Trombex 75 mg

Doze Adulţi şi vârstnici Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în priză unică. La pacienţii cu sindrom coronarian acut:

• Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic fără undă Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică, de 300 mg sau 600 mg. La pacienții cu vârsta sub 75 ani, atunci când se intenționează efectuarea intervenției coronariane percutanate, poate fi avută în vedere o doză de încărcare de 600 mg (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu clopidogrel trebuie continuat cu o doză de 75 mg, o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75 mg – 325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca doza de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
• Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST:
• La pacienții tratați medical, eligibili pentru tratament trombolitic/fibrinolitic, clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg pe zi, pentru început, inițiat cu o doză de încărcare de 300 mg, în asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani trataţi medical, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doza de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât mai curând posibil după debutul simptomelor şi continuat timp de cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
• Atunci când se intenționează efectuarea intervenției coronariene percutane (ICP):
• Tratamentul cu clopidogrel trebuie inițiat la o doză de încărcare de 600 mg la pacienții supuși unei ICP primare și la pacienții care sunt supuși unei ICP la mai mult de 24 de ore de la administrarea tratamentului fibrinolitic. La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani doza de încărcare de 600 mg trebuie administrată cu precauție (vezi pct. 4.4).
• Doza de încărcare de 300 mg clopidogrel trebuie administrată la pacienții supuși unei ICP în termen de 24 de ore de la administrarea tratamentului fibrinolitic. Tratamentul cu clopidogrel trebuie continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi, în asociere cu AAS 75 mg – 100 mg pe zi. Terapia combinată trebuie începută cât mai curând posibil după debutul simptomelor și continuată până la 12 luni (vezi pct. 5.1).

Pacienţi adulţi cu AIT cu risc moderat până la crescut sau cu AVC ischemic minor: La pacienţii adulţi cu AIT cu risc moderat până la crescut (scor ABCD2 ≥4) sau cu AVC ischemic minor (NIHSS ≤3), trebuie administrată o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel, urmată de o doză de 75 mg clopidogrel administrată o dată pe zi, şi AAS (75 mg – 100 mg o dată pe zi). Tratamentul cu clopidogrel şi AAS trebuie iniţiat în decurs de 24 ore de la eveniment şi continuat timp de 21 zile, urmat de monoterapie antiagregantă plachetară.

La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg. Tratamentul cu AAS (75 – 100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu administrarea de clopidogrel (vezi pct. 5.1) Dacă este omisă o doză:

• în termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza imediat şi apoi să ia următoarea doză la ora stabilită.
• pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia doza următoare la ora stabilită, iar doza nu trebuie dublată.

Grupe speciale de pacienți

Pacienți vârstnici Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q):

• Poate fi luată în considerare o doză de încărcare de 600 mg la pacienții cu vârsta <75 ani atunci când se intenționează efectuarea intervenției coronariene percutane (vezi pct. 4.4).

Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST:

• Pentru pacienții tratați medical, eligibili pentru tratament trombolitic/fibrinolitic: la pacienții cu vârsta peste 75 ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie inițiat fără o doză de încărcare.

Pentru pacienții care sunt supuși unei ICP primare și la pacienții care sunt supuși unei ICP la mai mult de 24 de ore de la administrarea tratamentului fibrinolitic

• La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, doza de încărcare de 600 mg trebuie administrată cu precauție (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, din motive legate de probleme referitoare la eficacitate (vezi pct. 5.1).

Insuficienţă renală Experienţa terapeutică la pacienţi cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).Insuficienţă hepatică Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză hemoragică este limitată (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare Pentru administrare orală. Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.

Sângerări şi tulburări hematologice Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Similar celorlalte antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor afecţiuni precum şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând inhibitori ai COX-2 sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), sau inhibitori puternici CYP2C19 sau alte medicamente asociate cu risc de sângerare cum este pentoxifilina (vezi pct. 4.5). Din cauza riscului crescut de hemoragie, tripla terapie antiplachetară (clopidogrel + AAS + dipiridamol) pentru prevenția secundară a accidentului vascular cerebral nu este recomandată la

pacienții cu accident vascular cerebral ischemic non-cardioembolic acut sau AIT (vezi pct. 4.5 și pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru decelarea oricărui semn de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, în special în primele săptămâni de tratament şi/sau după proceduri invazive cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Administrarea concomitentă de clopidogrel cu anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).

Dacă pacientul este programat pentru efectuarea unei intervenţii chirurgicale, iar efectul antiagregant plachetar este temporar nedorit, tratamentul cu clopidogrel trebuie întrerupt cu 7 zile înainte de intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul că urmează tratament cu clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a utiliza orice medicament nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu leziuni cu risc de sângerare (în special gastro-intestinale şi intraoculare).

Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS), poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei sângerări anormale (prin localizare sau durată).

Administrarea dozei de încărcare cu clopidogrel 600 mg nu este recomandată la pacienții cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST și cu vârsta ≥75 ani, din cauza unui risc crescut de sângerare la această grupă de pacienți.

Din cauza datelor clinice limitate la pacienții cu vârsta ≥75 ani cu ICP STEMI și a riscului crescut de sângerare, utilizarea dozei de încărcare de 600 mg clopidogrel trebuie luată în considerare numai după o evaluare individuală a riscului de sângerare al pacientului de către medic.

Purpură trombotică trombocitopenică (PTT) Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociată cu tulburări neurologice, afectare a funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune un tratament prompt, inclusiv plasmafereză.

Hemofilie dobândită Ca urmare a tratamentului cu clopidogrel, s-au raportat cazuri de hemofilie dobândită. Diagnosticul de hemofilie dobândită trebuie luat în considerare în cazurile confirmate de prelungire izolată a Timpului Parţial de Tromboplastină activată (aPTT), asociate sau nu cu sângerare. Pacienţii cu diagnostic confirmat de hemofilie dobândită trebuie evaluaţi şi trataţi de medicii specialişti, iar administrarea de clopidogrel trebuie întreruptă.

Accident vascular cerebral ischemic recent Inițierea tratamentului-La pacienții cu AVC ischemic minor sau cu AIT cu risc moderat până la crescut acute, dubla terapie antiagregantă plachetară (clopidogrel și AAS) trebuie inițiată nu mai târziu de 24 ore de la debutul evenimentului. -Nu sunt disponibile date cu privire la beneficiul-riscul terapiei antiagregante plachetare duble de scurtă durată la pacienții cu AVC ischemic minor sau cu AIT cu risc moderat până la crescut acute, cu antecedente de hemoragie intracraniană (netraumatică). La pacienții cu AVC ischemic alt grad decât minor, monoterapia cu clopidogrel trebuie inițiată numai după primele 7 zile de la eveniment.

Pacienți cu AVC ischemic alt grad decât minor (NIHSS >4) Având în vedere absența datelor, nu se recomandă administrarea terapiei antiagregante plachetare duble (vezi pct. 4.1).

AVC ischemic minor sau AIT cu risc moderat până la crescut recente la pacienții pentru care este indicată sau planificată intervenția

Nu sunt disponibile date care să susțină utilizarea dublei terapii antiagregante plachetare la pacienții pentru care este indicat tratamentul prin endarterectomie carotidiană sau trombectomie intravasculară sau la pacienții pentru care este planificată tromboliza sau terapia anticoagulantă. În aceste situații, nu se recomandă terapia antiagregantă plachetară dublă.

Izoenzima 2C19 a citocromului P450 (CYP2C19) Farmacogenetică: la pacienţii care sunt metabolizatori lenţi pe calea CYP2C19, clopidogrelul, în dozele recomandate, se transformă în mai mică măsură în metabolitul său activ şi are un efect mai slab asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.

Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 la metabolitul său activ, se anticipează că utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei izoenzime să determine concentraţii plasmatice scăzute ale metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă a medicamentelor inhibitoare puternice sau moderate ale izoenzimei CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19 şi pct. 5.2) trebuie evitată.

Este de aşteptat ca administrarea de medicamente cu efect inductor asupra activității CYP2C19 să determine creșterea concentrațiilor metabolitului activ al clopidogrelului și poate amplifica riscul de sângerare. Ca măsură de precauție, trebuie descurajată administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5).

Substraturi ale CYP2C8 Este necesară prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu clopidogrel şi medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8 (vezi pct. 4.5).

Reacţii încrucişate între tienopiridine Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedente personale de hipersensibillitate la tienopiridine (cum sunt clopidogrelul, ticlopidina, prasugrelul), deoarece au fost raportate reacţii încucişate între tienopiridine (vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot provoca reacţii alergice uşoare până la severe, cum sunt erupţie cutanată tranzitorie, angioedem sau reacţii încrucişate hematologice, cum sunt trombocitopenia şi neutropenia. Pacienţii care au dezvoltat anterior o reacţie alergică şi/sau o reacţie hematologică la o tienopiridină, pot avea un risc crescut de a dezvolta aceeaşi reacţie sau o reacţie diferită la o altă tienopiridină. Se recomandă supravegherea pacienţilor cu alergie cunoscută la tienopiridine, pentru apariţia semnelor de hipersensibilitate.

Insuficienţă renală Sunt disponibile numai date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală. Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică Experienţa este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta diateză hemoragică. Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Excipienţi Trombex conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine ulei de ricin hidrogenat, care poate provoca jenă gastrică şi diaree.

Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi incluşi în studiile clinice, dintre care peste 12000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, în cadrul studiului CAPRIE, efectul clopidogrelului administrat în doză de 75 mg pe zi a fost comparabil cu utilizarea de AAS în doză de 325 mg pe zi, indiferent de vârstă, sex şi rasă. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A sunt prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa din studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse.

Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea pe piaţă, când s-a raportat mai ales în timpul primei luni de tratament.

În studiul CAPRIE, la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, incidenţa generală a sângerărilor de orice tip a fost de 9,3%. Incidenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.

În studiul CURE nu s-a constatat creşterea frecvenţei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel + AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacienţii la care s-a întrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s-a continuat tratamentul pe parcursul acestor 5 zile dinaintea intervenţiei de by-pass coronarian, frecvenţa a fost de 9,6% pentru grupul la care s-a administrat clopidogrel + AAS şi de 6,3% pentru grupul la care s-a administrat placebo + AAS.

În studiul CLARITY a existat o creştere generală a incidenţei sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel + AAS, faţă de grupul la care s-a administrat placebo + AAS. Incidenţa sângerărilor majore a fost similară între cele două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin caracteristici iniţiale şi tipul de tratament fibrinolitic sau cu heparină.

În studiul COMMIT incidenţa generală a sângerărilor majore non-cerebrale şi cerebrale a fost mică şi similară în cele două grupuri.

În studiul ACTIVE-A frecvenţa sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel + AAS, faţă de grupul la care s-a administrat placebo + AAS (6,7% faţă de 4,3%). În ambele grupuri, majoritatea sângerărilor majore au avut origine extracraniană (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5% în grupul la care s-a administrat placebo + AAS), în principal la nivelul tractului gastro-intestinal (3,5% faţă de 1,8%). A existat un exces al incidenţei sângerărilor intracraniene în grupul tratat cu clopidogrel + AAS, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo + AAS (respectiv 1,4%, faţă de 0,8%). Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte frecvenţele sângerării letale (1,1% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi 0,7% în grupul la care s-a administrat placebo + AAS) şi incidenţa accidentului vascular cerebral hemoragic (0,8% şi, respectiv, 0,6%). În studiul TARDIS, pacienții cu accident vascular cerebral ischemic recent care au fost tratați cu terapie antiplachetară intensivă cu trei medicamente (AAS + clopidogrel + dipiridamol) au prezentat hemoragie mai intensă și de severitate mai mare în comparație cu clopidogrel în monoterapie sau cu combinația AAS și dipiridamol (OR ajustat comun 2,54, 95% IÎ 2,05-3,16, p<0,0001).

Tulburări Vertij acustice şi vestibulare Tulburări Hematom Hemoragie gravă, vasculare hemoragie a plăgii operatorii, vasculită, hipotensiune arterială Tulburări Epistaxis Hemoragii la nivelul respiratorii, tractului respirator toracice şi (hemoptizie, hemoragie mediastinale pulmonară), bronhospasm, pneumonită interstiţială, pneumonie eozinofilică

• Informaţii legate de clopidogrel cu frecvenţă necunoscută

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro