Ticagrelor Gemax Pharma 60 mg

Doze Pacienţii care administrează Ticagrelor Gemax Pharma trebuie să administreze zilnic şi AAS în doză mică de 75-150 mg, ca tratament de întreţinere, cu excepţia cazurilor în care există contraindicaţii specifice.

Sindrom coronarian acut Tratamentul cu Ticagrelor Gemax Pharma trebuie iniţiat cu o doză unică de încărcare de 180 mg (două

comprimate de 90 mg) şi ulterior continuat cu 90 mg de două ori pe zi. Tratamentul cu Ticagrelor Gemax Pharma 90 mg de două ori pe zi este recomandat pe o perioadă de 12 luni la pacienţii cu SCA, cu excepţia cazului în care întreruperea administrării este indicată clinic (vezi pct. 5.1).

Întreruperea tratamentului cu AAS poate fi luată în considerare după 3 luni la pacienții cu SCA care au suferit o intervenție coronariană percutanată (ICP) și care prezintă un risc crescut de sângerare. În acest caz, tratamentul cu ticagrelor ca terapie antiagregantă plachetară unică trebuie continuat timp de 9 luni (vezi pct. 4.4).

Antecedente de infarct miocardic Ticagrelor Gemax Pharma 60 mg de două ori pe zi este doza recomandată când este necesară prelungirea tratamentului la pacienţi cu antecedente de IM de cel puțin un an şi risc crescut de apariţie a unui eveniment aterotrombotic (vezi pct. 5.1). Tratamentul poate fi început, fără perioadă de întrerupere, în continuarea tratamentului iniţial de un an cu Ticagrelor Gemax Pharma 90 mg sau cu alt inhibitor al receptorilor de adenozin difosfat (ADP) la pacienţii cu SCA cu risc crescut de apariţie a unui eveniment aterotrombotic. De asemenea, tratamentul poate fi iniţiat într-o perioadă de până la 2 ani după IM sau în cursul unui an de la întreruperea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP. Există date limitate privind eficacitatea şi siguranţa ticagrelor după 3 ani de tratament extins.

Dacă este necesară schimbarea tratamentului, prima doză de Ticagrelor Gemax Pharma trebuie administrată în decurs de 24 de ore de la utilizarea ultimei doze din celălalt medicament antiplachetar.

Omiterea dozei Trebuie evitată omiterea administrării dozelor. Un pacient care omite o doză de Ticagrelor Gemax Pharma trebuie să utilizeze numai un comprimat (doza următoare) la ora programată.

Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică Ticagrelor nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă şi, astfel, utilizarea la aceşti pacienţi este contraindicată (vezi pct. 4.3). Sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Nu se recomandă ajustarea dozei, dar ticagrelor trebuie utilizat cu prudenţă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea ticagrelor la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu se justifică utilizarea ticagrelor la copiii cu siclemie (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Mod de administrare Pentru administrare orală. Ticagrelor Gemax Pharma poate fi administrat cu sau fără alimente. Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatul/comprimatele în întregime, comprimatele pot fi zdrobite până se obţine o pulbere fină, dispersate în jumătate de pahar cu apă și băute imediat. Paharul trebuie clătit cu încă o jumătăte de pahar cu apă, iar conţinutul trebuie băut. Amestecul poate fi administrat, de asemenea printr-un tub nazogastric (CH8 sau mai mare). Este important ca tubul nazogastric să fie clătit cu apă pe întreaga lui lungime, după administrarea amestecului (vezi pct. 6.6).

Risc hemoragic Administrarea ticagrelor la pacienţii cunoscuţi cu risc crescut de hemoragie trebuie evaluată în raport cu beneficiul legat de prevenirea evenimentelor aterotrombotice (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Dacă este indicat clinic, ticagrelor trebuie utilizat cu precauţie la următoarele categorii de pacienţi:

• Pacienţii cu predispoziţie la sângerări (de exemplu ca urmare a unui traumatism recent, intervenţie chirurgicală recentă, tulburări de coagulare, sângerare gastro-intestinală activă sau recentă) sau cei cu risc crescut de accidentări. Utilizarea ticagrelor este contraindicată la pacienţi cu hemoragii patologice active, la cei cu antecedente de hemoragie intracraniană și la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3).
• Pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente care pot crește riscul de sângerare (de exemplu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), anticoagulante orale și/sau fibrinolitice) în următoarele 24 de ore de la administrarea ticagrelor.

În două studii controlate randomizate (TICO și TWILIGHT) efectuate pe pacienți cu SCA care au fost supuși unei proceduri ICP cu un stent cu eliberare de medicament, întreruperea tratamentului cu AAS după 3 luni de terapie antiagregantă plachetară duală cu ticagrelor și AAS (DAPT), continuată cu ticagrelor ca tratament antiagregant plachetar unic (SAPT) timp de 9 și, respectiv, 12 luni, a demonstrat că scade riscul de sângerare, fără o creștere observată a riscului de evenimente cardiovasculare adverse majore (MACE), comparativ cu continuarea DAPT. Decizia de a întrerupe tratamentul cu AAS după 3 luni și de a continua cu ticagrelor ca terapie antiagregantă plachetară unică timp de 9 luni la pacienții cu risc crescut de sângerare trebuie să se bazeze pe raționamentul clinic, luând în considerare riscul de sângerare față de riscul de evenimente trombotice (vezi pct. 4.2).

La voluntari sănătoși, transfuzia de trombocite nu a inversat efectul antiplachetar al ticagrelor și este puțin probabil să prezinte un beneficiu clinic la pacienții cu hemoragie. Deoarece administrarea concomitentă de ticagrelor şi desmopresină nu a determinat scăderea timpului de sângerare standardizat, este puţin probabil ca desmopresina să fie eficace în tratamentul evenimentelor hemoragice simptomatice (vezi pct. 4.5).

Terapia antifibrinolitică (acid aminocaproic sau acid tranexamic) și/sau terapia cu factorul recombinant VIIa pot accentua hemostaza. Administrarea ticagrelor poate fi reluată după identificarea şi controlarea cauzei sângerării.

Intervenţii chirurgicale Pacienţii trebuie sfătuiţi să informeze medicul şi stomatologul că utilizează ticagrelor înainte de programarea oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de administrarea oricărui medicament nou.

La pacienţii incluşi în studiul PLATO care au fost supuşi unei intervenții chirurgicale de tip bypass coronarian (CABG), ticagrelor a avut o incidenţă a hemoragiilor mai mare comparativ cu clopidogrel în cazul întreruperii tratamentului cu o zi înainte de intervenţie, dar o incidenţă de hemoragii majore similară comparativ cu clopidogrel în cazul întreruperii tratamentului cu 2 sau mai multe zile înainte de intervenţie (vezi pct. 4.8). Dacă un pacient urmează să fie supus unei intervenţii chirurgicale elective şi nu este dorit efectul antiplachetar, administrarea ticagrelor trebuie întreruptă cu 5 zile înainte de intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).

Pacienţi cu accident vascular cerebral (AVC) ischemic în antecedente Pacienţii cu SCA şi AVC ischemic în antecedente pot fi trataţi cu ticagrelor pe o perioadă de până la 12 luni (studiul PLATO).

În studiul PEGASUS nu au fost incluși pacienții cu antecedente de IM și antecedente de AVC ischemic. Astfel, în absența datelor, la acești pacienți nu este recomandat tratamentul pe o perioadă mai mare de un an.

Insuficienţă hepatică Utilizarea ticagrelor este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Există date limitate privind experienţa cu ticagrelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, astfel, se recomandă prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Pacienţi cu risc de evenimente bradicardice Monitorizarea Holter ECG a evidenţiat o creștere a frecvenței unor pauze ventriculare în mare parte asimptomatice în timpul tratamentului cu ticagrelor comparativ cu clopidogrel. Pacienţii cu risc crescut de evenimente bradicardice (de exemplu pacienţii fără pacemaker care au boala nodului sinusal, bloc AV de grad 2 sau 3 sau sincopă în context de bradicardie) au fost excluși din studiile principale care au evaluat siguranţa şi eficacitatea ticagrelor. Prin urmare, având în vedere experienţa clinică limitată, ticagrelor trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.1).

În plus, se recomandă prudenţă când se administrează ticagrelor concomitent cu medicamente cunoscute că produc bradicardie. Cu toate acestea, în studiul PLATO nu s-au observat indicii ale unor reacţii adverse semnificative din punct de vedere clinic după administrarea concomitentă cu unul sau mai multe medicamente cunoscute că induc bradicardie (de exemplu 96% beta-blocante, 33% blocante ale canalelor de calciu cum sunt diltiazem şi verapamil şi 4% digoxină) (vezi pct. 4.5).

În timpul substudiului Holter din studiul PLATO, mai mulţi pacienţi trataţi cu ticagrelor au prezentat pauze ventriculare >3 secunde în faza acută a SCA comparativ cu clopidogrel. Creşterea frecvenţei pauzelor ventriculare depistate prin Holter sub tratament cu ticagrelor a fost mai mare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică (ICC), comparativ cu populaţia generală a studiului în timpul fazei acute a SCA, dar nu şi la o lună de tratament cu ticagrelor sau comparativ cu clopidogrel. Nu au existat consecinţe clinice negative asociate cu acest dezechilibru (inclusiv sincopă sau implantare de pacemaker) în această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Evenimentele bradiaritmice și blocuri AV au fost raportate după punerea pe piaţă la pacienții cărora li se administrează ticagrelor (vezi pct. 4.8), în special la pacienții cu SCA, unde ischemia cardiacă și medicamentele concomitente care reduc frecvența cardiacă sau care afectează conducerea cardiacă sunt potențiali factori de confuzie. Starea clinică a pacientului și medicația concomitentă trebuie evaluate drept cauze potențiale înainte de ajustarea tratamentului.

Dispnee Dispneea a fost raportată la pacienții tratați cu ticagrelor. De regulă, intensitatea dispneei este uşoară până la moderată și frecvent dispare fără a fi necesară întreruperea tratamentului. Pacienții cu astm bronşic/bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC) pot prezenta un risc absolut de dispnee crescut sub tratament cu ticagrelor. Ticagrelor trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de astm bronşic şi/sau BPOC. Mecanismul nu a fost elucidat. Dacă un pacient acuză dispnee nou apărută, prelungită sau agravată, aceasta trebuie investigată complet şi, dacă nu este tolerată, tratamentul cu ticagrelor trebuie întrerupt. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.8.

Apnee în somn centrală Apneea în somn centrală, inclusiv respirația Cheyne-Stokes, a fost raportată în perioada după punerea pe piaţă la pacienții care au luat ticagrelor. Dacă se suspectează apneea în somn centrală, trebuie luată în considerare o evaluare clinică suplimentară.

Creşteri ale creatininemiei

Concentraţiile de creatinină pot creşte în timpul tratamentului cu ticagrelor. Mecanismul nu a fost elucidat. Funcţia renală trebuie verificată conform practicii medicale curente. De asemenea, la pacienţii cu SCA se recomandă ca funcţia renală să fie verificată la o lună după inițierea tratamentului cu ticagrelor, acordându-se atenţie specială pacienţilor cu vârsta ≥ 75 de ani, pacienţilor cu insuficienţă renală moderată/severă şi celor cărora li se administrează concomitent tratament cu un blocant al receptorilor angiotensinei (BRA).

Creşterea acidului uric În timpul tratamentului cu ticagrelor poate să apară hiperuricemie (vezi pct. 4.8). Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de hiperuricemie sau artrită gutoasă. Ca măsură de precauţie, utilizarea ticagrelor la pacienţii cu nefropatie urică este descurajată.

Purpură trombotică trombocitopenică (PTT) Purpura trombotică trombocitopenică (PTT) a fost raportată foarte rar în cazul utilizării ticagrelor. Este caracterizată prin trombocitopenie și anemie hemolitică microangiopatică, asociată cu afectare neurologică, disfuncție renală sau febră. PTT este o afecțiune potențial letală care necesită tratament prompt, inclusiv plasmafereză.

Interferența cu testele funcției plachetare pentru diagnosticarea trombocitopeniei induse de heparină (HIT) În testul de activare a trombocitelor indus de heparină (HIPA) utilizat pentru a diagnostica HIT, anticorpii anti factor 4 plachetar/heparină din serul pacientului activează trombocitele donatorilor sănătoși în prezența heparinei. Au fost raportate rezultate fals negative la un test de funcție plachetară (care include, dar nu poate fi limitat la testul HIPA) pentru HIT la pacienții cărora li s-a administrat ticagrelor. Acest lucru este legat de inhibarea receptorului P2Y12 pe trombocitele donatorilor sănătoși în testul cu ticagrelor din serul/plasma pacientului. Pentru interpretarea testelor de funcție plachetară HIT sunt necesare informații privind tratamentul concomitent cu ticagrelor.

La pacienții care au dezvoltat HIT, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului continuu cu ticagrelor, luând în considerare atât starea protrombotică a HIT, cât și riscul crescut de sângerare în cazul tratamentului concomitent, cu anticoagulant și ticagrelor.

Altele Pe baza unei relaţii observate în studiul PLATO între doza de întreţinere de AAS şi eficacitatea relativă a ticagrelor comparativ cu clopidogrel, administrarea concomitentă a ticagrelor şi a unor doze de întreţinere mari de AAS (> 300 mg) nu este recomandată (vezi pct. 5.1).

Întreruperea prematură Întreruperea prematură a oricărui tratament antiplachetar, inclusiv a Ticagrelor Gemax Pharma, poate duce la creşterea riscul de deces de cauză cardiovasculară (CV), IM sau AVC ca urmare a afecţiunilor preexistente ale pacientului. Ca urmare, trebuie evitată întreruperea prematură a tratamentului.

Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă Profilul de siguranţă pentru ticagrelor a fost evaluat în două studii clinice mari, de fază 3 (PLATO şi PEGASUS), care au inclus peste 39 000 de pacienţi (vezi pct. 5.1).

În studiul PLATO, în grupul pacienţilor care au utilizat ticagrelor a fost o incidenţă mai mare a întreruperii tratamentului din cauza evenimentelor adverse, comparativ cu clopidogrel (7,4%

comparativ cu 5,4%). În studiul PEGASUS, pacienţii care au utilizat ticagrelor au prezentat o incidenţă mai mare a cazurilor de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse, comparativ cu AAS în monoterapie (16,1% pentru ticagrelor 60 mg plus AAS comparativ cu 8,5% pentru AAS în monoterapie). Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la pacienții tratați cu ticagrelor au fost sângerare şi dispnee (vezi pct. 4.4).

Lista tabelară a reacţiilor adverse În cadrul studiilor sau după punerea pe piaţă a ticagrelor, au fost identificate următoarele reacţii adverse (Tabelul 1).

constipaţie

Afecţiuni cutanate şi hemoragii ale ţesutului subcutanate sau subcutanat dermiceh, erupţie cutanată tranzitorie, prurit Tulburări musculo-hemoragii scheletice şi ale muscularei ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale hemoragii la căilor urinare nivelul tractului urinarj Tulburări ale hemoragii la aparatului genital şi nivelul aparatului sânului genitalk Investigaţii creşterea diagnostice concentraţiei plasmatice a creatinineid Leziuni, intoxicaţii şi hemoragii post-complicaţii legate de procedurale, procedurile hemoragii utilizate traumaticel a de exemplu sângerări induse de cancerul de vezică urinară, cancer gastric, cancer de colon b de exemplu tendinţă crescută la formarea de echimoze, hematom spontan, diateză hemoragică c Raportat după punerea pe piaţă a medicamentului d Frecvenţă derivată din observaţiile de laborator (Creşterea acidului uric până la > limita superioară a valorii normale faţă de o valoare mai mică sau în intervalul de referinţă la momentul iniţial. Creşterea creatininei cu > 50% faţă de valoarea iniţială.) şi nu valoarea brută a frecvenţei raportate a evenimentului advers. e de exemplu hemoragie conjunctivală, retiniană, intraoculară f de exemplu epistaxis, hemoptizie g de exemplu sângerare gingivală, hemoragie rectală, hemoragie prin ulcer gastric h de exemplu echimoză, hemoragie cutanată, peteşii i de exemplu hemartroză, sângerare musculară j de exemplu hematurie, cistită hemoragică k de exemplu hemoragie vaginală, hematospermie, sângerări în postmenopauză l de exemplu contuzie, hematom traumatic, hemoragie post-traumatică m de exemplu, hemoragie intracraniană spontană, legată de procedura medicală sau traumatică

Descrierea unora dintre reacţiile adverse

Sângerare Rezultate privind sângerarea în studiul PLATO Rezultatele globale ale incidenţei evenimentelor hemoragice în studiul PLATO sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2 – Analiza evenimentelor generale de sângerare, estimarea Kaplan-Meier la 12 luni (PLATO)

Ticagrelor 90 mg Clopidogrel de două ori pe zi valoarea p N=9235 N=9186 Total majore, conform studiului PLATO 11,6 11,2 0,4336 Majoră letală/care pune viaţa în pericol, 5,8 5,8 0,6988 conform studiului PLATO Majoră non-CABG, conform studiului 4,5 3,8 0,0264 PLATO Majoră non-procedurală, conform 3,1 2,3 0,0058 studiului PLATO Majoră + minoră total, conform studiului 16,1 14,6 0,0084 PLATO Majoră + minoră non-procedurale, 5,9 4,3 50 g/l sau cu transfuzie de ≥ 4 unități de masă eritrocitară; sau letală; sau intracraniană; sau intrapericardică cu tamponadă cardiacă; sau cu şoc hipovolemic sau cu hipotensiune arterială severă care necesită administrarea de medicamente vasopresoare sau intervenție chirurgicală. Alte sângerări majore: Manifeste clinic cu scădere a hemoglobinei cu 30-50 g/l sau cu transfuzie de 2-3 unităţi de masă eritrocitară; sau cu incapacitate semnificativă. Hemoragii minore: Necesită intervenţie medicală pentru oprirea sau tratamentul hemoragiei. Hemoragie majoră TIMI: Manifestă clinic, cu scădere a hemoglobinei > 50 g/l sau hemoragie intracraniană. Hemoragie minoră TIMI: Manifestă clinic cu scăderea hemoglobinei cu 30-50 g/l.Valoarea p a fost calculată cu ajutorul modelului Cox proporţional de risc, cu grupul de tratament ca singură variabilă exploratorie.

Ticagrelor și clopidogrel nu au prezentat diferențe în ceea ce privește incidența sângerărilor majore letale/care pun viața în pericol conform studiului PLATO, a hemoragiilor majore totale conform studiului PLATO, hemoragiilor majore TIMI sau hemoragiilor minore TIMI (Tabelul 2). Cu toate acestea, mai multe hemoragii combinate majore + minore conform studiului PLATO au survenit în cazul ticagrelor comparativ cu clopidogrel. Câţiva pacienţi din studiul PLATO au avut hemoragii fatale: 20 (0,2%) pentru ticagrelor şi 23 (0,3%) pentru clopidogrel (vezi pct. 4.4).

Vârsta, sexul, greutatea, rasa, regiunea geografică, afecţiunile asociate, tratamentele concomitente şi antecedentele medicale, inclusiv un accident vascular cerebral anterior sau un accident ischemic tranzitor în antecedente nu au constituit factori predictivi pentru hemoragii în general şi nici pentru hemoragiile majore PLATO nelegate de proceduri. Astfel, nu a fost identificat niciun grup special ca având risc pentru orice tip de hemoragii.

Hemoragii legate de CABG: În studiul PLATO, 42% dintre cei 1 584 de pacienţi (12% din grup) care au fost supuși unei intervenții chirurgicale de bypass coronarian (CABG) au prezentat o hemoragie majoră letală/care pune viața în pericol conform studiului PLATO, fără diferențe între grupurile de tratament. Hemoragii letale asociate CABG au apărut la 6 pacienți din fiecare dintre grupurile de tratament (vezi pct. 4.4).

Hemoragii nelegate de CABG şi hemoragii nelegate de proceduri: Ticagrelor și clopidogrel nu au fost diferite în ceea ce priveşte hemoragiile nelegate de CABG letale PLATO majore/care pun în pericol viaţa, însă hemoragiile majore totale definite conform PLATO, majore TIMI și majore + minore TIMI conform PLATO, au fost mai frecvente în cazul ticagrelor. Similar, după excluderea tuturor hemoragiilor legate de proceduri, mai multe hemoragii au survenit în cazul ticagrelor decât în cazul clopidogrel (Tabelul 2). Întreruperea tratamentului ca urmare a hemoragiilor nelegate de proceduri a fost mai frecventă în cazul ticagrelor (2,9%) faţă de clopidogrel (1,2%; p < 0,001).

Hemoragii intracraniene: Au existat mai multe hemoragii intracraniene nelegate de proceduri în cazul ticagrelor (n = 27 de

hemoragii la 26 de pacienţi, 0,3%) decât în cazul clopidogrel (n = 14 hemoragii, 0,2%), dintre care 11 hemoragii în cazul ticagrelor şi 1 în cazul clopidogrel au fost fatale. Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte hemoragiile letale globale.

Sângerări în studiul PEGASUS Rezultatele generale ale evenimentelor hemoragice în studiul PEGASUS sunt prezentate în Tabelul 3. Tabelul 3 – Analiza evenimentelor hemoragice generale, estimări Kaplan-Meier la 36 de luni (studiul PEGASUS)

Ticagrelor 60 mg de două AAS în ori pe zi + AAS monoterapie N=6958 N=6996 Criterii principale de evaluare a Rata riscului KM% KM% Valoarea siguranţei (95% IÎ) p Categorii TIMI de clasificare a sângerărilor 2,3 2,32 1,1 <0,0001 Majore conform TIMI (1,68; 3,21) 0,3 1,00 0,3 1,0000 Letale (0,44; 2,27) 0,6 1,33 0,5 0,3130 Hemoragie IC (0,77; 2,31) 1,6 3,61 0,5 <0,0001 Alte sângerări TIMI majore (2,31; 5,65) 3,4 2,54 1,4 <0,0001 TIMI majore sau minore (1,93; 3,35) TIMI majore sau minore sau care 16,6 2,64 7,0 <0,0001 necesită îngrijire medicală (2,35; 2,97) Categorii PLATO de clasificare a sângerărilor 3,5 2,57 1,4 <0,0001 Majore conform PLATO (1,95; 3,37) Letale/care pun viaţa în pericol 2,4 2,38 1,1 <0,0001 (1,73, 3.26) 1,1 3,37 0,3 <0,0001 Alte sângerări PLATO majore (1,95; 5,83) 15,2 2,71 6,2 50 g/l SAU cu necesitate de transfuzie cu ≥ 4 unităţi de masă eritrocitară Alte sângerări majore conform PLATO: Care induc dizabilitate semnificativă SAU sângerări manifeste clinic cu scădere a hemoglobinei cu 30-50 g/l SAU cu transfuzie de 2-3 unităţi de masă eritrocitară. Minoră conform PLATO: Necesită intervenţie medicală pentru oprirea sau tratamentul sângerării.

În studiul PEGASUS, incidenţa hemoragiilor majore TIMI în cazul administrarii de ticagrelor 60 mg de două ori pe zi a fost mai mare decât cu AAS administrat în monoterapie. Nu a fost observată creşterea riscului de sângerare în cazul hemoragiei letale şi a fost observată doar o creştere mică a riscului de hemoragie intracraniană, comparativ cu AAS în monoterapie. În studiu au fost raportate puţine cazuri de sângerare letală, 11 (0,3%) pentru ticagrelor 60 mg şi 12 (0,3%) pentru AAS în monoterapie. Creşterea observată a riscului de sângerare majoră TIMI cu ticagrelor 60 mg a fost indusă în principal defrecvenţa mai mare a Altor sângerări majore conform TIMI, determinate de evenimentele gastro-intestinale.

O creştere a tendinţei la sângerare similară sângerărilor majore TIMI a fost observată şi pentru categoria sângerărilor majore şi minore TIMI, sângerărilor majore PLATO şi sângerărilor majore şi minore PLATO (vezi Tabelul 3). Întreruperea tratamentului din cauza sângerărilor a fost mai frecventă cu ticagrelor 60 mg comparativ cu AAS în monoterapie (6,2% şi, respectiv, 1,5%). Majoritatea acestor sângerări au avut severitate redusă (clasificate ca TIMI care necesită îngrijire medicală), de exemplu, epistaxis, formarea de echimoze şi hematoame.

Profilul hemoragic al ticagrelor 60 mg a fost constant în multiple subgrupe predefinite (de exemplu, în funcţie de vârstă, sex, greutate, rasă, regiune geografică, afecţiuni asociate, tratament concomitent şi istoric medical) pentru evenimentele de sângerări majore TIMI, sângerări majore şi minore TIMI şi sângerări majore PLATO.

Hemoragie intracraniană: Au fost raportate hemoragii IC spontane cu o rată similară pentru ticagrelor 60 mg şi AAS în monoterapie (n=13, 0,2% în ambele grupuri de tratament). Hemoragiile IC traumatice şi procedurale au avut o creştere mică în grupul de tratament cu ticagrelor 60 mg (n=15, 0,2%) comparativ cu AAS administrat în monoterapie (n=10, 0,1%). Au existat 6 cazuri de hemoragie IC letală cu ticagrelor 60 mg şi 5 cazuri de hemoragie IC letală în grupul cu AAS în monoterapie. Incidenţa hemoragiilor intracraniene a fost mică în ambele grupuri de tratament având în vedere comorbidităţile şi factorii de risc CV semnificativi la populaţia din acest studiu.

Dispnee Dispneea, o senzaţie de sufocare, este raportată de către pacienţii trataţi cu ticagrelor. În studiul PLATO, evenimentele adverse (EA) reprezentate de dispnee (dispnee, dispnee de repaus, dispnee de efort, dispnee paroxistică nocturnă şi dispnee nocturnă), evaluate combinat, au fost raportate de 13,8% dintre pacienţii trataţi cu ticagrelor şi de 7,8% dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel. La 2,2% dintre pacienţii trataţi cu ticagrelor şi la 0,6% dintre cei trataţi cu clopidogrel, investigatorii au considerat dispneea ca având o relaţie de cauzalitate cu tratamentul în studiul PLATO şi puţine au fost severe (0,14% în cazul ticagrelor; 0,02% în cazul clopidogrel) (vezi pct. 4.4). Majoritatea simptomelor de dispnee raportate au fost uşoare până la moderate ca intensitate, şi majoritatea au fost raportate ca un episod unic apărut precoce după începerea tratamentului.

Comparativ cu clopidogrel, este posibil ca pacienţii cu astm bronşic/BPOC trataţi cu ticagrelor să prezinte un risc crescut de a dispnee non-severă (3,29% în cazul ticagrelor faţă de 0,53% în cazul clopidogrel) şi dispnee severă (0,38% în cazul ticagrelor faţă de 0,00% în cazul clopidogrel). În termeni absoluţi, acest risc a fost mai mare decât în populaţia generală a studiului PLATO. Ticagrelor trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de astm bronşic şi/sau BPOC (vezi pct. 4.4).

Aproximativ 30% din episoade s-au remis în decurs de 7 zile. Studiul PLATO a inclus pacienţi care la momentul iniţial aveau insuficienţă cardiacă congestivă, BPOC sau astm bronşic; la aceşti pacienţi şi cei vârstnici probabilitatea de a raporta dispnee a fost mai mare. În cazul ticagrelor, 0,9% dintre pacienţi au întrerupt administrarea substanţei active din cauza dispneei, comparativ cu 0,1% dintre cei la care s-a administrat clopidogrel. Incidenţa mai mare a dispneei în cazul ticagrelor nu este asociată cu cazuri noi sau agravări ale afecţiunilor cardiace sau pulmonare (vezi pct. 4.4). Ticagrelor nu influenţează testele funcţionale pulmonare.

În studiul PEGASUS, dispneea a fost raportată la 14,2% dintre pacienţii care au utilizat ticagrelor 60 mg de două ori pe zi şi la 5,5% dintre pacienţii care au utilizat AAS în monoterapie. La fel ca în

studiul PLATO, de cele mai multe ori, dispneea a avut intensitate uşoară sau moderată (vezi pct. 4.4). Pacienţii care au raportat dispnee au fost în general vârstnici, frecvent cu afecţiuni preexistente cum sunt dispnee, BPOC sau astm bronşic.

Investigaţii diagnostice Creşterea acidului uric: În studiul PLATO, acidul uric seric a crescut peste limita superioară a valorii normale la 22% dintre pacienţii la care s-a administrat ticagrelor comparativ cu 13% dintre pacienţii la care s-a administrat clopidogrel. Procentele corespunzătoare în studiul PEGASUS au fost de 9,1%, 8,8% şi 5,5% pentru ticagrelor 90 mg, 60 mg şi, respectiv, placebo. Acidul uric seric mediu a crescut cu aproximativ 15% în cazul ticagrelor, comparativ cu aproximativ 7,5% în cazul clopidogrel şi, după întreruperea tratamentului, a scăzut la aproximativ 7% în cazul ticagrelor, dar nu s-a observat nicio scădere în cazul clopidogrel. În studiul PEGASUS, s-a observat creşterea reversibilă a valorii serice medii a acidului uric de 6,3% pentru ticagrelor 90 mg şi, respectiv, 5,6% pentru ticagrelor 60 mg comparativ cu reducerea cu 1,5% în grupul la care s-a administrat placebo. În studiul PLATO, frecvenţa cazurilor de artrită gutoasă a fost de 0,2% pentru ticagrelor comparativ cu 0,1% pentru clopidogrel. Procentele corespunzătoare pentru incidenţa gutei/artritei gutoase în studiul PEGASUS au fost 1,6%, 1,5% şi 1,1% pentru ticagrelor 90 mg, 60 mg şi, respectiv, placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro