Tobi 300 mg/5 ml

TOBI se administrează prin inhalare. Nu este pentru uz parenteral.

Doze Doza recomandată pentru adulţi şi copii este de o fiolă de două ori pe zi timp de 28 de zile. Intervalul între doze trebuie să fie cât mai aproape de 12 ore şi nu mai scurt de 6 ore. După 28 de zile de tratament cu TOBI, pacienţii trebuie să facă o pauză în următoarele 28 de zile. Trebuie repetat un nou ciclu de 28 zile de tratament şi 28 zile de pauză.

Dozele nu se modifică în funcţie de greutatea corporală. Toţi pacienţii trebuie să primească câte o fiolă de TOBI (300 mg de tobramicină) de două ori pe zi.

Studiile clinie controlate efectuate pe o perioadă de 6 luni, în care s-a utilizat TOBI conform schemei terapeutice, au evidenţiat că ameliorarea funcţiilor pulmonare s-a menţinut peste statusul iniţial şi în următoarele 28 de zile de pauză.

Dozele tratamentului cu TOBI în studiile clince controlate

Siguranţa şi eficacitatea medicamentului au fost evidenţiate prin studii clinice controlate și deschise, desfăşurate pe perioade de până la 96 de săptămâni (12 cicluri), dar nu s-au efectuat studii la pacienţi cu vârsta sub 6 ani, la pacienţi cu volum expirator maxim pe secundă (FEV1) 75% sau la pacienţi cu infecţii cu Burkholderia cepacia.

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratamentul FC. Tratamentul cu TOBI trebuie continuat ciclic întreaga perioadă considerată necesară de medic, pentru ca pacientul să beneficieze de includerea TOBI în programul lui de tratament. Dacă deteriorarea clinică a statusului pulmonar este evidentă, trebuie luată în considerare administrarea unui tratament anti- Pseudomonas în plus.

Studiile clinice au relevat că un raport microbiologic care a evidenţiat rezistenţa in vitro la medicament nu exclude un beneficiu clinic pentru pacient.

Populații speciale

Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani) Există date insuficiente privind această grupă de pacienţi pentru a susţine o recomandare pentru sau împotriva ajustării dozei.

Pacienţi cu insuficienţă renală Nu există date privind această grupă de pacienţi pentru a susţine o recomandare pentru sau împotriva ajustării dozei TOBI. Vă rugăm consultaţi şi informaţiile privind nefrotoxicitatea de la pct. 4.4 şi informaţiile privind eliminarea de la pct. 5.2.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu au fost efectuate studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece tobramicina nu este metabolizată, nu se anticipează niciun efect al insuficienţei hepatice asupra expunerii la tobramicină.

Pacienţi după trasplant de organe Nu există date adecvate privind utilizarea TOBI la pacienţii care au suferit un transplant de organe.

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea utilizării TOBI la copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare Conţinutul unei fiole trebuie golit într-un nebulizator. Administrarea se face prin inhalare în aproximativ 15 minute folosind un nebulizator manual reutilizabil, PARI LC PLUS, cu un compresor corespunzător. Un compresor corespunzător este cel care, atunci când se ataşează la nebulizarorul PARI LC PLUS, eliberează un flux de 4-6 l/min şi/sau o contrapresiune de 110-217 kPa. Trebuie respectate instrucţiunile de utilizare şi întreţinere a nebulizatorului şi a compresorului date de fabricant.

Tobi este inhalat în timp ce pacientul stă aşezat cu trunchiul vertical sau în picioare şi respiră normal prin piesa bucală a nebulizatorului. Pensarea orificiilor nazale poate ajuta pacientul să respire pe gură. Pacientul trebuie să-şi continue programul standard de fizioterapie toracică. Utilizarea bronhodilatatoarelor adecvate trebuie continuată atât timp cât se consideră că sunt necesare. Dacă pacientul primeşte mai multe tratamente pentru tractul respirator, se recomandă ca ele să fie administrate în următoarea ordine: bronhodilatator, fizioterapie toracică, alte medicamente inhalatorii şi la final TOBI.

Doza maximă tolerată/pe zi

Pentru TOBI nu a fost stabilită doza maximă tolerată pe zi.

Atenţionări generale Pentru informaţii în caz de sarcină sau alăptare vezi pct. 4.6.

TOBI trebuie folosit cu atenţie de pacienţii care sunt suspectaţi sau se cunoaşte că au disfuncţii renale, auditive, vestibulare sau neuromusculare sau în cazuri de hemoptizii active severe.

Monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale tobramicinei

La pacienţii cu disfuncţie auditivă sau renală, cunoscută sau suspectată, trebuie să se monitorizeze concentraţiile plasmatice ale tobramicinei. Dacă apare oto-sau nefrotoxicitatea la un pacient căruia i se administrează TOBI, tratamentul cu tobramicină trebuie întrerupt până când concentraţia plasmatică scade sub 2 µg/ml.

Concentraţiile plasmatice ale tobramicinei trebuie monitorizate la pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent parenteral cu aminoglicozide (sau alte medicamente care pot afecta eliminarea pe cale renală). Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi după cum este adecvat din punct de vedere clinic.

Concentraţia plasmatică a tobramicinei va fi monitorizată din probe de sânge recoltate prin puncţie venoasă şi nu prin recoltarea probelor din deget. S-a observat că datorită contaminării degetelor cu tobramicină în timpul preparării şi administrării TOBI se pot obţine rezultate false ale unor concentraţii plasmatice crescute de tobramicină. Această contaminare nu poate fi evitată complet prin spălarea mâinilor înainte de recoltare.

Bronhospasm Bronhospasmul poate să apară odată cu inhalarea medicamentelor şi a fost raportat în cazul nebulizării tobramicinei. Prima doză trebuie administrată sub supraveghere, folosind înaintea nebulizării un bronhodilatator, dacă acesta face parte din schema de tratament curent a pacientului. FEV1 trebuie măsurat înainte şi după nebulizare. Dacă există indicii că tratamentul va provoca un bronhospasm pacientului căruia nu i se administrează un bronhodilatator, testul trebuie repetat cu altă ocazie, folosind de data aceasta un bronhodilatator. Apariţia bronhospasmului în prezenţa tratamentului cu bronhodilatator poate indica o reacţie alergică. În acest caz administrarea de TOBI trebuie întreruptă. Bronhospasmul trebuie tratat corespunzător.

Tulburări neuromusculare TOBI trebuie administrat cu mare atenţie pacienţilor cu tulburări neuromusculare, cunoscute sau suspectate, cum ar fi: boala Parkinson sau alte afecţiuni caracterizate prin miastenie, inclusiv miastenia gravis, deoarece aminoglicozida poate agrava hipotonia musculară datorită unui potenţial efect de tip curarizant asupra funcţiei neuromusculare.

Nefrotoxicitate Deşi nefrotoxicitatea a fost asociată cu tratamentul parentenal cu aminoglicozide, nu există dovezi privind instalarea nefrotoxicităţii în cursul studiilor clinice efectuate pentru TOBI, totuşi insuficienţa renală acută (IRA) în asociere cu tobramicina inhalată a fost raportată după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.8).

Medicamentul trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor cu disfuncţii renale suspectate sau cunoscute şi este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice de tobramicină. Pacienţii cu afectare renală severă, cum sunt cei care au valori ale creatininei plasmatice > 2 mg/dl (176,8 μmol/l) nu au fost incluşi în studiile clinice.

Practica clinică curentă impune evaluarea funcţiilor renale înainte de începerea tratamentului. Concentraţia plasmatică de uree şi creatinină trebuie reevaluate după fiecare 6 cicluri de tratament cu TOBI (180 zile de tratament cu nebulizare a aminoglicozidei). Vezi şi punctul „Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de tobramicină” de mai sus.

Ototoxicitate Ototoxicitatea, care se manifestă atât la nivelul componentei acustice, cât şi la nivel vestibular, a fost raportată în cazul administrării aminoglicozidelor pe cale parenterală. Efectul toxic la nivel vestibular se poate manifesta prin vertij, ataxie sau ameţeli. În conformitate cu evaluările atât a sesizărilor pacienţilor privind pierderea auzului, cât şi a valorilor audiometrice, în cazul administrării tratamentui cu TOBI în cursul studiilor clinice controlate, nu a apărut ototoxicitate. Aşa cum reiese din studiile clinice deschise şi din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului, surditatea s-a instalat la unii pacienţi cărora li s-au administrat anterior, pe perioade lungi, aminoglicozide intravenos sau au primit concomitent astfel de antibiotice. Pacienţii care suferă de pierderea auzului au raportat frecvent apariţia tinitusului. Medicii trebuie să ia in considerare potenţialul aminoglicozidelor de a exercita efect toxic la nivelul aparatului acustico-vestibular şi să acorde atenţia necesară pentru estimarea funcţiei auditive pe durata tratamentului cu TOBI. Înainte de a începe administrarea de TOBI la pacienţii cu risc datorat unui tratament anterior îndelungat cu aminoglicozide, este necesară evaluarea statusului aparatului auditiv. Apariţia bruscă de tinitus, impune prudenţă deoarece acesta reprezintă o simptomatologie de debut a ototoxicităţii. Se recomandă precauţie la prescrierea TOBI la pacienţii cu disfuncţie auditivă sau vestibulară, cunoscută sau suspectată. Medicii trebuie să aibă în vedere o evaluare a funcţiei auditive a pacienţilor, care să aducă orice dovezi ale disfuncţiei auditive, sau la pacienţii care prezintă un risc crescut de apariţie a disfuncţei auditive.

Risc de ototoxicitate din cauza variantelor de ADN mitocondrial Au fost raportate cazuri de ototoxicitate asociată administrării de aminoglicozide la pacienți cu anumite variante ale genei ARNr 12S codificate mitocondrial (MT-RNR1), în special varianta m.1555A>G. Ototoxicitatea a apărut la unii pacienți chiar și atunci când aceștia aveau valorile serice ale aminoglicozidelor în intervalul recomandat. În cazul unor antecedente pe linie maternă de ototoxicitate cauzată de utilizarea aminoglicozidelor sau de prezență a unei variante cunoscute de ADN mitocondrial la pacient, poate fi necesar să se ia în considerare tratamente alternative aminoglicozidelor, exceptând cazul în care riscul crescut de pierdere definitivă a auzului este depășit de severitatea infecției și de absența terapiilor alternative sigure și eficiente.

Dacă pacientul reclamă tinitus sau pierderea auzului în cursul tratamentului cu aminoglicozide, medicul curant trebuie să evalueze simptomatologia prin teste audiometrice.

Vezi şi punctul „Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de tobramicină” de mai sus.

Hemoptizia Inhalarea soluţiei nebulizate poate produce un reflex de tuse. Administrarea de TOBI la pacienţi cu hemoptizie activă severă nu este recomandată, decât dacă se consideră că beneficiile terapeutice sunt mai mari decât riscul de a provoca o hemoragie.

Rezistenţa microbiană În cadrul studiilor clinice, la unii pacienţi trataţi cu TOBI, s-a evidenţiat o creştere a Concentraţiei Minime Inhibitorii (MIC) a aminoglicozidei pentru izolate de P. aeruginosa testate. Teoretic, există riscul ca pacienţii trataţi cu tobramicină nebulizată să dezvolte izolate de P. aeruginosa rezistente la tobramicina administrată intravenos (vezi pct. 5.1).

Rezumatul profilului de siguranţă Au fost efectuate două studii clinice paralele, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, cu durata de 24 săptămâni, privind TOBI, la 520 pacienţi cu fibroză chistică şi vârste cuprinse între 6 şi 63 ani.

Cele mai frecvente (≥ 10%) reacţii adverse raportate în cadrul studiilor placebo-controlate privind TOBI au fost tuse, faringită, tuse productivă, astenie, rinită, pirexie, tulburare pulmonară, cefalee, durere toracică, spută decolorată, hemoptizie, anorexie, valori scăzute ale testelor funcţiei pulmonare, astm, vărsături, durere abdominală, disfonie, greaţă şi pierdere în greutate.

Majoritatea evenimentelor au fost raportate la frecvenţe similare sau mai mari la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În cadrul studiilor clinice controlate, disfonia şi tinitus au fost unicele reacţii adverse raportate de majoritatea pacienţilor trataţi cu TOBI: 12,8 TOBI faţă de 6,5% în grupul de control şi respectiv, 3,1%TOBI faţă de 0% în grupul placebo. Episoadele de tinitus au fost trecătoare şi s-au remis fără a se întrerupe tratamentul cu TOBI; conform audiogramelor acestea nu au fost asociate cu pierderea permanentă a auzului. Riscul apariţiei de tinitus nu a crescut în cazul administrării de TOBI în cicluri repetate (vezi pct. 4.4 Ototoxicitate).

Rezumat al reacţiilor adverse sub formă de tabel În cadrul studiilor placebo-controlate, cu durata de 24 săptămâni, şi în cadrul studiilor extinse deschise privind tratamentul activ, un total de 313, 264 şi 120 pacienţi a finalizat tratamentul cu TOBI cu durata de 48, 72, respectiv 96 săptămâni.

Tabelul 1 prezintă incidenţa reacţiilor adverse determinate de tratament în funcţie de următoarele criterii: raportate cu o incidenţă de ≥ 2% la pacienţii cărora li s-a administrat TOBI, care au apărut cu o frecvenţă mai mare în braţul de tratament TOBI şi care au fost evaluate ca fiind determinate de medicament la ≥ 1% dintre pacienţi.

Tabelul 1 Reacţii adverse provenite din studiile clinice Reacţii adverse Categoria de frecvenţă

Deoarece durata expunerii la TOBI a crescut pe durata celor două studii extinse deschise, incidenţa tusei productive şi a scăderii valorilor funcţiei pulmonare a părut să crească; cu toate acestea, incidenţa disfoniei a părut să scadă. Pe total, incidenţa reacţiilor adverse conform MedDRA pe aparate, organe şi sisteme (SOC) a scăzut odată cu creşterea expunerii la TOBI: tulburările respiratorii, toracice şi mediastinale, tulburările gastrointestinale şi tulburările generale şi la locul de administrare.

Tulburări acustice şi vestibulare Pierderea auzului Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Hipersensibilitate, prurit, urticarie, erupţii cutanate tranzitorii Tulburări ale sistemului nervos Afonie, disgeuzie Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Bronhospasm, durere orofaringiană, cantitate crescută de spută, durere toracică Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Apetit alimentar scăzut Tulburări renale şi ale căilor urinare Insuficienţă renală acută (IRA)

Aşa cum reiese din studiile clinice deschise şi din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului, pierderea auzului s-a instalat la unii pacienţi cărora li s-au administrat anterior pe perioade lungi aminoglicozide intravenos sau au primit concomitent astfel de antibiotice (vezi pct. 4.4). Administrarea parenterală de aminoglicozide a fost asociată cu reacţii de hipersensibilitate, ototoxicitate şi nefrotoxocitate (vezi 4.3, 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro