Torvazin Plus 40 mg/10 mg

Torvazin Plus capsule este indicat ca adjuvant al regimului alimentar ca terapie de substituţie pentru în tratamentul pacienților adulți cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi nonfamilială) sau hiperlipidemie combinată (mixtă) controlată în mod adecvat cu substanțele individuale administrate concomitent, la aceleași concentrații ca și în combinația în doză fixă, dar administrate separat.

Torvazin Plus este contraindicat:

• la pacienții cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN)
• în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepţie (vezi pct. 4.6).
• la pacienţii tratați cu antiviralele glecaprevir/pibrentasvir împotriva hepatitei cu virus C.

Interacțiuni farmacodinamice Atorvastatina, una din componentele Torvazin Plus, este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al proteinelor hepatice de transport, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al transportorilor de eflux de tip glicoproteină P (P-gp) și al proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4).

Interacțiuni farmacocinetice Torvazin Plus Nu s-au demonstrat interacțiuni farmacocinetice clinic semnificative la administrarea concomitentă de ezetimib cu atorvastatină.

Efecetele altor medicamente asupra Torvazin Plus

Atorvastatina

Inhibitori CYP3A4: S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai izoenzimei CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate pentru tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir) şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luată în considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici, şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).

Inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii izoenzimei CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea

clinică adecvată a pacientului. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor.

Inductori ai citocromului P450 3A4: Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A4 (de exemplu, efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocromului P450 3A4 şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Cu toate acestea, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la eficacitate.

Inhibitori ai transportorilor: Inhibitorii proteinelor de transport pot determina creşterea expunerii sistemice la atorvastatină. Ciclosporina și letermovirul sunt ambii inhibitori ai transportorilor implicați în eliminarea atorvastatinei, adică OATP1B1 / 1B3, P-gp și BCRP, ducând la o expunere sistemică crescută la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra expunerii hepatocitelor la atorvastatină este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1).

Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric: Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).

Ezetimib: Ezetimibul administrat în monoterapie este asociat cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză. Prin urmare, riscul de apariţie al acestor evenimente poate fi crescut la administrarea concomitentă de atorvastatină cu ezetimib. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Colestipol: Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu aproximativ 25%) la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină. Cu toate acestea, efectele asupra lipidelor au fost mai mari în cazul administrării concomitente de colestipol şi atorvastatină, decât în cazul monoterapiei cu oricare dintre cele două medicamente.

Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate creşte odată cu administrarea concomitentă de acid fusidic sub formă sistemică şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie farmacodinamică, fie farmacocinetică sau ambele) este încă necunoscut. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese) la pacienţii care au primit această combinaţie. Dacă tratamentul cu acid fusidic sub formă sistemică este necesar, tratamentul cu Torvazin Plus trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi de asemenea pct. 4.4).

Colchicină: Cu toate că nu au fost realizate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicină, au fost raportate cazuri de miopatie la administrarea concomitentă de atorvastatină cu colchicină, și trebuie avută în vedere precauție la prescrierea atorvastatinei cu colchicină.

Tabel 1: Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicamentul administrat Atorvastatină concomitent şi schema terapeutică Doză (mg) Raport de Recomandări clinice# ASC& Tipranavir 500 mg de două 40 mg în ziua 1, 9,4 În cazurile în care ori pe zi/ 10 mg în ziua 20 administrarea concomitentă Ritonavir 200 mg de două cu atorvastatină este ori pe zi, 8 zile (zilele 14 – necesară, a nu se depăşi doza 21) de 10 mg atorvastină pe zi. Telaprevir 750 mg la 8 ore, 20 mg, doză unică 7,9 Se recomandă monitorizarea 10 zile clinică a acestor pacienţi. Ciclosporină 5,2 mg/kg şi 10 mg o dată pe 8,7 ori zi, doză stabilă zi, timp de 28 de zile Glecaprevir 400 mg o dată 10 mg o dată pe zi 8,3 Este contraindicată pe zi/ timp de 7 zile administrarea concomitentă Pibrentasvir 120 mg o dată cu produse care conțin pe zi, 7 zile glecaprevir sau pibrentasvir (vezi pct. 4.3). Lopinavir 400 mg de două 20 mg o dată pe 5,9 În cazurile în care ori pe zi / zi, timp de 4 zile administrarea concomitentă Ritonavir 100 mg de două cu atorvastatină este ori pe zi, 14 zile necesară, se recomandă Claritromicină 500 mg de 80 mg o dată pe 4,5 utilizarea unor doze de două ori pe zi, 9 zile zi, timp de 8 zile atorvastatină de întreţinere mai mici. La doze care depăşesc 20 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Saquinavir 400 mg de 40 mg o dată pe 3,9 În cazurile în care două ori pe zi / zi, timp de 4 zile administrarea concomitentă Ritonavir (300 mg de două cu atorvastatină este ori pe zi de la zilele 5-7, necesară, se recomandă doză crescută până la 400 utilizarea unor doze de mg de două ori pe zi în atorvastatină de întreţinere ziua 8), zilele 4-18, 30 mai mici. La doze care minute după administrarea depăşesc 40 mg de atorvastatină atorvastatină, se recomandă Darunavir 300 mg de două 10 mg o dată pe 3,4 monitorizarea clinică a ori pe zi/ zi, timp de 4 zile acestor pacienţi. Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 9 zile Itraconazol 200 mg o dată 40 mg, doză unică 3,3 pe zi, 4 zile Fosamprenavir 700 mg de 10 mg o dată pe 2,5 două ori pe zi/ zi, timp de 4 zile Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile

Fosamprenavir 1400 mg 10 mg o dată pe 2,3 de două ori pe zi, 14 zile zi, timp de 4 zile Elbasvir 50 mg o dată pe 10 mg doză unică 1,9 5ori Doza de atorvastatină nu zi/ trebuie să depășească o doză Grazoprevir 200 mg o dată zilnică de 20 mg în timpul pe zi, 13 zile administrării concomitente cu medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir. Nelfinavir 1250 mg de 10 mg o dată pe 1,74 Fără recomandări specifice. două ori pe zi, 14 zile zi, timp de 28 zile Suc de grepfrut, 240 ml o 40 mg, doză unică 1,37 Nu este recomandată dată pe zi administrarea concomitentă de cantităţi mari de suc de grepfrut şi atorvastatină. Diltiazem 240 mg o dată 40 mg, doză unică 1,51 După iniţierea tratamentului pe zi, 28 de zile sau după modificarea dozelor de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi. Eritromicină 500 mg de 10 mg, doză unică 1,33 Se recomandă doze maxime patru ori pe zi, 7 zile mai mici şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Amlodipină 10 mg, doză 80 mg, doză unică 1,18 Fără recomandări specifice. unică Cimetidină 300 mg de 10 mg o dată pe 1,00 Fără recomandări specifice. patru ori pe zi, 2 zi, timp de 2 săptămâni săptămâni Colestipol 10 g de două ori 40 mg o dată pe 0,74 Fără recomandări specifice. pe zi, 24 săptămâni zi, timp de 8 de săptămâni Suspensie antiacidă de 10 mg o dată pe 0,66 Fără recomandări specifice. hidroxid de magneziu şi zi, timp de 15 zile aluminiu, 30 ml de patru ori pe zi, 17 zile Efavirenz 600 mg o dată 10 mg, timp de 3 0,59 Fără recomandări specifice. pe zi, 14 zile zile Rifampicină 600 mg o dată 40 mg, doză unică 1,12 Dacă administrarea pe zi, 7 zile (administrare concomitentă nu poate fi concomitentă) evitată, se recomandă Rifampicină 600 mg o dată 40 mg, doză unică 0,20 administrarea simultană de pe zi, 5 zile (doze separate) rifampicină şi atorvastatină sub monitorizare clinică Gemfibrozil 600 mg de 40 mg doză unică 1,35 Se recomandă o doză iniţială două ori pe zi, 7 zile mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Fenofibrat 160 mg o dată 40 mg doză unică 1,03 Se recomandă o doză iniţială pe zi, 7 zile mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Boceprevir 800 mg de trei 40 mg doză unică 2,3 Se recomandă o doză inițială ori pe zi, 7 zile mai mică și monitorizarea clinică a acestor pacienți. Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg

în timpul administrării concomitente cu boceprevir. & Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de atorvastatină în monoterapie) # Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică.

• Conţine una sau mai multe componente care inhibă izoenzima CYP3A4 şi determină creșterea concentrației plasmatice a medicamentului metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei și metaboliților şi de 1,3 ori a ASC a inhibitorilor activi ai HMG-CoA reductazei. Raport bazat pe o singură probă, prelevată la 8-16 ore după administrarea dozei.

Ezetimib

Antiacide: Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii acestuia. Această rată de absorbţie scăzută nu este considerată semnificativă clinic.

Colestiramină: administrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) pentru ezetimibul total (ezetimib+ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Accentuarea reducerii concentraţiilor plasmatice ale lipoproteinelor cu densitate mică ce conţin colesterol (LDL-C) indusă de administrarea concomitentă atorvastatină/ezetimib cu colestiramină poate fi mai redusă din cauza acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2).

Ciclosporină: Într-un studiu efectuat la opt pacienţi cu transplant renal, cu clearance al creatininei >50 ml/min, trataţi cu doză constantă de ciclosporină, administrarea concomitentă a unei singure doze de 10 mg ezetimib a dus la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3-7,9 ori) a ASC medii a ezetimibului, faţă de o populaţie de control sănătoasă dintr-un alt studiu (n=17), la care s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într-un alt studiu, un pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă tratat concomitent cu ciclosporină şi alte medicamente, a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori mai mare, în comparaţie cu grupul de control corespunzător la care s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într-un studiu încrucişat cu două faze, efectuat la doisprezece subiecţi sănătoşi, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib pentru o perioadă de 8 zile concomitent cu o doză unică de 100 mg ciclosporină administrată în ziua a 7-a a dus la o creştere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (valori care au prezentat scăderi de 10% şi creşteri de 51%), faţă de administrarea în monoterapie a unei doze unice de 100 mg ciclosporină. La pacienţii cu transplant renal nu a fost iniţiat niciun studiu controlat care să urmărească efectul expunerii la administrarea concomitentă de ezetimib şi ciclosporină. Este necesară precauție la inițierea tratamentului cu ezetimib în cee ce privește stabilirea dozei de ciclosporină. Trebuie monitorizată concentrația ciclosporinei la pacienții care primesc Torvazin Plus și ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Fibrați: La pacienţii cărora li se administrează fenofibrat în asociere cu ezetimib, medicii trebuie să fie conştienţi de riscul posibil de colelitiază şi afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 și 4.8). Dacă la un pacient căruia i se administrează ezetimib în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8). Administrarea concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la o uşoară creştere a concentraţiilor plasmatice de ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv de 1,7 ori). Nu a fost studiată administrarea de ezetimib în asociere cu alţi fibraţi. Fibraţii pot duce la creşterea excreţiei de colesterol în bilă, putând duce la apariţia colelitiazei. În studiile la animale, ezetimibul a dus uneori la creşterea cantităţii de colesterol în lichidul biliar din vezica biliară, dar nu la toate speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu utilizarea terapeutică de ezetimib.

Efecte ale Torvazin Plus asupra farmacocineticii altor medicamente

Atorvastatină

Digoxină: La administrarea de doze repetate de digoxină cu 10 mg atorvastatină, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale digoxinei au avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi corespunzător.

Contraceptive orale: Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.

Warfarină: Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de inițierea administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de inițiere a tratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină.

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Doza de atorvastatină Medicament administrat concomitent şi schema de Medicament/Doză (mg) Raport de ASC & Recomandări clinice administrare 80 mg o dată pe zi, Digoxină 0,25 mg o dată 1,15 Pacienţii care timp de 10 zile pe zi, 20 de zile utilizează digoxină trebuie monitorizaţi adecvat. 40 mg o dată pe zi, Contraceptiv oral o dată Fără recomandări timp de 22 de zile pe zi, 2 luni specifice.

• noretindronă 1 mg 1,28
• etinilestradiolul 35 1,19 micrograme 80 mg o dată pe zi, Fenazonă, 600 mg 1,03 Fără recomandări timp de 15 zile doză unică specifice. 10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg de 1,08 Fără recomandări două ori pe zi/ritonavir specifice 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 10 mg o dată pe zi, Fosamprenavir 1400 mg 0,73 Fără recomandări timp de 4 zile de două ori pe zi, 14 zile specifice 10 mg o dată pe zi, Fosamprenavir 700 mg 0,99 Fără recomandări timp de 4 zile de două ori pe specifice zi/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile & Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de

atorvastatină în monoterapie).

• Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.

Ezetimib

În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimibul nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului P450, implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi alte medicamente cunoscute ca fiind metabolizate prin intermediul citocromilor P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 sau N-acetiltransferazei.

În studiile de interacţiuni clinice, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol și levonorgestrel) glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, atunci când a fost administrat concomitent cu acestea. Cimetidina administrată concomitent cu ezetimibul nu a avut efect asupra biodisponibilităţii ezetimibului.

Anticoagulante: Într-un studiu efectuat la doisprezece bărbaţi adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei sau asupra timpului de protrombină. Cu toate acestea, în experienţa de după punerea pe piaţă, la pacienţii care au utilizat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă au fost raportate creşteri ale INR. Dacă atorvastatină/ezetimib este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă, trebuie monitorizată adecvat valoarea INR (vezi pct. 4.4).

Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.3).

Sarcina Torvazin Plus este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea atorvastatină/ezetimib în timpul sarcinii.

Atorvastatină Siguranţa administrării la femeile gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la femeile gravide. Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.

Din aceste motive, Torvazin Plus nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu atorvastatină/ezetimib trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).

Ezetimib Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea ezetimibului în perioada de sarcină. La animale, studiile cu ezetimib în monoterapie nu au arătat dovezi ale efectelor nocive, directe sau indirecte, asupra sarcinii, dezvoltării embrionare, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Atorvastatină/ezetimib este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Din cauza potențialului de apariție a reacțiilor adverse grave, femeile care utilizează Torvazin Plus nu trebuie să își alăpteze sugarii. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Studiile la şobolani au arătat că ezetimibul este excretat în laptele matern (vezi pct. 5.3). Nu este cunoscut dacă substanțele active din acest medicament sunt excretate în laptele matern la om.

Fertilitatea Nu există studii privind fertilitatea cu Torvazin Plus.

Atorvastatină În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

Ezetimib Ezetimibul nu a avut efect asupra fertilității șobolanilor masculi sau female (vezi pct. 5.3).

Torvazin Plus 10 mg/10 mg capsule Fiecare capsulă conține atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat) și ezetimib 10 mg.

Torvazin Plus 20 mg/10 mg capsule Fiecare capsulă conține atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat) și ezetimib 10 mg.

Torvazin Plus 40 mg/10 mg capsule Fiecare capsulă conține atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat) și ezetimib 10 mg.

Excipient cu efect cunoscut Torvazin Plus 10 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conține sucroză 13 mg. Torvazin Plus 20 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conține sucroză 26 mg. Torvazin Plus 40 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conține sucroză 51,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Nucleu: Carbonat de calciu Hidroxipropilceluloză Polisorbat 80 Croscarmeloză sodică (SD711) Sfere de zahăr (conțin sucroză și amidon de porumb) Talc Manitol Celuloză microcristalină Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie (L-HPC B1) Povidonă K-25 Laurilsulfat de sodiu Stearat de magneziu

Capsula:

Torvazin Plus 10 mg/10 mg capsule: Cap: Dioxid de titan (E171), Oxid galben de fer (E172), Oxid roșu de fer E172), Oxid negru de fer (E172), Gelatină Corp: Dioxid de titan (E171), Oxid galben de fer (E172), Gelatină

Torvazin Plus 20 mg/10 mg capsule: Cap: Dioxid de titan (E171), Oxid roșu de fer E172), Gelatină Corp: Dioxid de titan (E171), Oxid galben de fer (E172), Gelatină

Torvazin Plus 40 mg/10 mg capsule: Cap: Dioxid de titan (E171), Oxid galben de fer (E172), Oxid roșu de fer (E172), Oxid negru de fer (E172),Gelatină Corp: Dioxid de titan (E171), Oxid galben de fer (E172), Gelatină

3 ani

A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.