Timonil Retard 300 mg

Ori de câte ori este posibil, înainte de a decide începerea tratamentului, pacienţii de origine Thai şi chineză Han trebuie testaţi în vederea depistării HLA-B 1502, deoarece prezenţa acestei alele este un indicator de risc crescut de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizării carbamazepinei (Vezi informaţiile despre testarea genetică şi reacţiile cutanate la pct. 4.4).

În cazul trecerii de la alte formulări orale (Timonil comprimate) la Timonil retard comprimate cu eliberare prelungită, poate fi necesară creşterea dozei în cazul comprimatelor cu eliberare prelungită.

Doze

Epilepsie În tratamentul epilepsiei, carbamazepina se poate folosi în monoterapie sau asociată cu alte antiepileptice. Când este posibil, Timonil retard trebuie prescris ca monoterapie. Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză iniţială mică, care va fi crescută treptat până la obţinerea unui efect optim. Doza terapeutică trebuie stabilită prin determinarea concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei (vezi pct. 4.4).

Când carbamazepina este adăugată unui tratament antiepileptic existent, acest lucru trebuie realizat treptat, menţinând sau, dacă este necesar, ajustând doza celorlalte antiepileptice (vezi pct. 4.5).

Adulţi Se recomandă iniţierea tratamentului cu 100-200 mg carbamazepină, o dată sau de două ori pe zi. Ulterior, doza se creşte treptat, până la obţinerea unui răspuns optim, care, în general, se observă la doza de 400 mg carbamazepină, de 2-3 ori pe zi. Doza de întreţinere eficace este de 800-1200 mg carbamazepină pe zi.

La unii pacienţi, doza eficace poate ajunge la 1600 mg carbamazepină sau chiar 2000 mg carbamazepină pe zi.

În general, nu trebuie depăşită o doză zilnică maximă de 1600 mg carbamazepină, datorită riscului crescut de apariţie a reacţiilor adverse în cazul administrării de doze mari.

Pacienţii vârstnici Datorită posibilei interacţiuni cu alte medicamente, dozele de carbamazepină trebuie stabilite cu mare atenţie la această grupă de vârstă.

Copii Copii cu vârsta sub 6 ani: administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită nu este recomandată la copii cu vârsta sub 6 ani, deoarece nu sunt date clinice suficiente privind acest grup de vârstă.

Copii cu vârsta cuprinsă între 6-10 ani: 400-600 mg carbamazepină pe zi Copii cu vârsta cuprinsă între 11-15 ani: 600-1000 mg carbamazepină pe zi.

Tratamentul crizelor maniacale şi profilaxia tulburărilor bipolare în cazul pacienţilor care nu răspund la tratamentul cu litiu Doza uzuală recomandată este de 400 până la 600 mg carbamazepină pe zi, divizată în 2-3 prize. În mania acută doza trebuie crescută rapid, în timp ce pentru terapia de întreţinere în tulburările bipolare sunt recomandate creşteri reduse ale dozei pentru a se obţine o tolerabilitate optimă.

Prevenirea convulsiilor la pacienţii cu sindrom de sevraj alcoolic Doza medie recomandată este de 200 mg carbamazepină de 3 ori pe zi. În cazurile severe, doza poate fi crescută în primele zile (de exemplu, la 400 mg de 3 ori pe zi). La iniţierea tratamentului pentru manifestările severe ale sevrajului, Timonil retard trebuie administrat în asociere cu medicamente sedativ-hipnotice (de exemplu, clometiazol, clordiazepoxid). După ce este depăşită etapa acută, se poate continua cu Timonil retard ca monoterapie. Asocierea carbamazepinei cu sedative sau hipnotice nu este recomandată.

Nevralgie de trigemen, nevralgia de glosofaringian Doza iniţială recomandată este de 200 până la 400 mg carbamazepină pe zi. Doza este crescută treptat zilnic, până la remisiunea durerii care, de regulă, se produce la 200 mg carbamazepină de 2 până la 4 ori pe zi. După remisiunea durerii, doza se reduce treptat până la doza de întreţinere minimă eficace. La pacienţii vârstnici se recomandă o doză iniţială de 100 mg de 2 ori zi.

Neuropatie diabetică dureroasă Doza medie recomandată este de 200 mg carbamazepină administrată de 2-4 ori pe zi.

Populaţii speciale La pacienţii cu boli cardiovasculare severe, cu disfuncţie hepatică sau renală, precum şi la vârstnici, este indicată utilizarea unei doze mai scăzute.

Mod de administrare Linia mediană are numai rolul de a facilita ruperea comprimatului pentru a fi înghițit ușor și nu de divizare în doze egale Comprimatele cu eliberare prelungită pot fi înghiţite fie întregi, în timpul mesei sau după masă, cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu, un pahar cu apă), fie lăsate să se dizolve (să formeze o suspensie) în apă. Dacă se optează pentru transformarea comprimatelor în suspensie apoasă, acest lucru trebuie făcut chiar înainte de administrare.

În următoarele cazuri, administrarea Timonil retard se poate face numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu şi după ce sunt luate măsuri adecvate de precauţie:

• boli hematologice anterioare sau existente, antecedente de reacţii hematologice la alte medicamente;
• afectarea metabolismului sodiului;
• tulburări cardiace, hepatice sau renale severe;
• pacienţi cu distrofie miotonică, întrucât tulburările de conducere cardiacă sunt mai des întâlnite la acest grup de pacienţi;
• tratamentul concomitent cu stiripentol (utilizat la tratarea epilepsiei mioclonice severe la copii [SMEI]), vezi pct. 4.5.

Reacţii cutanate La utilizarea carbamazepinei s-au raportat reacţii cutanate care pot pune viaţa în pericol, de tip sindrom Stevens-Johnson (SJS) şi necroliză epidermică toxică (NET). Pacienţii trebuie avertizaţi asupra semnelor şi simptomelor şi atent monitorizaţi pentru apariţia reacţiilor cutanate. Cel mai mare risc de apariţie a SJS şi NET se înregistrează în primele săptămâni de tratament. La apariţia semnelor sau simptomelor de SJS şi NET (de exemplu erupţie cutanată progresivă, însoţită adesea de vezicule sau leziuni la nivelul mucoaselor) tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt. Cele mai bune rezultate în gestionarea SJS şi NET sunt date de diagnosticul precoce şi întreruperea imediată a oricărui tratament suspectat. Prognosticul este cu atât mai bun cu cât oprirea tratamentului este mai precoce. Dacă pacientul a dezvoltat SJS sau NET în cursul tratamentului cu carbamazepină, carbamazepina nu trebuie să mai fie administrată niciodată acelui pacient.

Se estimează că riscul de apariţie a reacţiilor cutanate severe şi, uneori, letale, incluzând necroliza epidermică toxică (NET) şi sindromul Stevens-Johnson (SJS), este de 1-6 din 10000 de noi utilizatori în ţările cu populaţie majoritar caucaziană, dar în unele ţări asiatice riscul estimat este de aproximativ 10 ori mai mare.

Apar tot mai multe dovezi privind rolul diferitelor alele HLA în ceea ce priveşte predispoziţia pacienţilor la reacţii adverse mediate imun (vezi pct. 4.2).

Alela HLA-B1502 – La populaţiile chineză Han, Thai şi alte populaţii asiatice S-a demonstrat că în cazul administrării de carbamazepină la persoanele de origine Thai şi chineză Han, există o legătură strânsă între prezenţa HLA-B 1502 la aceste populaţii şi riscul dezvoltării de reacţii cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven-Johnson (SSJ). Prevalenţa transportorului HLA-B1502 este de aproximativ 10% la populaţiile chineză Han şi Thai. Ori de câte ori este posibil, înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină, aceste persoane trebuie testate în vederea depistării acestor alele (vezi pct. 4.2). În cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepină nu trebuie început decât dacă nu există altă alternativă terapeutică. Pacienţii la care testul pentru HLA- B 1502 este negativ prezintă risc mic de apariţie a SSJ, deşi, foarte rar, reacţiile pot totuşi surveni.

Există unele date care sugerează prezenţa unui risc crescut de reacţii severe de tipul NET/SJS asociate cu carbamazepina la unele populaţii asiatice. Datorită prevalenţei acestei alele la alte populaţii asiatice (de exemplu, mai mult de 15% în Filipine şi Malaezia), poate fi luată în considerare testarea genetică pentru prezenţa HLA-B1502 în cazul populaţiilor aflate la risc.

Prevalenţa alelei HLA-B1502 este neglijabilă la populaţiile de origine europeană, africană şi hispanică testate, precum şi la japonezi şi coreeni (< 1%).

Alela HLA-A3101 – populaţii de origine europeană şi japoneză Există unele date care sugerează faptul că HLA-A3101 este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse cutanate induse de carbamazepină, incluzând SJS, NET, erupţii cutanate cu eozinofilie (DRESS) sau pustuloză exantematoasă generalizată, mai puţin acută (AGEP) şi erupţii maculopapulare (vezi pct. 4.8) la persoane de origine europeană şi japoneză. Frecvenţa alela HLA-A3101 variază în limite largi în funcţie de originea etnică a populaţiilor. Alela HLA-A3101 are o prevalenţă cuprinsă între 2 şi 5% în populaţiile de origine europeană şi de aproximativ 10% în cele de origine japoneză. Prezenţa alelei HLA-A3101 poate creşte riscul de reacţii cutanate induse de carbamazepină (în cele mai multe cazuri, mai puţin severe) de la 5,0% în populaţia generală până la 26,0% la subiecţii de origine europeană, în timp ce absenţa acesteia poate reduce riscul de la 5,0% până la 3,8%. Datele care susţin recomandarea pentru efectuarea unui screening pentru HLA-A3101 înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină sunt insuficiente. Dacă pacienţii de origine europeană sau japoneză sunt cunoscuţi ca fiind pozitivi pentru alela HLA- A3101, utilizarea carbamazepinei trebuie avută în vedere numai dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile.

Reacţii cutanate uşoare Reacţii cutanate uşoare, de exemplu, exantem macular sau maculopapular izolat, în general, sunt tranzitorii, nu prezintă risc. În general, dispar în câteva zile sau săptămâni, fie în condiţiile continuării tratamentului sau după scăderea dozei. Întrucât poate fi dificilă diferenţierea primelor simptome ale unei reacţii dermatologice severe de cele ale unor reacţii uşoare şi temporare, pacientul trebuie menţinut sub supraveghere atentă. Tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt imediat în caz de exacerbare a reacţiilor pe măsură ce tratamentul continuă.

Ideaţie suicidară şi comportament suicidar La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca carbamazepina să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

Efecte hematologice Administrarea carbamazepinei a fost asociată cu agranulocitoză şi anemie aplastică; cu toate acestea, în populaţia generală netratată, riscul global a fost estimat la 4,7 persoane la un milion per an pentru agranulocitoză şi de 2 persoane la un milion per an pentru anemia aplastică. Poate apărea scăderea tranzitorie sau persistentă a numărului trombocitelor sau a leucocitelor. Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor, aceste efecte se dovedesc a fi tranzitorii şi este puţin probabil să indice apariţia anemiei aplastice sau a agranulocitozei.

De aceea, înainte de iniţierea tratamentului, trebuie efectuată hemoleucograma (incluzând numărătoarea trombocitelor şi, dacă este posibil, a reticulocitelor şi sideremia); determinările se vor repeta periodic după aceea, în prima lună de tratament săptămânal, ulterior, lunar. După primele 6 luni de tratament, se recomandă 2-4 determinări pe an.

Dacă numărul leucocitelor sau numărul trombocitelor este scăzut sau scade în timpul tratamentului, trebuie monitorizată strict formula leucocitară. Carbamazepina trebuie întreruptă dacă apare orice semn semnificativ al deprimării medulare.

Pacienţii vor fi avertizaţi în legătură cu semnele şi simptomele iniţiale ale potenţialelor tulburări hematologice, precum şi cu simptomele reacţiilor dermatologice sau hepatice. Dacă apar reacţii adverse precum febră, dureri faringiene, erupţii cutanate, ulceraţii ale mucoasei bucale, apariţia cu uşurinţă a echimozelor, hemoragie peteşială sau purpură hemoragică cu umflarea ganglionilor limfatici şi/sau simptome de tip gripă, pacientul trebuie sfătuit să se adreseze imediat medicului curant.

Anumite modificări ale formulei hemoleucocitare (în special leucopenia şi trombocitopenia), pot face necesară întreruperea tratamentului cu carbamazepină; acest lucru este valabil întotdeauna atunci când apar, în mod simultan, probleme cum sunt simptomele alergice, pirexia, durerea orofaringiană sau hemoragia cutanată.

Dacă apar următoarele semne şi simptome, este necesar să fie consultat un medic sau să fie întrerupt tratamentul cu carbamazepină: 1. Sunt necesare verificări urgente (în decurs de 1 săptămână) în cazul în care apare vreuna din următoarele:

• pirexie, infecţie;
• exantem;
• astenie generală;
• durere orofaringiană, ulceraţie la nivel bucal;
• tendinţă crescută de apariţie a echimozelor;
• creşterea nivelurilor transaminazelor;
• scăderea numărului de leucocite sub 3.000/µl sau a numărului de granulocite sub 1.500/µl;
• scăderea numărului de trombocite sub 125.000/µl;
• scăderea numărului de reticulocite sub 0,3% = 20.000/µl;
• creştere a fierului seric peste valoarea de 150 µg/dl.

2. Întreruperea tratamentului cu carbamazepină este necesară în următoarele cazuri:

• hemoragie peteşială sau purpurică;
• scăderea numărului de eritrocite sub 4 milioane/µl;
• scăderea hematocritului sub 32%;
• scăderea hemoglobinei sub 11 g/dl;
• scăderea numărului de leucocite sub 2.000/µl, a numărului de granulocite sub 1.000/µl sau a numărului de trombocite sub 80.000/µl sau
• anomalii simptomatice privind numărul elementelor figurate sanguine.

Reacţii de hipersensibilitate Carbamazepina poate declanşa reacţii de hipersensibilitate, incluzând erupţii cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), reacţii întârziate de hipersensibilitate multi-organ cu febră, erupţii cutanate, vasculită, tumefierea nodulilor limfatici, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepatomegalie şi splenomegalie, alterarea rezultatelor testelor funcţiei hepatice şi sindromul dispariţiei ductelor biliare (distrugerea şi pierderea ductelor biliare intrahepatice), care pot apărea în diferite combinaţii. Pot fi afectate şi alte organe (de exemplu plămâni, rinichi, pancreas, muşchi cardiac, colon) (vezi pct. 4.8).

Alergie încrucişata La pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital sau lamotrigină, administrarea Timonil retard trebuie să se facă numai după o atentă evaluare a riscurilor posibile şi a beneficiilor presupuse, întrucât aceşti pacienţi au un risc crescut de a dezvolta reacţii de hipersensibilitate şi la carbamazepină. Pacienţii care manifestă reacţii de hipersensibilitate la carbamazepină trebuie informaţi că aproximativ 25 până la 30% din acest grup de pacienţi pot prezenta reacţii de hipersensibilitate la oxcarbazepină. Riscul de reacţii de hipersensibilitate încrucişată între carbamazepină şi fenobarbital sau fenitoină este de aproximativ 75 %. În general, dacă apar semne şi simptome ale reacţiilor de hipersensibilitate, carbamazepina trebuie întreruptă imediat.

Convulsii Carbamazepina nu trebuie utilizată la pacienţii cu convulsii mixte care includ absenţe tipice sau atipice. În toate aceste stări carbamazepina poate exacerba convulsiile. În cazul agravării convulsiilor, administrarea carbamazepinei trebuie întreruptă.

La trecerea de la formele orale la supozitoare poate apare o creştere a frecvenţei convulsiilor.

Funcţie hepatică Se recomandă efectuarea de teste pentru evaluarea funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină, apoi săptămânal în prima lună de tratament şi, ulterior, lunar. După încheierea a 6 luni de tratament, este adecvată efectuarea a 2-4 controale pe an. Acest lucru este aplicabil în special la pacienţii cu antecedente de afectare hepatică şi la pacienţii vârstnici. Pacientul trebuie instruit să îşi consulte imediat medicul în cazul în care apar simptome de hepatită, cum sunt oboseala, scăderea apetitului alimentar, greaţă, coloraţia galbenă a pielii sau hepatomegalie. Apariţia semnelor şi simptomelor de disfuncţie hepatică sau boală hepatică activă trebuie evaluate imediat, iar tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt în aşteptarea rezultatului evaluării. Medicamentul trebuie întrerupt imediat în cazul agravării disfuncţiei hepatice sau în cazul unei afecţiuni hepatice active. La pacienţii cărora li se administrează carbamazepină, unele teste ale funcţiei hepatice pot fi anormale, în special gama-glutamil transferaza (GGT).

Funcţie renală Se recomandă să fie efectuate iniţial şi ulterior periodic examenul complet de urină şi determinări ale ureei.

Hiponatremie Se ştie că hiponatremia apare la pacienţii care iau carbamazepină. La pacienţii cu tulburări renale preexistente asociate cu concentraţii serice scăzute ale sodiului, precum şi la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care scad concentraţiile sodiului (de exemplu diuretice, medicamente asociate cu secreţia inadecvată de ADH), trebuie determinată concentraţia serică a sodiului înainte de tratament. După aceea, concentraţiile serice ale sodiului trebuie determinate iniţial după aproximativ două săptămâni şi apoi, în primele trei luni de tratament, la intervale lunare sau conform necesităţilor clinice. Factorii de risc menţionaţi mai sus apar în special la pacienţii vârstnici. Dacă este detectată hiponatremia, restricţia aportului de lichide este o contramăsură importantă, dacă este indicată din punct de vedere clinic.

Hipotiroidism Carbamazepina poate reduce concentraţiile serice ale hormonilor tiroidieni prin inducţie enzimatică, făcând astfel necesară o creştere a dozei tratamentului de substituţie cu hormon tiroidian la pacienţii cu hipotiroidism. Prin urmare, se recomandă monitorizarea funcţiei tiroidiene pentru a ajusta doza tratamentului de substituţie cu hormon tiroidian.

Efecte anticolinergice Carbamazepina are o slabă activitate anticolinergică. Prin urmare, pacienţii cu glaucom şi retenţie urinară trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în cursul tratamentului (vezi pct. 4.8, Reacţii adverse).

Reacţii psihice Trebuie avută în vedere posibilitatea activării unei psihoze latente şi la pacienţii vârstnici apariţia confuziei sau agitaţiei.

Reacţii endocrine La pacientele cărora li s-a administrat carbamazepină concomitent cu contraceptive orale, au fost raportate sângerări minore. Eficacitatea contraceptivelor orale poate fi afectată de către carbamazepină şi pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie avertizate să ia în considerare utilizarea metodelor contraceptive alternative, non-hormonale pe durata tratamentului cu carbamazepină. Datorită efectului inductor enzimatic, carbamazepina poate determina eşecul terapiei cu medicamente conţinând estrogen şi/sau progesteron (de exemplu eşecul contracepţiei). Vezi pct. 4.6.

Fotosensibilitate Datorită existenţei posibilităţii apariţiei fotosensibilităţii, se recomandă ca pacienţii să se protejeze de radiaţiile solare puternice, pe durata tratamentului cu carbamazepină.

Sindrom de sevraj alcoolic În cazul utilizării Timonil retard pentru prevenirea convulsiilor din sindromul de sevraj alcoolic, tratamentul este recomandat numai pacienţilor spitalizaţi. Trebuie cunoscut faptul că reacţiile adverse la carbamazepină care apar în cazul tratamentului simptomelor sindromului de sevraj alcoolic pot fi similare cu simptomele sevrajului sau pot fi confundate cu ele.

Litiu, neuroleptice Dacă Timonil retard trebuie administrat, în cazuri excepţionale, împreună cu litiu, pentru profilaxia episoadelor maniaco-depresive, în cazul eficienţei reduse a litiului în monoterapie, trebuie avut în vedere, pentru a evita interacţiunile nedorite, că nu trebuie depăşită o anumită concentraţie plasmatică a carbamazepinei (8 micrograme/ml), astfel ca nivelul litiului să fie menţinut într-un interval terapeutic scăzut (0,3-0,8 mval/l).

Monitorizarea concentraţiilor plasmatice Deşi corelaţia între doză şi concentraţia plasmatică a carbamazepinei şi între concentraţia plasmatică şi eficacitatea clinică sau tolerabilitate este destul de slabă, monitorizarea concentraţiilor plasmatice poate fi totuşi utilă în următoarele cazuri:

• creşterea bruscă şi semnificativă a frecvenţei crizelor sau verificarea complianţei pacientului;
• în timpul sarcinii;
• la copii sau adolescenţi;
• când sunt suspectate tulburări de absorbţie;
• când este suspectată toxicitatea în cazul asocierilor medicamentoase (vezi pct. 4.5).

Reducerea dozelor şi întreruperea tratamentului Întreruperea bruscă a tratamentului cu carbamazepina poate precipita crizele. Prin urmare, retragerea tratamentului cu carbamazepină trebuie să se facă treptat, pe o perioadă de 6 luni. Dacă tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt brusc la un pacient cu epilepsie, trecerea la un alt antiepileptic trebuie făcută sub protecţia unui medicament adecvat.

Anumite tipuri de reacţii adverse apar foarte frecvent sau frecvent, mai ales la începutul tratamentului cu carbamazepină sau dacă se administrează doze iniţiale prea mari. La vârstnici apar, mai ales, reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central (ameţeli, cefalee, ataxie, somnolenţă, fatigabilitate, diplopie). Reacţiile adverse legate de doza administrată se ameliorează, de obicei, în câteva zile, fie în mod spontan, fie după reducerea tranzitorie a dozei.

Reacţiile adverse la nivelul SNC pot indica un supradozaj sau o fluctuaţie semnificativă a concentraţiilor plasmatice. În aceste cazuri se recomandă supravegherea concentraţiilor plasmatice.

Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente primele, utilizând următoarea convenţie:

Infecţii şi infestări Cu frecvenţă necunoscută: reactivarea infecţiei cu virus herpetic 6 uman.

Tulburări ale sistemului imunitar Rare: tulburări de hipersensibilitate multisistemică însoţite de febră, erupţie cutanată, vasculite, limfoadenopatie, tulburări asemănătoare limfomului, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepato-splenomegalie şi modificări ale testelor funcţiei hepatice, sindromul ductului biliar dispărut (distrugerea şi dispariţia căilor biliare intrahepatice). De asemenea, pot fi afectate şi alte organe (de exemplu plămâni, rinichi, pancreas, miocard, colon). Foarte rare: meningită aseptică, cu mioclonie şi eozinofilie periferică; reacţii anafilactice, angioedem. Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice încrucişate cu alte medicamente antiepileptice.

Tulburări psihice Rare: halucinaţii (vizuale sau acustice), depresie, manie, pierderea apetitului alimentar, agitaţie, neliniște, comportament agresiv, confuzie, sedare, vertij. Foarte rare: activarea psihozelor, schimbări de dispoziţie cum ar fi fobie, deteriorarea proceselor de gândire, apatie.

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: ameţeli, ataxie, somnolenţă, fatigabilitate. Frecvente: cefalee, diplopie, tulburări de acomodare (de exemplu, înceţoşarea vederii).

Tulburări oculare Foarte rare: opacifieri ale cristalinului, conjunctivită, presiune intraoculară crescută. Cu frecvenţă necunoscută: În tratamentul de lungă durată cu carbamazepină, la doi pacienţi, a fost observată toxicitate retiniană. Toxicitatea retiniană a fost reversibilă după întreruperea tratamentului cu carbamazepină.

Tulburări acustice şi vestibulare Foarte rare: tulburări ale auzului, de exemplu tinitus, hiperacuzie, hipoacuzie, modificări în percepţia sunetelor.

Tulburări cardiace Rare: tulburări de conducere; hipertensiune arterială sau hipotensiune arterială. Foarte rare: bradicardie, aritmie, bloc atrioventricular cu sincopă, colaps circulator, insuficienţă cardiacă congestivă, agravarea unor coronaropatii, tromboflebită, tromboembolie (de exemplu embolie pulmonară).

Tulburări vasculare Mai puţin frecvente: vasculită.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte rare: hipersensibilitate pulmonară, manifestată prin febră, dispnee, pneumonită sau pneumonie (alveolită). În datele din literatură a fost descrisă fibroză pulmonară.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Apar tot mai multe dovezi privind asocierea dintre markerii genetici şi apariţia reacţiilor adverse cutanate cum sunt SJS, NET, DRESS, AGEP şi erupţie cutanată maculopapulară. La pacienţii de origine japoneză şi europeană, s-a raportat că aceste reacţii sunt asociate cu utilizarea carbamazepinei şi prezenţa alelei HLA-A3101. S-a constatat că un alt marker, HLA-B1502, este puternic asociat cu

SJS şi NET la persoanele de origine chineză Han, Thai şi alte câteva origini asiatice (pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.2. şi 4.4).

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Rare: slăbiciune musculară. Foarte rare: artralgie, durere musculară, spasme musculare. Cu frecvenţă necunoscută: fracturi. Au fost raportate cazuri de scădere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la pacienţi la care s-a administrat tratament pe termen lung cu Timonil retard. Mecanismul prin care Timonil retard afectează metabolismul osos nu a fost identificat.

Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare: nefrite tubulointerstiţiale, insuficienţă renală, disfuncţie renală (de exemplu, albuminurie, hematurie, disurie, oligurie şi creşterea uremiei/azotemiei), micţiuni frecvente, retenţie urinară.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Foarte rare: tulburări sexuale/disfuncţie erectilă, scăderea libidoului, diminuarea fertilităţii masculine şi/sau spermatogeneză anormală (cu scăderea numărului de spermatozoizi şi/sau a motilităţii).

Investigaţii diagnostice Foarte rare: hipogamaglobulinemie.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro