Trabectedina Stada 0,25 mg

Trabectedină Stada trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea chimioterapiei. Utilizarea acestuia trebuie rezervată pentru oncologi și alt personal medical specializat în administrarea medicamentelor citotoxice.

Doze Pentru tratamentul sarcomului de țesuturi moi, doza recomandată este de 1,5 mg/m2 suprafață corporală, administrată prin perfuzie intravenoasă cu durata de 24 ore, cu o pauză de trei săptămâni între ciclurile de tratament. În tratamentul cancerului ovarian, trabectedin este administrat la fiecare trei săptămâni sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, în doză de 1,1 mg/m2, imediat după DLP 30 mg/m2. Pentru a reduce la minimum riscul de apariție a reacțiilor adverse la perfuzarea cu DLP, doza inițială este administrată cu o viteză care să nu depășească 1 mg/minut. Dacă nu se observă nicio reacție adversă asociată perfuzării se poate continua perfuzarea cu DLP timp de o oră. (Pentru recomandări speciale privind modul de administrare, vezi și Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru DLP).

Tuturor pacienților trebuie să li se administreze corticosteroizi, de exemplu 20 mg dexametazonă intravenos cu 30 de minute înainte de administrarea DLP (în asociere terapeutică) sau trabectedin (în monoterapie); aceasta nu este numai o măsură profilactică antiemetică, dar pare să furnizeze și efecte hepatoprotectoare. Dacă este nevoie, pot fi administrate anti-emetice suplimentare.

Pentru a indica oportunitatea tratamentului cu Trabectedină Stada este necesară îndeplinirea următoarelor criterii:

• Numărul absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1.500/mm3
• Numărul trombocitelor ≥ 100.000/mm3
• Bilirubina ≤ limita superioară a valorilor normale (LSVN)
• Fosfataza alcalină ≤ 2,5 x LSVN (dacă creșterea poate fi de origine osoasă, va fi luată în considerare valoarea izoenzimelor hepatice 5-nucleotidază sau a gamma-glutamil transpeptidazei (GGT)).
• Albumina ≥ 25 g/l.
• Alanin aminotransferaza (ALT) și aspartat aminotransferaza (AST) ≤ 2,5 x LSVN
• Clearance-ul creatininei ≥ 30 ml/min (în monoterapie), concentrația plasmatică a creatininei ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 μmol/l) sau clearance-ul creatininei ≥ 60 ml/min (tratament asociat)
• Creatin fosfokinaza (CPK) ≤ 2,5 x LSVN
• Hemoglobina ≥ 9 g/l.

Aceleași criterii, enunțate mai sus, trebuie să fie îndeplinite și înainte de reluarea tratamentului. În caz contrar, tratamentul trebuie amânat cu cel mult 3 săptămâni, până când criteriile sunt îndeplinite.

Monitorizarea suplimentară a parametrilor hematologici bilirubină, fosfatază alcalină, aminotransferaze și CPK trebuie să se facă săptămânal în cursul primelor două cicluri de tratament și cel puțin o dată între ciclurile de tratament, pentru cele următoare.

Trebuie administrată aceeași doză în toate ciclurile de tratament, în condițiile în care nu se observă toxicitate de gradul 3-4, iar pacientul îndeplinește criteriile pentru reluarea tratamentului.

Ajustările de doză în timpul tratamentului

Înainte de reluarea tratamentului, pacienții trebuie să îndeplinească criteriile inițiale enunțate mai sus. În cazul în care, oricând în perioada dintre ciclurile de tratament, apare oricare din următoarele

evenimente, doza trebuie redusă la o valoare inferioară, conform tabelului 1 de mai jos pentru următoarele cicluri de tratament:

• Neutropenia < 500/mm3, care durează mai mult de 5 zile sau se asociază cu febră sau infecție
• Trombocitopenie < 25.000/mm3
• Creșterea bilirubinei > LSVN și/sau fosfataza alcalină > 2,5 x LSVN
• O creștere a aminotransferazelor (AST sau ALT) > 2,5 x LSVN (monoterapie) sau > 5 x LSVN (tratament asociat), care nu a revenit până în ziua 21
• Orice alte reacții adverse de gradul 3 și 4 (precum greață, vărsături, oboseală)

Odată ce s-a operat o reducere a dozei determinată de toxicitate, nu se recomandă creșterea dozei pentru ciclurile următoare. Dacă oricare dintre aceste reacții toxice reapar în ciclurile următoare la un pacient care înregistrează beneficii clinice, doza poate fi redusă în mod suplimentar (vezi mai jos). În caz de toxicitate hematologică pot fi administrați factori de stimulare a liniilor celulare, conform standardelor locale de practică.

Vezi RCP-ul DLP pentru informații detaliate privind ajustarea dozei DLP.

În cazul în care sunt necesare ajustări suplimentare de doză, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului.

Durata tratamentului

În studiile clinice nu au existat limite pre-definite cu privire la numărul de cicluri de tratament administrate. Tratamentul a continuat atâta timp cât s-au înregistrat beneficii clinice. Trabectedin a fost administrat timp de 6 sau mai multe cicluri la 29,5% și 52% dintre pacienți tratați, respectiv, cu monoterapie și cu tratament în asociere. Schemele terapeutice în monoterapie și în asociere au fost utilizate pentru 38 și respectiv, 21 de cicluri de tratament. Nu a fost observată toxicitate cumulativă la pacienții tratați cu cicluri de tratament multiple.

Copii și adolescenți

Din motive de eficacitate, Trabectedină Stada nu trebuie administrat copiilor și adolescenților sub 18 ani diagnosticați cu sarcoame pediatrice (vezi punctul 5.1 pentru rezultatele studiului privind sarcoamele pediatrice).

Vârstnici

Nu s-au efectuat studii specifice la vârstnici. În mod global, 20% dintre cei 1 164 de pacienți incluși în analiza integrată privind siguranța în studiile clinice de monoterapie au avut vârste peste 65 de ani. Din 333 de paciente cu cancer ovarian cărora li s-a administrat trabectedin în asociere cu DLP, 24% au avut vârsta de 65 de ani sau peste și 6% au avut vârsta peste 75 de ani. Nu au fost observate diferențe relevante privind profilul de siguranță pentru această grupă de pacienți. Se pare că clearance-ul plasmatic și volumul de distribuție al trabectedinului nu sunt influențate de vârstă. Prin urmare, nu se recomandă efectuarea de rutină a ajustărilor de doză numai pe baza criteriului de vârstă.

Insuficiență hepatică

Se recomandă o atitudine deosebit de precaută și pot fi necesare ajustări de doză la pacienții cu insuficiență hepatică, întrucât gradul de expunere sistemică la trabectedin este crescut, iar riscul de hepatotoxicitate poate fi crescut la rândul său. Pacienții cu valori serice crescute ale bilirubinei la momentul inițial nu trebuie tratați cu Trabectedină Stada. Valorile funcției hepatice trebuie monitorizate în timpul tratamentului cu Trabectedină Stada, deoarece este posibil să fie indicate ajustări ale dozei (vezi Tabelul 1 și pct. 4.4).

Insuficiență renală

Nu au fost efectuate studii care să includă pacienți cu insuficiență renală (clearance-ul creatininei < 30 ml/min pentru monoterapie, și < 60 ml/min pentru schema terapeutică în asociere), prin urmare Trabectedină Stada nu trebuie să fie utilizat la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.4). Având în vedere caracteristicile farmacocinetice ale trabectedinului (vezi pct. 5.2), nu sunt justificate ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.

Mod de administrare

Se recomandă în mod insistent administrarea intravenoasă pe linie venoasă centrală (vezi pct. 4.4 și 6.6).

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Insuficiența hepatică

Pentru a începe tratamentul cu Trabectedină Stada, pacienții trebuie să îndeplinească criterii specifice referitoare la parametrii funcției hepatice. Întrucât expunerea sistemică la trabectedin este, în medie, aproximativ dublată (vezi pct. 5.2) datorită insuficienței hepatice și, prin urmare, riscul de toxicități ar putea fi sporit, pacienții cu boli de ficat relevante din punct de vedere clinic, cum este hepatita cronică activă, trebuie să fie monitorizați îndeaproape, iar doza să fie ajustată, dacă este necesar. Pacienții cu valori serice crescute ale bilirubinei nu trebuie tratați cu trabectedin (vezi pct. 4.2).

Insuficiența renală

Clearance-ul creatininei trebuie monitorizat înainte de tratament și în timpul tratamentului. Monoterapia cu Trabectedină Stada și schemele terapeutice în asociere nu trebuie utilizate la pacienții cu un clearance al creatininei < 30 ml/min și, respectiv < 60 ml/min (vezi pct. 4.2).

Neutropenia și trombocitopenia

Au fost foarte frecvent raportate cazuri de neutropenie și trombocitopenie de grad 3 și 4, asociate cu tratamentul cu trabectedin. Trebuie să fie efectuată o numărătoare completă a elementelor figurate sanguine, incluzând formula leucocitară și numărătoarea plachetelor sanguine, la momentul inițial,

săptămânal în timpul primelor două cicluri de tratament, apoi câte o dată între ciclurile de tratament (vezi pct. 4.2). Pacienții care fac febră trebuie să solicite urgent asistență medicală. În cazul apariției acesteia, trebuie inițiat imediat tratamentul activ de susținere.

Trabectedină Stada nu trebuie administrat pacienților cu un număr inițial al neutrofilelor mai mic de 1.500 celule/mm3 și un număr al trombocitelor mai mic de 100.000 celule/mm3. Dacă apare neutropenie severă (NAN < 500 celule/mm3) cu o durată mai mare de 5 zile sau asociată cu febră și infecție, se recomandă scăderea dozei (vezi pct. 4.2).

Greață și vărsături

Tratamentul profilactic antiemetic cu corticosteroizi, cum este dexametazona, trebuie administrat la toți pacienții (vezi pct. 4.2).

Rabdomioliza și creșterile severe ale CPK (> 5 x LSVN)

Trabectedinul nu trebuie utilizat la pacienții cu CPK > 2,5 x LSVN (vezi pct. 4.2). Rabdomioliza a fost raportată mai puțin frecvent, de obicei, în asociere cu mielotoxicitatea, modificări severe ale valorilor testelor funcției hepatice și/sau insuficiența renală sau insuficiență multiplă de organ. Prin urmare, CPK trebuie monitorizată atent în toate cazurile în care pacientul ar putea prezenta vreuna din aceste reacții toxice, slăbiciune musculară sau durere musculară. Dacă intervine rabdomioliza, trebuie instituite urgent măsuri de susținere a funcțiilor vitale, precum hidratarea parenterală, alcalinizarea urinei și dializa, după cum este indicat. Tratamentul cu Trabectedină Stada trebuie întrerupt până la recuperarea completă a pacientului.

Trebuie luate măsuri de precauție în cazul în care medicamente asociate cu rabdomioliza (de exemplu, statine) sunt administrate concomitent cu trabectedinul întrucât riscul de rabdomioliză ar putea fi crescut.

Rezultate anormale ale testelor funcției hepatice (TFH)

La majoritatea pacienților au fost raportate creșteri acute reversibile ale valorilor aspartat aminotransferazei (AST) și alanin aminotransferazei (ALT). Trabectedină Stada nu trebuie utilizat la pacienții cu valori mari ale bilirubinemiei. Pacienții care prezintă creșteri ale valorilor AST, ALT și fosfatazei alcaline între ciclurile de tratament pot avea nevoie de ajustări ale dozei (vezi pct. 4.2).

Reacții la locul de injectare

Se recomandă în mod insistent utilizarea unei linii venoase centrale (vezi pct. 4.2). În cazul în care trabectedinul este administrat printr-o linie venoasă periferică, pacienții pot dezvolta o reacție potențial severă la locul de injectare.

Extravazarea trabectedinului poate determina necrozarea țesuturilor, necesitând debridarea. Nu există un antidot specific în cazul extravazării trabectedinului. Tratamentul extravazării se va face conform practicii locale.

Reacții alergice

În timpul experienței ulterioare punerii pe piață, au fost raportate reacții de hipersensibilitate cu o frecvență foarte rară a efectului letal, asociate cu administrarea trabectedinului, fie în monoterapie, fie în asociere cu DLP (vezi pct. 4.3 și 4.8).

Disfuncția cardiacă

Pacienții trebuie monitorizați pentru reacții adverse la nivel cardiac sau pentru disfuncție miocardică. Trebuie efectuată o evaluare cardiacă amănunțită, inclusiv determinarea fracției de ejecție ventriculară stângă (FEVS) prin electrocardiogramă sau prin scanare cu achiziție multiplă (MUGA) înainte de inițierea tratamentului cu trabectedin, apoi la intervaluri cuprinse între 2 și 3 luni, până la întreruperea tratamentului cu trabectedin.

Pacienții cu FEVS sub limita inferioară normală (FEVS 300 mg/m2, cu vârsta > 65 ani sau cu un istoric de afecțiune cardiacă (în special cei care iau medicamente pentru afecțiuni cardiace) pot prezenta un risc ridicat de insuficiență cardiacă la tratamentul cu trabectedin în monoterapie sau în asociere cu doxorubicin.

În cazul pacienților cu reacții adverse de gradul 3 sau 4 indicând cardiomiopatie sau al pacienților cu FEVS redus sub LIN (evaluat fie ca reducere absolută a FEVS de ≥ 15%, fie < LIN cu o reducere absolută de ≥ 5%), administrarea de trabectedin trebuie întreruptă.

Sindromul de permeabilitate capilară (SPC)

Au fost raportate cazuri de sindrom de permeabilitate capilară (SPC), asociate cu utilizarea de trabectedin (inclusiv cazuri cu evoluție letală). Dacă se dezvoltă simptome de SPC potențial, precum edem inexplicabil, cu sau fără hipotensiune arterială, medicul curant trebuie să reevalueze concentrația serică a albuminei. O scădere rapidă a concentrației serice a albuminei poate fi un indicator pentru SPC. În cazul în care diagnosticul de SPC este confirmat în urma excluderii altor cauze, medicul curant trebuie să întrerupă administrarea trabectedinului și să inițieze tratamentul SPC conform procedurilor instituției (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Alte reacții

Trebuie evitată administrarea concomitentă a Trabectedină Stada cu inhibitori puternici ai enzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Dacă acest lucru nu este posibil, devine necesară monitorizarea atentă a reacțiilor toxice și trebuie luate în considerare reduceri ale dozei de trabectedin.

Trebuie luate măsuri de precauție în cazul în care medicamente asociate cu hepatotoxicitatea sunt administrate concomitent cu trabectedinul întrucât riscul de hepatotoxicitate ar putea fi crescut.

Utilizarea concomitentă a trabectedinului cu fenitoină poate reduce absorbția fenitoinei, conducând la o exacerbare a convulsiilor. Nu este recomandată administrarea concomitentă a trabectedinului cu fenitoină sau vaccinurile vii atenuate, iar cea cu vaccinul împotriva febrei galbene este contraindicată în mod specific (vezi pct. 4.3).

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a trabectedinului cu alcool (vezi pct. 4.5).

Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze mijloace eficace de contracepție pe durata tratamentului și 3 luni după încheierea acestuia, informând imediat medicul curant în cazul în care intervine o sarcină (vezi pct. 5.3). Bărbații de vârstă fertilă trebuie să utilizeze mijloace eficace de contracepție pe durata tratamentului și 5 luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.6).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conțineˮ sodiu.

Vezi și Rezumatul caracteristicilor produsului pentru DLP pentru informații detaliate privind atenționări și precauții.

Rezumatul profilului de siguranță

Este de așteptat ca majoritatea pacienților tratați cu trabectedin să aibă reacții adverse cu grade diferite de severitate (91% în cazul monoterapiei și 99,4% în cazul tratamentului asociat) și mai puțin de o treime, reacții adverse grave, cu grad 3 sau 4 de severitate (10% în cazul monoterapiei și 25% în cazul tratamentului asociat). Cele mai frecvente reacții adverse, de orice grade de severitate, au fost neutropenia, greața, vărsăturile, creșterile AST/ALT, anemia, oboseala, trombocitopenia, anorexia și diareea.

Reacții adverse cu potențial letal au apărut la 1,9% și 0,6% dintre pacienții tratați cărora li s-a administrat tratament în monoterapie și respectiv, în asociere. Acestea au fost frecvent rezultatul asocierii unor evenimente incluzând pancitopenia, neutropenia febrilă, unele dintre ele cu sepsis, implicare hepatică, insuficiență renală sau insuficiență multiplă de organ și rabdomioliză.

Rezumat tabelar al reacțiilor adverse

Următorul profil de siguranță al trabectedinului se bazează pe reacțiile adverse raportate în studii clinice, după studiile de siguranță de după punerea pe piață și raportări spontane.

Tabelul de mai jos prezintă reacțiile adverse raportate la pacienții cu sarcom al țesuturilor moi și cancer ovarian care au fost tratați cu trabectedin recomandat pentru fiecare indicație. Pentru furnizarea frecvențelor au fost utilizate atât reacțiile adverse, cât și rezultatele de laborator.

Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar

Tulburări Scădere a apetitului Deshidratare metabolice și de alimentar Hipopotasemie nutriție

Tulburări psihice Insomnie

Amețeli Disgeuzie Tulburări ale Cefalee Neuropatie sistemului nervos periferică senzorială Sincopă Palpitații Tulburări cardiace Disfuncție ventriculară stângă

Hipotensiune Sindrom de arterială Tulburări vasculare permeabilitate Eritem facial capilară tranzitoriu

Tulburări Dispnee Embolie respiratorii, toracice Edem pulmonar Tuse pulmonară și mediastinale

Durere abdominală Greață Tulburări Vărsături Dispepsie gastrointestinale Constipație Diaree Stomatită

Creștere a concentrațiilor plasmatice ale alanin aminotransferazei Creștere a concentrațiilor Gama- Tulburări plasmatice ale Insuficiență glutamiltransferază hepatobiliare aspartat hepatică crescută aminotransferazei Creștere a concentrațiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline Valori crescute ale bilirubinei în sânge

Erupție cutanată Afecțiuni cutanate și Sindrom al tranzitorie ale țesutului eritrodisesteziei Alopecie subcutanat palmoplantare Hiperpigmentări ale pielii

Dureri de spate Tulburări Creștere a musculoscheletice și Artralgie concentrațiilor Rabdomioliza ale țesutului Mialgie plasmatice ale conjunctiv creatin fosfokinaze Oboseală Tulburări generale și Pirexie Extravazare Reacții la locul de la nivelul locului de Edem Necroza țesuturilor injectare administrare Inflamații ale moi mucoaselor Creștere a concentrațiilor plasmatice ale Investigaţii Scădere a greutății creatinei diagnostice corporale Scăderea concentrației serice a albumineiReacții adverse la medicament doar pentru pacientele cu cancer ovarian, inclusiv date provenite din ET743- OVA-301, un studiu randomizat, de fază 3, la 672 de pacienți cărora li s-au administrat fie trabectedin (1,1 mg/m2) și DLP (30 mg/m2) la fiecare 3 săptămâni, fie DLP (50 mg/m2) la fiecare 4 săptămâni; și din studiul ET743-OVC-3006, care a înrolat 576 de pacienți cărora li s-au administrat fie DLP (30 mg/m2) urmată de trabectedin (1,1 mg/m2) la fiecare 3 săptămâni, fie DLP în monoterapie (50 mg/m 2) la fiecare 4 săptămâni.

În grupul tratat cu trabectedin+DLP în studiul ET743-OVA-301, pacienții non-caucazieni (în principal, asiatici) au avut, comparativ cu pacienții caucazieni, o frecvență mai mare a reacțiilor adverse de gradul 3 sau 4 (96% comparativ cu 87%) și a reacțiilor adverse severe (44% comparativ cu 23% în toate gradele de severitate). Diferențele au fost observate, în principal, în asociere cu neutropenia (93% comparativ cu 66%), anemia (37% comparativ cu 14%) și trombocitopenia (41% comparativ cu 19%). Cu toate acestea, frecvențele complicațiilor clinice legate de toxicitatea

hematologică, cum sunt infecțiile sau episoadele hemoragice severe, precum și cele care au condus la deces sau la întreruperea tratamentului, au fost similare în ambele subgrupuri.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Reacțiile adverse cele mai frecvente

Tulburări hematologice și limfatice

Neutropenie: Neutropenia este cea mai frecventă reacție toxică hematologică. Aceasta a urmat un model previzibil, cu instalare și recuperare rapidă, fiind rar asociată cu febră sau infecție. Numărul minim de neutrofile a fost atins după o durată medie de 15 zile și a revenit la valoarea normală într-o săptămână. Analiza pe ciclu la pacienții tratați cu schema terapeutică în monoterapie a arătat că anemia de grad 3 și 4 a apărut la aproximativ 19% și, respectiv, 8% dintre ciclurile de tratament. La această grupă de pacienți, neutropenia febrilă a apărut la 2% dintre pacienți și în < 1% din ciclurile de tratament.

Trombocitopenie: Episoadele hemoragice asociate trombocitopeniei au apărut la < 1% dintre pacienții tratați cu schema terapeutică în monoterapie. Analiza pe ciclu de tratament efectuată la acești pacienți a arătat faptul că trombocitopenia de grad 3 și 4 a apărut la aproximativ 3% și respectiv < 1% dintre ciclurile de tratament.

Anemie: Anemia a apărut la 93% și 94% dintre pacienții cărora li s-a administrat tratament în monoterapie și, respectiv, tratament în asociere. Procentele de pacienți anemici în momentul inițial au fost de 46%, respectiv 35%. Analiza pe ciclu la pacienții tratați cu regim terapeutic de monoterapie a arătat faptul că anemia de grad 3 și 4 a apărut la aproximativ 3%, respectiv 1% dintre ciclurile de tratament.

Tulburări hepatobiliare

Creșteri ale AST/ALT: Valoarea medie a timpului până la atingerea valorilor maxime atât pentru AST, cât și pentru ALT, a fost de 5 zile. În majoritatea cazurilor, valorile au scăzut până la gradul 1 sau s-au remis până în ziua 14-15 (vezi pct. 4.4). Analiza pe ciclu de tratament la pacienții cărora li s-a administrat tratament în monoterapie a demonstrat creșteri de grad 3 ale AST și ALT care au apărut la 12%, respectiv 20% dintre ciclurile de tratament. Creșterile de grad 4 ale valorilor AST și ALT au apărut în 1%, respectiv 2% dintre ciclurile de tratament. Cele mai multe creșteri ale valorilor transaminazelor s-au ameliorat în decurs de 15 zile până la gradul 1 sau până la valorile inițiale, mai puțin de 2% dintre ciclurile de tratament prezentând perioade de recuperare mai lungi de 25 de zile. Creșterile valorilor ALT și AST nu au respectat un model cumulativ, dar au prezentat, în timp, o tendință spre valori mai puțin severe ale creșterii.

Hiperbilirubinemie: Bilirubina ajunge la o valoare maximă la aproximativ o săptămână și revine la valorile inițiale la aproximativ două săptămâni de la instalarea hiperbilirubinemiei.

Testele funcționale hepatice predictive ale toxicității severe (conform legii Hy) și manifestările clinice de afectare hepatică severă au fost mai puțin frecvente, cu o incidență mai mică de 1% a semnelor și simptomelor individuale, incluzând icter, hepatomegalie și durere hepatică. Mortalitatea în prezența afectării hepatice a intervenit la mai puțin de 1% din pacienți pentru ambele scheme terapeutice.

Alte reacții adverse

Insuficiență hepatică: Au fost raportate cazuri rare de insuficiență hepatică (inclusiv cazuri cu efect letal) la pacienți cu afecțiuni medicale subiacente grave tratați cu trabectedin, atât în cadrul studiilor clinice, cât și în timpul experienței ulterioare punerii pe piață. Unii factori de risc potențiali care este posibil să fi contribuit la creșterea toxicității trabectedinului, observați în aceste cazuri, au fost utilizarea unei doze necorespunzătoare cu recomandările, interacțiunea potențială cu izoenzima CYP3A4 din cauza substraturilor competitive multiple ale izoenzimei CYP3A4 sau a inhibitorilor izoenzimei CYP3A4, sau lipsa profilaxiei cu dexametazonă.

Sindromul de permeabilitate capilară (SPC): Au fost raportate cazuri de sindrom de permeabilitate capilară (SPC) asociate cu utilizarea de trabectedin (inclusiv cazuri cu evoluție letală) (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro