Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg

Doze

Valoarea optimă a dozei zilnice trebuie determinată printr-o stabilire treptată atentă a dozei de levodopa, la fiecare pacient în parte. De preferinţă, stabilirea optimă a dozei zilnice trebuie să se facă utilizând una dintre cele patru concentraţii disponibile ale comprimatelor (levodopa/carbidopa/entacaponă: 50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg sau 200 mg/50 mg/200 mg).

Pacienţii trebuie să fie instruiţi să utilizeze numai un comprimat de Trigelan pentru fiecare administrare. Pacienţii care utilizează mai puţin de 70-100 mg carbidopa pe zi sunt mai susceptibili la a prezenta greaţă şi vărsături. Experienţa referitoare la dozele totale zilnice de carbidopa mai mari de 200 mg este limitată, însă doza zilnică maximă recomandată pentru entacaponă este de 2000 mg, prin urmare doza maximă este de 10 comprimate pe zi pentru Trigelan 50 mg/12,5 mg/200 mg, Trigelan 100 mg/25 mg/200 mg şi Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg. Zece comprimate de Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg echivalează cu o doză de 375 mg de carbidopa pe zi. Conform acestei doze zilnice de carbidopa, doza maximă zilnică recomandată de Trigelan 200 mg/50 mg/200 mg este de 7 comprimate pe zi.

De obicei, Trigelan trebuie utilizat la pacienţii trataţi cu dozele echivalente de levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard şi cu entacaponă.

Cum se face trecerea pacienţilor de la tratamentul cu medicamente care conţin levodopa/inhibitor DDC (carbidopa sau benserazidă) şi entacaponă comprimate la terapia cu Trigelan

a. Pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa cu eliberare standard, în doze egale cu concentrațiile comprimatelor de Trigelan, pot fi trecuţi direct la tratamentul cu comprimate de Trigelan echivalente. De exemplu, un pacient care ia un comprimat de levodopa/carbidopa de 50 mg/12,5 mg împreună cu un comprimat de entacaponă 200 mg de patru ori pe zi poate lua un comprimat de Trigelan de 50 mg/12,5 mg/200 mg de patru ori pe zi, în locul dozelor uzuale de levodopa/carbidopa şi entacaponă.

b. În cazul iniţierii tratamentului cu Trigelan la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa în doze care nu sunt egale cu cele ale comprimatelor de Trigelan 50 mg/12,5 mg/200 mg (sau Trigelan 100 mg/25 mg/200 mg sau Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg sau Trigelan 200 mg/50 mg/200 mg), doza de Trigelan trebuie determinată prin ajustare atentă, pentru obţinerea

unui răspuns clinic optim. La iniţierea tratamentului, doza de Trigelan trebuie ajustată pentru a corespunde, pe cât posibil, dozei zilnice totale de levodopa utilizate în prezent.

c. În cazul iniţierii tratamentului cu Trigelan la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/benserazidă într-o formă farmaceutică cu eliberare standard, se recomandă ca administrarea de levodopa/benserazidă să fie întreruptă în seara premergătoare şi administrarea de Trigelan să înceapă a doua zi dimineaţă. Doza iniţială de Trigelan trebuie să furnizeze aceeaşi doză de levodopa sau o doză puţin mai mare (5-10 %).

Cum se face trecerea la tratamentul cu Trigelan a pacienţilor care nu sunt trataţi, în prezent, cu entacaponă

Iniţierea tratamentului cu Trigelan poate fi luată în considerare, la doze echivalente celor ale tratamentului curent, la unii dintre pacienţii cu boala Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul curent cu levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard. Cu toate acestea, nu se recomandă o trecere directă de la tratamentul cu levodopa/inhibitor DDC la terapia cu Trigelan în cazul acelor pacienţi care prezintă diskinezie sau la care doza zilnică necesară de levodopa este mai mare de 800 mg. La aceşti pacienţi se recomandă ca, înainte de trecerea la Trigelan, să se introducă tratamentul cu entacaponă ca tratament separat (comprimate care conţin doar entacaponă) şi apoi să se ajusteze doza de levodopa, dacă este necesar.

Entacapona potenţează efectele levodopa. De aceea, în special la pacienţii cu diskinezie, poate apărea necesitatea reducerii dozei de levodopa cu 10-30% în primele zile sau săptămâni după iniţierea tratamentului cu Trigelan. Doza zilnică de levodopa poate fi redusă prin mărirea intervalelor dintre administrări şi/sau prin reducerea cantităţii de levodopa per doză, în funcţie de starea clinică a pacientului.

Ajustarea dozelor în cursul tratamentului În cazul în care este necesară o cantitate mai mare de levodopa, trebuie luată în considerare o creştere a frecvenţei administrării dozelor şi/sau utilizarea unei concentrații alternative de Trigelan, în limita recomandărilor cu privire la doze.

În cazul în care este necesară o cantitate mai mică de levodopa, doza totală zilnică de Trigelan trebuie redusă fie prin scăderea frecvenţei de administrare, cu prelungirea intervalului de timp dintre administrarea dozelor, fie prin scăderea concentrației de Trigelan la o administrare.

Dacă se utilizează şi alte medicamente care conţin levodopa concomitent cu comprimatele de Trigelan, trebuie să fie respectate recomandările privind doza maximă.

Întreruperea tratamentului cu Trigelan: în cazul în care tratamentul cu Trigelan (levodopa/ carbidopa/ entacaponă) este întrerupt şi pacientul este trecut la un tratament cu levodopa/inhibitor DDC fără entacaponă, este necesară ajustarea dozei celorlalte medicamente anti-parkinsoniene, în special a levodopa, pentru a obţine un nivel suficient de control al simptomelor parkinsoniene.

Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea Trigelan nu au fost determinate la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Nu există date disponibile.

Vârstnici: nu este necesară o ajustare a dozelor de Trigelan pentru pacienții vârstnici.

Pacienți cu insuficienţă hepatică: este recomandat ca Trigelan să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Poate fi necesară o reducere a dozei (vezi pct. 5.2.). Pentru insuficienţă hepatică severă, vezi pct. 4.3.

Pacienți cu insuficienţă renală: insuficienţa renală nu influenţează parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii efectuate în mod special asupra parametrilor farmacocinetici ai levodopa şi carbidopa la pacienţii cu insuficienţă renală, prin urmare tratamentul cu Trigelan trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă, inclusiv cei care efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 5.2.).

Mod de administrare Fiecare comprimat trebuie luat pe cale orală, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Un comprimat conţine o doză terapeutică, comprimatul putând fi administrat numai în întregime.

• Trigelan nu este recomandat pentru tratarea reacţiilor extrapiramidale induse medicamentos
• Tratamentul cu Trigelan trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală cardiacă ischemică, boli cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic, boli renale sau endocrine, cu antecedente de ulcere gastro-duodenale sau de convulsii.
• La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi care prezintă aritmii reziduale atriale, nodale sau ventriculare, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenţie în perioada iniţială de ajustare a dozei.
• Toţi pacienţii trataţi cu Trigelan trebuie monitorizaţi cu atenţie din punct de vedere al apariţiei modificărilor psihice, depresiei cu tendinţe suicidare şi a altor comportamente antisociale severe. Pacienţii cu psihoză curentă sau în antecedente trebuie trataţi cu precauţie.
• Administrarea concomitentă a antipsihoticelor cu proprietăţi de blocare a receptorilor dopaminergici, în special a antagoniştilor receptorilor D2, trebuie efectuată cu precauţie, cu monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a agravării simptomelor parkinsoniene.
• La pacienţii cu glaucom cu unghi deschis, Trigelan trebuie administrat cu precauţie, presiunea intraoculară trebuie bine controlată iar pacientul atent monitorizat pentru detectarea modificărilor presiunii intraoculare.
• Trigelan poate induce hipotensiune arterială ortostatică. Prin urmare, administrarea Trigelan trebuie făcută cu grijă la acei pacienţi care utilizează şi alte medicamente ce pot cauza hipotensiune arterială ortostatică.
• Administrarea entacaponei în combinaţie cu levodopa a fost asociată cu somnolenţă şi episoade de instalare bruscă a somnului la pacienţii cu boala Parkinson, prin urmare trebuie manifestată precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor (vezi pct. 4.7).
• În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse de tip dopaminergic, de exemplu diskinezia, au fost mai frecvente la pacienţii trataţi cu entacaponă concomitent cu agonişti de dopamină (precum bromcriptina), selegilină sau amantadină, în comparaţie cu cei la care s-a administrat placebo împreună cu această combinaţie. Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor celorlalte medicamente antiparkinsoniene în cazul în care este înlocuit tratamentul cu Trigelan la un pacient care nu este tratat în mod curent cu entacaponă.

• Rabdomioliza secundară diskineziilor severe sau sindromului neuroleptic malign (SNM) a fost rareori observată la pacienţii cu boală Parkinson. De aceea, orice reducere bruscă a dozei sau întreruperea tratamentului cu levodopa trebuie atent monitorizate, în special la pacienții tratați concomitent cu neuroleptice. SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, se caracterizează prin simptome motorii (rigiditate, mioclonie, tremor), modificări ale stării psihice (de exemplu, agitaţie, confuzie, comă), hipertermie, disfuncţie a sistemului nervos autonom (tahicardie, valori oscilante ale tensiunii arteriale) şi creştere a valorii creatin-fosfokinazei serice. În cazuri individuale, numai unele dintre aceste simptome şi/sau manifestări pot fi evidente. Diagnosticarea precoce este importantă pentru o abordare terapeutică adecvată a SNM. Apariţia unui sindrom asemănător cu sindromul neuroleptic malign, incluzând rigiditate musculară, creştere a temperaturii corporale, modificări psihice şi creştere a valorii creatin-fosfokinazei serice a fost raportată la întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente antiparkinsoniene. Nici SNM, nici rabdomioliza nu au fost raportate în asociere cu tratamentul cu entacaponă în cadrul studiilor clinice controlate în care tratamentul cu entacaponă a fost întrerupt brusc. De la introducerea pe piaţă a entacaponei, au fost raportate cazuri izolate de SNM, în special ca urmare a reducerii bruște a dozei sau întreruperii bruşte a tratamentului cu entacaponă şi alte medicamente dopaminergice administrate concomitent. Dacă se consideră necesar acest lucru, înlocuirea tratamentului cu Trigelan cu cel cu levodopa şi inhibitor DDC, fără entacaponă sau alt tratament dopaminergic, trebuie efectuată lent, putând fi necesară o creştere a dozei de levodopa.
• Dacă este necesară anestezie generală, tratamentul cu Trigelan poate fi continuat atât timp cât pacientului i se permite să utilizeze lichide şi medicamente pe cale orală. În cazul în care tratamentul cu Trigelan trebuie întrerupt temporar, acesta poate fi reluat la aceeaşi doză zilnică de îndată ce administrarea medicamentelor orale redevine posibilă.
• În caz de tratament de lungă durată cu Trigelan, se recomandă evaluarea periodică a funcţiei hepatice, hematopoietice, cardiovasculare şi renale.
• La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o posibilă scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în timpul administrării entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţiei diareii persistente sau de lungă durată, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere efectuarea unui tratament şi investigaţii diagnostice adecvate.
• Pacienţii trebuie monitorizaţi periodic pentru a se depista evoluţia tulburărilor legate de controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele care au grijă de aceştia trebuie să ştie că, la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce conțin levodopa, inclusiv Trigelan, pot apărea simptome comportamentale ale tulburărilor legate de controlul impulsurilor, inclusiv dependenţă patologică de jocuri de noroc, creştere a libidoului, hipersexualitate, dependenţă compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv. Se recomandă revizuirea tratamentului dacă apar astfel de simptome.
• Sindromul de dereglare a dopaminei (SDD) este o tulburare de tipul dependenţei care duce la utilizarea excesivă a medicamentului, observată la unii pacienţi trataţi cu carbidopa/levodopa. Înainte de iniţierea tratamentului, pacienţii şi persoanele care asigură îngrijirea acestora trebuie atenţionaţi cu privire la riscul potenţial de apariţie a SDD (vezi, de asemenea, pct. 4.8).
• La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într-o perioadă de timp relativ scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inclusiv a funcţiei hepatice.
• Levodopa/carbidopa pot determina rezultate fals pozitive în cazul testului urinar pentru cetone folosind benzi de testare, această reacţie nefiind modificată prin fierberea mostrei de urină. Utilizarea metodelor cu glucozoxidază poate furniza rezultate fals-negative privind glucozuria.

Trigelan conţine lactoză, ca urmare pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

a. Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul Trigelan sunt diskineziile, care apar la aproximativ 19% din pacienţi; simptomele gastro-intestinale incluzând greaţa şi diareea, care apar la aproximativ 15% şi, respectiv 12% din pacienţi; durerile musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv, care apar la aproximativ 12% din pacienţi; precum şi o coloraţie roşie-brună, inofensivă a urinei (cromaturie), care apare la aproximativ 10% din pacienţi. În cadrul studiilor clinice cu Trigelan sau entacaponă combinată cu levodopa/inhibitor de DDC au fost identificate reacţii adverse grave de tipul hemoragiei gastro-intestinale (mai puţin frecvent) sau angioedemului (rar). În cazul utilizării Trigelan pot apărea hepatita gravă cu caracteristici predominant colestatice, rabdomioliza şi sindromul neuroleptic malign, deşi nu au fost identificate cazuri în datele provenite din studii clinice.

b. Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse

Următoarele reacţii adverse, prezentate în Tabelul 1, au fost acumulate atât din datele însumate a unsprezece studii clinice efectuate în regim dublu-orb la 3320 pacienţi (1810 pacienţi trataţi cu Trigelan sau entacaponă combinată cu levodopa/inhibitor de DDC și 1420 pacienţi la care s-a administrat placebo combinat cu levodopa/inhibitor de DDC sau carbegolină combinată cu levodopa/inhibitor de DDC), cât şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă a entacaponei în cadrul combinaţiei entacaponă cu levodopa/inhibitor de DDC.

Tabelul 1. Reacţii adverse

Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: Anemie Mai puţin frecvente: Trombocitopenie

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente: Scădere a greutăţii corporale, scădere a apetitului alimentar

Tulburări psihice Frecvente: Depresie, halucinaţii, stare confuzională, vise anormale, anxietate, insomnie Mai puţin frecvente: Psihoză, agitaţie Cu frecvenţă necunoscută: Comportament suicidar, sindrom de dereglare a dopaminei

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Diskinezie Frecvente: Parkinsonism agravat (de exemplu bradikinezie), tremor, fenomen on-off”, distonie, tulburări mentale (de exemplu tulburări de memorie, demenţă), somnolenţă, ameţeli, cefalee Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom neuroleptic malign

Tulburări oculare Frecvente: Vedere înceţoşată

Tulburări cardiace Frecvente: Evenimente de boală cardiacă ischemică, altele decât infarctul miocardic (de exemplu, angina pectorală), ritm cardiac neregulat Mai puţin frecvente: Infarct miocardic

Tulburări vasculare: Frecvente: Hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială Mai puţin frecvente: Hemoragie gastro-intestinală

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: Dispnee

Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente: Diaree, greaţă Frecvente: Constipaţie, vărsături, dispepsie, durere şi disconfort abdominal, xerostomie Mai puţin frecvente: Colită, disfagie

Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente: Rezultate anormale ale testelor hepatice Cu frecvenţă necunoscută: Hepatită cu caracteristici predominant colestatice (vezi pct. 4.4)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, hiperhidroză

Mai puţin frecvente: Modificări ale culorii altor segmente în afară de urină (de exemplu piele, unghii, păr, transpiraţie) Rare: Angioedem Cu frecvenţă necunoscută: Urticarie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente: Dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Spasme musculare, artralgie Cu frecvenţă necunoscută: Rabdomioliză

Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente: Cromaturie Frecvente: Infecţii ale tractului urinar Mai puţin frecvente: Retenţie urinară

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: Dureri toracice, edem periferic, cădere, tulburări ale mersului, astenie, oboseală Mai puţin frecvente: Stare generală de rău

Reacţiile adverse atribuibile în principal entacaponei sunt mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1% în datele obţinute în studiile clinice) în cazul utilizării entacaponei decât în cazul utilizării combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC în monoterapie. Vezi secţiunea c.

Ratele incidenţei infarctului miocardic şi a altor evenimente de boală cardiacă ischemică (0,43% şi, respectiv, 1,54%) sunt derivate din analiza a 13 studii desfăşurate în regim dublu-orb, în care au fost înrolaţi 2082 pacienţi cu fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare, trataţi cu entacaponă.

c. Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţiile adverse atribuibile în principal entacaponei sunt mai frecvente în cazul utilizării entacaponei decât decât în cazul utilizării combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC în monoterapie și sunt indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8 b. Unele din aceste reacţii adverse se leagă de activitatea dopaminergică crescută (de exemplu diskinezie, greaţă şi vărsături) şi apar cel mai adesea la începutul tratamentului. Reducerea dozei de levodopa scade severitatea şi frecvenţa acestor reacţii dopaminergice. Puţine reacţii adverse sunt cunoscute ca fiind direct atribuibile substanţei active entacaponă, acestea incluzând diareea şi coloraţia roşie-brună a urinei. În unele cazuri, entacapona poate să provoace şi modificarea culorii pielii, unghiilor, părului şi transpiraţiei. Alte reacţii adverse indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8 b, sunt marcate fie pe baza apariţiei lor mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1%) în datele provenite din studiile clinice, în cazul utilizării entacaponei față de utilizarea combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC, fie pe baza raportărilor de siguranţă în cazuri individuale, primite după punerea pe piaţă a entacaponei.

Convulsiile au apărut rareori în cazul tratamentului cu levodopa/carbidopa; cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de tip cauzal cu tratamentul cu levodopa/carbidopa.

Tulburări legate de controlul impulsurilor: dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetitul alimentar excesiv sau apetitul alimentar compulsiv pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce conțin levodopa, inclusiv Trigelan (vezi pct. 4.4).

Sindromul de dereglare a dopaminei (SDD) este o tulburare de tipul dependenţei observată la unii pacienţi trataţi cu carbidopa/levodopa. Pacienții afectați prezintă un model compulsiv de utilizare

necorespunzătoare a medicamentelor dopaminergice peste dozele adecvate pentru controlul simptomelor motorii care în unele cazuri duce la diskinezie severă (vezi, de asemenea, pct. 4.4).

Combinaţia terapeutică de entacaponă și levodopa a fost asociată cu cazuri izolate de somnolenţă excesivă pe perioada zilei şi episoade de instalare rapidă a somnului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România: Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro