţii cutanate în alte zone ale corpului.

Reacţii cutanate/ale mucoaselor La administrarea intravenoasă şi orală a mesna au fost raportate reacţii cutanate şi la nivelul mucoaselor. Aceste reacţii au inclus erupţii, prurit, înroşirea pielii, iritaţii ale mucoaselor, durere pleurală şi conjunctivită. Aproximativ un sfert din pacienţii care au manifestat reacţii adverse, au prezentat reacţii cutanate sau ale mucoaselor, asociate cu alte reacţii adverse precum dispnee, febră, cefalee, simptome gastrointestinale, somnolenţă, stare generală de rău, mialgie şi simptome pseudo-gripale.

Reacţii gastrointestinale Reacţiile gastrointestinale raportate după administrarea intravenoasă şi orală a mesna la voluntarii sănătoşi au inclus greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale/colici, durere/senzaţie de arsură epigastrică, constipaţie şi flatulenţă.

Efecte in-vivo asupra numărului de limfocite În cadrul studiilor farmacocinetice efectuate la voluntarii sănătoşi, administrarea unei doze unice de mesna a fost asociată frecvent cu o scădere rapidă (în decurs de 24 de ore), şi în unele cazuri marcantă, a numărului de limfocite, în general reversibilă în decurs de o săptămână de la administrare. Datele obţinute din studiile cu administrări repetate sunt insuficiente pentru a caracteriza dinamica numărului de leucocite în aceste condiţii.

Efecte in-vivo asupra fosforemiei În cadrul studiilor farmacocinetice efectuate la voluntarii sănătoşi, administrarea mesna într-o singură zi sau în mai multe zile, a fost asociată cu creşteri tranzitorii moderate ale fosforemiei. Acest fenomen trebuie luat în considerare la interpretarea analizelor de laborator.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.