Teriflunomida Teva 14 mg

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în tratamentul sclerozei multiple.

Doze Adulți La adulți, doza recomandată de teriflunomidă este de 14 mg o dată pe zi.

Copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste) La copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste), doza recomandată depinde de greutatea corporală:

• Copii și adolescenți cu greutatea corporală >40 kg: 14 mg o dată pe zi.
• Copii și adolescenți cu greutatea corporală ≤40 kg: 7 mg o dată pe zi. Pentru aceşti pacienţi, sunt disponibile alte medicamente care conţin teriflunomidă într-o concentraţie mai mică (sub formă de comprimate de 7 mg). Pacienții copii și adolescenți care ating o greutate corporală corporală stabilă de peste 40 kg trebuie trecuți la doza de 14 mg o dată pe zi.

Comprimatele filmate pot fi administrate împreună cu sau fără alimente.

Grupe speciale de pacienți

Pacienți vârstnici Teriflunomidă Teva trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste deoarece nu există suficiente date privind siguranța și eficacitatea.

Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă, care nu efectuează sedințe de dializă. Pacienții cu insuficiență renală severă, care efectuează şedinţe de dializă, nu au fost evaluați. Teriflunomida este contraindicată la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.3).

Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată. Teriflunomida este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Copii (cu vârsta sub 10 ani) Siguranța și eficacitatea teriflunomidei la copii cu vârsta sub 10 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Comprimatele filmate sunt pentru administrare pe cale orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu puțină apă.

Monitorizare

Înainte de tratament

Înainte de inițierea tratamentului cu teriflunomidă trebuie evaluate următoarele:

• Tensiunea arterială
• Alanin aminotransferaza/transaminaza glutamic piruvică serică (ALT/TGP)
• Hemoleucograma completă cu formulă leucocitară și numărul de trombocite.

În timpul tratamentului În timpul tratamentului cu teriflunomidă trebuie monitorizate următoarele:

• Tensiunea arterială o Se verifică periodic
• Alanin aminotransferaza/transaminaza glutamic piruvică serică (ALT/TGP) o Enzimele hepatice trebuie evaluate la interval de cel puțin patru săptămâni pe parcursul primelor 6 luni de tratament și la intervale regulate ulterior.. o Trebuie luată în considerare o monitorizare suplimentară atunci când Teriflunomidă Teva este administrat pacienților cu afecțiuni hepatice pre-existente, în asociere cu alte medicamente cu potențial hepatotoxic sau așa cum este indicat de semnele și simptomele clinice, precum greață, vărsături, durere abdominală, fatigabilitate, anorexie sau icter și/sau urină de culoare închisă inexplicabile. Enzimele hepatice trebuie evaluate la interval de două săptămâni în timpul primelor 6 luni de tratament și la interval de cel puțin 8 săptămâni ulterior, timp de cel puțin 2 ani de la inițierea tratamentului. o În cazul în care creșterile valorilor ALT (TGP) sunt cuprinse între de 2 și până la 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN), monitorizarea trebuie efectuată săptămânal.
• Hemoleucograme complete trebuie efectuate pe baza semnelor şi simptomelor clinice (de exemplu, infecţii) din timpul tratamentului.

Procedura de eliminare accelerată

Teriflunomida este eliminată lent din plasmă. În absența unei proceduri de eliminare accelerată, durează în medie 8 luni până când se ating concentraţii plasmatice mai mici de 0,02 mg/l, cu toate că, din cauza variabilităţii individuale a clearance-ului substanţei, poate dura până la 2 ani. Procedura de eliminare accelerată poate fi utilizată în orice moment după oprirea tratamentului cu teriflunomidă (vezi pct. 4.6 și 5.2 pentru detalii referitoare la procedură).

Reacții hepatice

La pacienţii trataţi cu teriflunomidă s-a observat creşterea valorilor enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Aceste creşteri au apărut mai ales în primele 6 luni de tratament.

În timpul tratamentului cu teriflunomidă, au fost observate cazuri de afectare hepatică indusă medicamentos (AHIM), care uneori au pus în pericol viața. Cele mai multe cazuri de AHIM au apărut într-un interval de timp de câteva săptămâni sau luni după inițierea tratamentului cu teriflunomidă, însă AHIM poate apărea și în cazul utilizării prelungite.

Riscul de creștere a valorilor enzimelor hepatice și de apariție a AHIM la administrarea teriflunomidei ar putea fi mai mare la pacienți cu afecțiuni hepatice pre-existente, tratament concomitent cu alte medicamente hepatotoxice și/sau în cazul consumului de cantități crescute de alcool etilic. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați atent pentru semne și simptome de afectare hepatică.

Tratamentul cu teriflunomidă trebuie întrerupt și procedura de eliminare accelerată trebuie luată în considerare dacă este suspectată afectarea hepatică. Dacă este confirmată creșterea enzimelor hepatice (de 3 ori peste LSVN), tratamentul cu teriflunomidă trebuie întrerupt.

La întreruperea tratamentului, testele hepatice trebuie monitorizate până la normalizarea nivelurilor transaminazelor.

Hipoproteinemie

Deoarece teriflunomida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, iar această legare este dependentă de concentraţia de albumină, este de aşteptat ca valorile concentraţiei plasmatice a teriflunomidei libere să fie crescute la pacienţii cu hipoproteinemie, de exemplu în cazul sindromului nefrotic. Teriflunomida nu trebuie utilizată la pacienţii cu stări de hipoproteinemie severă.

Tensiune arterială

În timpul tratamentului cu teriflunomidă poate apărea creșterea tensiunii arteriale (vezi pct. 4.8). Tensiunea arterială trebuie controlată înaintea începerii tratamentului cu teriflunomidă și periodic ulterior. Creșterea tensiunii arteriale trebuie abordată terapeutic adecvat înaintea și în timpul tratamentului cu teriflunomidă.

Infecții

La pacienţii cu o infecţie activă severă, iniţierea tratamentului cu teriflunomidă trebuie amânată până la vindecarea acesteia. În studiile controlate cu placebo, nu a fost observată creșterea incidenței infecțiilor grave în asociere cu teriflunomidă (vezi pct. 4.8). Au fost raportate cazuri de infecție cu virusul herpetic, inclusiv herpes oral și herpes zoster, în asociere cu tratamentul cu teriflunomidă (vezi pct. 4.8), unele dintre acestea fiind grave, inclusiv meningoencefalita herpetică și herpes diseminat. Acestea pot apărea oricând în timpul tratamentului. Din cauza efectului imunomodulator al teriflunomidei, dacă un pacient dezvoltă orice infecţie gravă, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Teriflunomidă Teva, iar înainte de reiniţierea tratamentului trebuie reevaluate beneficiile şi riscurile acestuia. Din cauza timpului de înjumătăţire prelungit, poate fi avută în vedere eliminarea accelerată prin administrarea de colestiramină sau cărbune activat.

Pacienţii trataţi cu Teriflunomidă Teva trebuie instruiţi să raporteze unui medic simptomele unor infecţii. Pacienţii cu infecţii active acute sau cronice nu trebuie să înceapă tratamentul cu Teriflunomidă Teva până când infecţia(infecţiile) nu se vindecă.

Nu este cunoscută siguranţa administrării teriflunomidei la pacienţi cu tuberculoză latentă, deoarece testele de depistare a tuberculozei nu au fost efectuate sistematic în cadrul studiilor clinice. Pacienţii cu rezultate pozitive la testele de depistare a tuberculozei trebuie trataţi conform practicii medicale standard înainte de tratament.

Reacții respiratorii

După punerea pe piață, la administrarea teriflunomidei au fost raportate boală pulmonară interstițială (BPI), precum și cazuri de hipertensiune pulmonară. Riscul poate fi crescut la pacienţii care au avut BPI în antecedentele personale patologice.

Este posibil ca boala pulmonară interstițială să prezinte un debut acut în orice moment pe parcursul tratamentului și un tablou clinic variabil. BPI poate fi letală. Apariția sau agravarea simptomelor pulmonare, cum sunt tusea persistentă şi dispneea, pot fi un motiv de întrerupere a tratamentului şi de efectuare a unor investigaţii suplimentare, după cum este necesar. Dacă este necesară întreruperea tratamentului, trebuie avută în vedere inițierea unei proceduri de eliminare accelerată.

Efecte hematologice

A fost observată o scădere medie a numărului de leucocite sub 15% faţă de valorile de la momentul iniţial (vezi pct. 4.8). Ca măsură de precauţie, înainte de iniţierea tratamentului trebuie să fie disponibilă o hemoleucogramă completă, efectuată recent, inclusiv formula leucocitară şi numărul de trombocite, iar în timpul tratamentului trebuie efectuată hemoleucograma completă în funcţie de semnele şi simptomele clinice (de exemplu infecţii).

La pacienţii cu anemie, leucopenie şi/sau trombocitopenie pre-existente, precum şi la pacienţii cu funcție medulară deprimată sau la cei cu risc de mielosupresie, riscul de tulburări hematologice este crescut. Dacă apar astfel de reacţii, trebuie avută în vedere efectuarea procedurii de eliminare accelerată (vezi mai sus) pentru scăderea valorilor plasmatice ale teriflunomidei.

În cazurile cu reacţii hematologice severe, inclusiv pancitopenie, trebuie întrerupt tratamentul cu Teriflunomidă Teva şi orice tratament mielosupresor concomitent şi trebuie avută în vedere efectuarea procedurii de eliminare accelerată a teriflunomidei.

Reacții cutanate

La administrarea Teriflunomidă Teva, au fost raportate cazuri de reacţii cutanate grave, uneori letale, inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) şi reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS).

Dacă se observă reacţii cutanate şi/sau la nivelul mucoaselor (stomatită ulcerativă) care ridică suspiciunea unor reacţii cutanate generalizate importante şi severe (sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică – sindromul Lyell sau reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice), trebuie întrerupt tratamentul cu teriflunomidă şi orice alt tratament asociat, posibil implicat, şi trebuie iniţiată imediat procedura de eliminare accelerată. În astfel de cazuri, pacienţii nu trebuie expuşi din nou la teriflunomidă (vezi pct. 4.3).

În timpul utilizării teriflunomidei, au fost raportate cazuri de psoriazis nou apărut (inclusiv psoriazis pustular) și cazuri de agravare a psoriazisului preexistent. Pot fi luate în considerare întreruperea tratamentului și inițierea unei proceduri de eliminare accelerată, luând în considerare boala pacientului și antecedentele medicale ale acestuia.

Neuropatie periferică

La pacienţii trataţi cu teriflunomidă au fost raportate cazuri de neuropatie periferică (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienţilor, aceasta s-a ameliorat după întreruperea terfilunomidă comprimate. Cu toate acestea, a existat o variabilitate mare privind rezultatul final; de exemplu, la anumiţi pacienţi neuropatia s-a remis, iar la alţi pacienţi simptomele au persistat. Dacă un pacient tratat cu Teriflunomidă Teva dezvoltă neuropatie periferică confirmată, trebuie în vedere întreruperea tratamentului cu Teriflunomidă Teva şi efectuarea procedurii de eliminare accelerată.

Vaccinarea Două studii clinice au evidenţiat că vaccinările cu neoantigen inactivat (prima vaccinare) sau cu antigen de rapel (reexpunere) au fost sigure şi eficace în timpul tratamentului cu teriflunomidă. Vaccinarea cu virusuri vii atenuate poate prezenta un risc de infecţii şi, prin urmare, trebuie evitată.

Terapii imunosupresoare sau imunomodulatoare

Deoarece leflunomida este precursorul teriflunomidei, nu este recomandată administrarea teriflunomidei în asociere cu leflunomida. Nu a fost evaluată asocierea cu terapii antineoplazice sau imunosupresoare, utilizate în tratamentul SM. Studiile de evaluare a siguranţei, în cadrul cărora teriflunomida a fost administrată în asociere cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer timp de până la un an, nu au evidenţiat probleme specifice legate de siguranţă, dar a fost observată o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, comparativ cu 7 administrarea de teriflunomidă în monoterapie. Siguranţa pe termen lung a acestor asocieri în tratamentul sclerozei multiple nu a fost stabilită.

Schimbarea tratamentului la sau de la teriflunomidă.

Pe baza datelor clinice legate de administrarea teriflunomidei în asociere cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer, nu este necesară o perioadă de aşteptare atunci când se iniţiază tratamentul cu

teriflunomidă după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidă.

Din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al natalizumabului, dacă administrarea de teriflunomidă este iniţiată imediat, expunerea concomitentă şi, prin urmare, efectele imune concomitente pot persista timp de până la 2-3 luni după întreruperea tratamentului cu natalizumab. De aceea, este necesară precauţie atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidă.

Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică al fingolimodului, după întreruperea acestuia sunt necesare un interval de 6 săptămâni fără tratament, pentru eliminarea din circulaţie, şi o perioadă de 1 până la 2 luni pentru ca numărul de limfocite să revină în limitele valorilor normale. Inițierea administrării teriflunomidei în timpul acestui interval va determina expunerea concomitentă la fingolimod. Aceasta poate duce la un efect cumulativ asupra sistemului imunitar şi, prin urmare, se recomandă precauţie.

La pacienţii cu SM, t1/2z median a fost de aproximativ 19 zile după administrarea repetată a unor doze de 14 mg. Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu teriflunomidă, inițierea altor tratamente pe perioada reprezentată de timpul de înjumătăţire multiplicat cu 5 (de aproximativ 3,5 luni, deşi poate fi o perioadă mai lungă la anumiţi pacienţi) va determina expunerea concomitentă la teriflunomidă. Aceasta poate duce la un efect cumulativ asupra sistemului imunitar şi, prin urmare, se recomandă precauţie.

Interferență cu determinarea valorilor serice de calciu ionic Măsurarea valorilor serice de calciu ionic poate indica valori fals reduse în timpul tratamentului cu leflunomidă și/sau teriflunomidă (metabolitul activ al leflunomidei), în funcție de tipul de analizor al calciului ionic utilizat (de exemplu analizor pentru gazele sanguine). Prin urmare, plauzibilitatea valorilor serice reduse de calciu ionic observate trebuie pusă sub semnul întrebării la pacienții tratați cu leflunomidă sau teriflunomidă. În cazul unor măsurători cu rezultate nevalidate, se recomandă determinarea concentrației totale de calciu seric corectată în funcție de albumină.

Copii și adolescenți

Pancreatită În studiul clinic efectuat la copii și adolescenți, au fost observate cazuri de pancreatită, unele acute la pacienții cărora li s-a administrat teriflunomidă (vezi pct. 4.8). Simptomele clinice au inclus durere abdominală, greață și/sau vărsături. La acești pacienți, valorile amilazei și lipazei serice au fost crescute. Timpul până la debut a variat de la câteva luni până la trei ani. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomele caracteristice de pancreatită. Dacă se suspectează pancreatită, trebuie determinate enzimelor pancreatice și parametrii de laborator aferenți. Dacă pancreatita este confirmată, teriflunomida trebuie întreruptă și trebuie inițiată procedura de eliminare accelerată (vezi pct. 5.2).

Excipienţi cu efect cunoscut

Lactoză Teriflunomidă Teva conţine lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Agenți coloranți cu pigmenți azoici Acest medicament conţine roșu Allura AC (E129), care poate cauza reacţii alergice.

Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu“.

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienții tratați cu teriflunomidă (în doze de 7 mg și 14 mg) au fost: cefalee (17,8%, 15,7%), diaree (13,1%, 13,6%), creșterea nivelurilor ALT (13%, 15%), senzație de greață (8%, 10,7%) și alopecie (9,8%, 13,5%). În general, cefaleea, diareea, senzația de greață și alopecia au fost ușoare sau moderate, tranzitorii și rareori au determinat întreruperea tratamentului.

Teriflunomida este metabolitul principal al leflunomidei. Profilul de siguranță al leflunomidei la pacienții cu poliartrită reumatoidă sau artrită psoriazică poate fi pertinent atunci când se prescrie teriflunomidă la pacienți cu SM.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Teriflunomida a fost evaluată la un total de 2267 pacienți expuși la teriflunomidă (1155 la teriflunomidă în doză de 7 mg și 1112 teriflunomidă în doză de 14 mg), administrată o dată pe zi, pentru o durată mediană de aproximativ 672 zile în cadrul a patru studii placebo-controlate (1045 cu teriflunomidă în doză de 7 mg și 1002 pacienți cu teriflunomidă în doză de 14 mg) și a unui studiu cu comparator activ (110 pacienți în fiecare dintre grupurile de tratament cu teriflunomidă) efectuat la pacienți adulți cu forme recurente de SM (scleroză multiplă recurentă, SMR).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări Diaree, Pancreatităb,c, Stomatită gastro-greață durere abdominală Colită intestinale în etajul abdominal superior Vărsături, Durere dentară Tulburări Creșterea Creșterea Hepatită Leziune hepatobiliare nivelurilor nivelurilor acută hepatică alaninaminotra gamaglutamiltran indusă de nsferazei sferazei (GGT)b, medicame (ALT)b creșterea nt (LHIM) nivelurilor aspartataminotra nsferazeib Tulburări Dislipidemie metabolice şi de nutriţie Afecţiuni Alopecie Erupție cutanată Afecțiuni la cutanate şi ale tranzitorie, Acnee nivelul unghiei, ţesutului psoriazis subcutanat (inclusiv pustulos)a,b Reacții cutanate severea Tulburări Durere musculo-musculo-scheletică scheletice şi ale Mialgie ţesutului Artralgie conjunctiv Tulburări Polakiurie renale şi ale căilor urinare Tulburări ale Menoragie aparatului genital şi sânului Tulburări Durere generale şi la Asteniea nivelul locului de administrare Investigaţii Scădere în diagnostice greutate, Scăderea numărului de neutrofileb, Scăderea numărului de celule albe din sângeb, Creșterea nivelului creatin fosfokinazei sanguine Leziuni, Durere post-intoxicaţii şi traumatică complicaţii legate de procedurile utilizate a: vezi paragraful referitor la descrierea detaliată

b: vezi pct. 4.4 c: frecvența este „frecvente“ la copii pe baza unui studiu clinic controlat pediatric; frecvența este „mai puţin frecvente“ la adulți

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Alopecie Alopecia, manifestată sub formă de subţiere a firului de păr, scădere a densităţii părului, cădere a părului, asociate sau nu cu modificarea texturii părului, a fost raportată la 13,9% din pacienţii trataţi cu teriflunomidă în doză de 14 mg, comparativ cu 5,1% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Cele mai multe cazuri au descris căderea difuză sau generalizată pe tot scalpul (nu a fost raportată căderea completă a părului), au apărut cel mai frecvent în primele 6 luni de tratament şi s-au remis la 121 din 139 de pacienţi (87,1%) trataţi cu teriflunomidă în doză de 14 mg. Întreruperea tratamentului din cauza alopeciei a fost de 1,3% în grupul tratat cu teriflunomidă în doză de 14 mg, comparativ cu 0,1% în grupul la care s-a administrat placebo.

Reacţii hepatice În studiile controlate cu placebo efectuate la pacienți adulți au fost observate următoarele:

Creșterea ALT (pe baza datelor de laborator) raportat la valorile inițiale – Populația de evaluare a siguranței în studiile placebo-controlate Placebo Teriflunomidă 14 mg (N=997) (N=1002) >3 LSVN 66/994 (6,6%) 80/999 (8,0%) >5 LSVN 37/994 (3,7%) 31/999 (3,1%) >10 LSVN 16/994 (1,6 %) 9/999 (0,9%) >20 LSVN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%) ALT>3 LSVN și BILT >2 LSVN 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%) Creşteri uşoare ale valorilor serice ale transaminazelor, valori serice ale ale ALT mai mici sau egale cu de 3 ori LSVN au fost mai frecvent observate în grupurile de tratament cu teriflunomidă, comparativ cu placebo. Frecvenţa creşterilor de peste 3 ori LSVN sau mai mari a fost echilibrată în cadrul grupurilor de tratament. Aceste creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut, mai ales, în primele 6 luni de tratament şi au fost reversibile după oprirea acestuia. Timpul de remitere a variat între luni şi ani.

Reacţii asupra tensiunii arteriale În studiile controlate cu placebo efectuate la pacienți adulți au fost stabilite următoarele:

• tensiunea arterială sistolică a fost mai mare de 140 mmHg la 19,9% din pacienţii trataţi cu teriflunomidă 14 mg/zi, comparativ cu 15,5% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo;
• tensiunea arterială sistolică a fost mai mare de 160 mmHg la 3,8% din pacienţii trataţi cu teriflunomidă 14 mg/zi, comparativ cu 2,0% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo;
• tensiunea arterială diastolică a fost mai mare de 90 mmHg la 21,4% din pacienţii trataţi cu teriflunomidă 14 mg/zi, comparativ cu 13,6% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Infecții În studiile placebo-controlate efectuate la pacienți adulți, nu a fost observată creşterea incidenței infecţiilor grave la administrarea teriflunomidei în doză de 14 mg (2,7%), comparativ cu placebo (2,2%). Infecţii oportuniste grave au apărut la 0,2% din subiecţii fiecărui grup. După punerea pe piaţă, au fost raportate infecţii severe, inclusiv sepsis, uneori letale.

Reacţii hematologice În studiile placebo-controlate efectuate cu teriflunomidă la pacienți adulți, a fost observată o scădere medie a numărului de leucocite (CAS, celule albe în sânge) (sub 15% faţă de valorile la momentul iniţial, în principal scăderea neutrofilelor şi limfocitelor), cu toate că la anumiţi pacienţi a fost observată o scădere mai mare. Această scădere a numărului mediu faţă de momentul iniţial a apărut în timpul primelor 6 săptămâni, apoi s-a stabilizat în timp, pe parcursul tratamentului, dar la valori scăzute (o scădere sub 15% faţă de momentul iniţial). Efectul asupra numărului eritrocitelor (CRS, celule roșii în sânge) (sub 2%) şi trombocitelor (sub 10%) a fost mai puţin marcat.

Neuropatie periferică În studiile controlate cu placebo efectuate la pacienți adulți, neuropatia periferică, incluzând atât polineuropatia, cât şi mononeuropatia (de exemplu sindrom de tunel carpian), a fost raportată mai frecvent la pacienţii trataţi cu teriflunomidă, decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În studiile placebo-controlate tip pivot, incidenţa neuropatiei periferice diagnosticată prin teste de determinare a vitezei de conducere nervoasă a fost de 1,9% (17 pacienţi din 898) pentru teriflunomidă în doză de 14 mg, comparativ cu 0,4% (4 pacienţi din 898) pentru placebo. Tratamentul a fost întrerupt la 5 pacienţi cu neuropatie periferică, trataţi cu teriflunomidă în doză de 14 mg. Recuperarea a fost raportată la 4 dintre aceşti pacienţi, după întreruperea tratamentului.

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) În experienţa din studiile clinice nu pare să existe un risc crescut de afecţiuni maligne la administrarea teriflunomidei. Riscul afecţiunilor maligne, în special al afecţiunilor limfoproliferative, este crescut la utilizarea unor alte medicamente care influenţează sistemul imunitar (efect de clasă).

Reacții cutanate severe După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de reacţii cutanate severe la administrarea teriflunomidei (vezi pct. 4.4).

Astenie În studiile controlate cu placebo efectuate la pacienți adulți, frecvența asteniei a fost 2,0%, 1,6% și 2,2% în cazul grupurilor de studiu cărora li s-a administrat placebo, teriflunomidă 7 mg și respectiv teriflunomidă 14 mg.

Psoriazis În studiile controlate cu placebo, frecvența psoriazisului a fost de 0,3%, 0,3% și 0,4% în grupurile cu placebo, teriflunomidă 7 mg și, respectiv, teriflunomidă 14 mg.

Tulburări gastro-intestinale În cadrul utilizării după punerea pe piață a teriflunomidei la adulți, a fost raportată rareori pancreatită, inclusiv cazuri de pancreatită necrozantă și pseudochist pancreatic. Evenimentele pancreatice pot apărea în orice moment în timpul tratamentului cu teriflunomidă, ceea ce poate duce la spitalizare și/sau poate necesita tratament corectiv.

Copii și adolescenți Profilul de siguranță observat la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 ani și 17 ani) cărora li s-a administrat teriflunomidă zilnic a fost, în general, similar cu cel observat la pacienții adulți. Cu toate acestea, în studiul pediatric (166 pacienți: 109 în grupul cu teriflunomidă și 57 în grupul cu placebo), au fost raportate cazuri de pancreatită la 1,8% (2/109) dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, comparativ cu niciunul din grupul cu placebo, în faza dublu-orb. Unul dintre aceste evenimente a dus la spitalizare și a necesitat tratament corectiv. La copii și adolescenți tratați cu teriflunomidă în faza deschisă a studiului, au fost raportate 2 cazuri suplimentare de pancreatită (unul a fost raportat ca eveniment grav, celălalt a fost un eveniment non-grav, de intensitate ușoară) și un caz de pancreatită acută gravă (tumoră pseudopapilară solidă). La doi dintre acești 3 pacienți, pancreatita a dus la spitalizare. Simptomele clinice au inclus dureri abdominale, greață și/sau vărsături, iar amilaza și lipaza serică au avut niveluri crescute la acești pacienți. Toți pacienții și-au revenit după întreruperea tratamentului și efectuarea procedurii de eliminare accelerată (vezi pct. 4.4) și instituirea tratamentului corectiv.

Următoarele reacții adverse au fost raportate mai frecvent la populația de copii și de adolescenți decât la populația adultă:

• Alopecia a fost raportată la 22,0% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 12,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.
• Infecțiile au fost raportate la 66,1% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 45,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Dintre acestea, rinofaringita și infecțiile tractului respirator superior au fost raportate mai frecvent pentru teriflunomidă.

• Creșterea valorilor creatinfosfochinazei a fost raportată la 5,5% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Majoritatea cazurilor au fost asociate cu exerciții fizice documentate.
• Parestezia a fost raportată la 11,0% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 1,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.
• Durerea abdominală a fost raportată la 11,0% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 1,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro.