Tenofovir Disoproxil Accordpharma 245 mg

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă privind conduita terapeutică în cazul infecţiei cu HIV şi/sau în tratamentul hepatitei B cronice.

Doze

HIV-1 și hepatită B cronică Adulți și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, cu greutatea ≥ 35 kg:

Doza de Tenofovir Disoproxil Accordpharma recomandată pentru tratamentul infecţiei cu HIV sau pentru tratamentul hepatitei B cronice este de un comprimat de 245 mg, administrat oral, o dată pe zi, împreună cu alimente.

Tenofovir Disoproxil este disponibil, de asemenea, sub formă de granule 33 mg/g pentru tratamentul infecției cu HIV-1 și al hepatitei B cronice la adulți sau adolescenți pentru care nu este potrivită o formă solidă de dozare.

Decizia de tratament la copii și adolescenți trebuie bazată pe analiza atentă a nevoilor individuale ale pacientului și prin raportare la ghidurile actuale privind tratamentul copiilor și adolescenților, inclusiv valoarea informațiilor histologice la momentul inițial. Beneficiile supresiei virale pe termen lung cu terapie continuă trebuie puse în balanță cu riscul tratamentului prelungit, inclusiv apariția virusului hepatitic B rezistent și incertitudinile privind impactul pe termen lung asupra sistemului osos și toxicitatea renală (vezi pct. 4.4).

ALT serică trebuie să fie crescută în mod persistent timp de cel puțin 6 luni anterior tratamentului la copii și adolescenți cu boală hepatică compensată cauzată de hepatita B cronică Ag HBe pozitivă; și timp de cel puțin 12 luni la pacienții cu boală Ag HBe negativă.

Durata tratamentului la adulți și adolescenți cu hepatită B cronică

Nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului. Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare după cum urmează:

• La pacienţii cu Ag HBe pozitiv, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat timp de cel puţin 12 luni după ce s-a confirmat seroconversia HBe (dispariţia Ag HBe şi dispariţia ADN VHB, cu detecţia anticorpilor anti-Hbe în două probe serice consecutive distanțate la interval de cel puțin 3-6 luni) sau până când are loc seroconversia HBs sau până la pierderea eficacităţii (vezi pct. 4.4). Concentraţia serică a ALT şi valorile ADN VHB trebuie monitorizate periodic după întreruperea tratamentului, pentru a detecta orice recidivă virusologică tardivă.
• La pacienţii cu Ag HBe negativ, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat cel puţin până la seroconversia HBs sau până când există o dovadă a pierderii eficacităţii. Întreruperea tratamentului poate fi luată de asemenea în considerare după atingerea supresiei virologice stabile (adică timp de cel puțin 3 ani), cu condiția monitorizării periodice a concentrațiilor serice de ALT și ADN VHB după întreruperea tratamentului, pentru a detecta orice recidivă virusologică tardivă. În cazul tratamentului prelungit timp de peste 2 ani, se recomandă reevaluarea periodică pentru a se confirma că o continuare a tratamentului ales rămâne adecvată pentru pacient.

Pentru tratamentul infecției cu HIV-1 și a hepatitei B cronice la adulții pentru care o formă farmaceutică solidă nu este adecvată, trebuie verificată disponibilitatea altor forme farmaceutice mai adecvate.

Copii şi adolescenţi

Tenofovir Disoproxil Accordpharma este disponibil și sub formă de granule pentru tratamentul infecției cu HIV-1 și al hepatitei B cronice la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și < 12 ani și sub formă de comprimate cu concentrație redusă pentru tratamentul infecției cu HIV-1 și al hepatitei B cronice la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani (vezi pct. 5.1). Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru tenofovir disoproxil 33 mg/g granule și Tenofovir Disoproxil 123 mg, 163 mg și 204 mg comprimate filmate.

Siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la copiii infectaţi cu HIV-1 sau copiii cu hepatită B cronică, cu vârsta sub 2 ani, nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Doză omisă Dacă un pacient omite o doză de Tenofovir Disoproxil Accordpharma şi trec mai puţin de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul trebuie să ia Tenofovir Disoproxil Accordpharma cât mai curând posibil, şi apoi să revină la schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză de Tenofovir Disoproxil Accordpharma şi trec mai mult de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată şi este aproape momentul la care trebuie să ia următoarea doză, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi trebuie numai să respecte schema de administrare obişnuită.

Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de o oră de la administrarea Tenofovir Disoproxil Accordpharma, trebuie să ia un alt comprimat. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de o oră de la administrarea Tenofovir Disoproxil Accordpharma, nu este necesară administrarea unei doze suplimentare.

Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu sunt date disponibile care să permită efectuarea unei recomandări privind dozele la pacienţii cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală Tenofovir este eliminat prin excreţie renală, iar expunerea la tenofovir creşte la pacienţii cu disfuncţie renală.

Adulţi Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală moderată şi severă (cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut) şi nu s-au evaluat datele privind siguranţa pe termen lung în cazul insuficienţei renale uşoare (clearance-ul creatininei 50-80 ml/minut). Ca urmare, la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai dacă se consideră că potenţialele beneficii ale tratamentului depăşesc eventualele riscuri. Se recomandă ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut. Se recomandă o doză zilnică redusă pentru pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min, inclusiv pentru pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă. Tenofovir Disoproxil Accordpharma este disponibil numai sub formă de comprimate filmate de 245 mg. Trebuie verificată disponibilitatea altor forme farmaceutice mai adecvate.

Insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/minut) Datele limitate provenite din studii clinice sugerează posibilitatea administrării dozei de 245 mg de tenofovir disoproxil, o dată pe zi, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.

Insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-49 ml/minut) Dacă nu este posibilă administrarea unei doze reduse, în cazul utilizarii comprimatelor de 245 mg poate fi folosit un interval între administrarea dozelor prelungit. Poate fi utilizată administrarea a 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 48 ore, pe baza modelelor datelor de farmacocinetică obţinute în cazul administrării unei doze unice la persoane HIV seronegative şi neinfectate cu VHB, având grade variabile de insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă renală în stadiu final, necesitând hemodializă, dar aceasta nu a fost confirmată în studii clinice. Prin urmare, răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală trebuie monitorizate cu atenţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut) şi pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă Deoarece nu există concentrații alternative de comprimate, nu este posibilă ajustarea dozelor; prin urmare, utilizarea la această grupă de pacienți nu este recomandată. Dacă nu sunt disponibile tratamente alternative, în cazul utilizarii comprimatelor de 245 mg se pot utiliza intervale prelungite între administrarea dozelor, după cum urmează:

Insuficienţă renală severă: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 72-96 ore (administrare de două ori pe săptămână).

Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la interval 7 zile, după terminarea şedinţei de hemodializă.

Aceste ajustări ale intervalelor între administrarea dozelor nu au fost confirmate în studii clinice. Simulările sugerează faptul că intervalul prelungit dintre administrări, în cazul utilizării Tenofovir Disoproxil Accordpharma 245 mg comprimate filmate nu este optim şi ar putea determina o toxicitate crescută şi posibil un răspuns inadecvat. Prin urmare, trebuie monitorizate cu atenţie răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

• În general, doza se administrează o dată pe săptămână, luând în calcul efectuarea a trei şedinţe de hemodializă pe săptămână, fiecare cu durata de aproximativ 4 ore, sau după un total de 12 ore de hemodializă.

Nu sunt disponibile recomandări privind schema terapeutică la pacienţii care nu efectuează şedinţe de hemodializă, care au un clearance al creatininei < 10 ml/minut.

Copii şi adolescenţi

Nu se recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

În cazul întreruperii tratamentului cu Tenofovir Disoproxil Accordpharma la pacienţii cu hepatită B cronică, cu sau fără infecţie concomitentă cu HIV, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a detecta apariţia exacerbării hepatitei (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare Comprimatele de Tenofovir Disoproxil Accordpharma trebuie administrate oral, o dată pe zi, împreună cu alimente.

Pentru pacienţii care prezintă dificultăţi la înghiţirea comprimatelor filmate, în situaţii excepţionale, Tenofovir Disoproxil Accordpharma 245 mg comprimate filmate pot fi zdrobite şi apoi dispersate în cel puţin 100 ml de apă, suc de portocale sau suc de struguri şi apoi băut imediat.

Generale Înaintea iniţierii tratamentului cu tenofovir disoproxil posibilitatea testării anticorpilor anti-HIV trebuie oferită tuturor pacienţilor infectaţi cu VHB (vezi mai jos Infecţia concomitentă cu HIV-1 şi virusul hepatitic B).

Hepatită B Pacienţii trebuie atenţionaţi că nu s-a demonstrat faptul că tenofovir disoproxil previne riscul de transmitere a infecţiei cu VHB la alte persoane, prin contact sexual sau contaminare cu sânge. Se impune respectarea în continuare a măsurilor de precauţie corespunzătoare.

Administrare concomitentă a altor medicamente: − Tenofovir Disoproxil Accordpharma nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin tenofovir disoproxil sau tenofovir alafenamidă. − Tenofovir Disoproxil Accordpharma nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil. − Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Tripla terapie cu nucleozide/nucleotide Au fost raportate rate ridicate de eşec al controlului virusologic, precum şi apariţia precoce și iminentă a rezistenţei la tratament la pacienţii cu HIV, atunci când tenofovir disoproxil a fost administrat o dată pe zi, în asociere cu lamivudină şi abacavir sau în asociere cu lamivudină şi didanozină.

Efecte la nivel renal şi la nivelul osului la adulţi Efecte la nivel renal Tenofovir este eliminat în principal pe cale renală. În cursul utilizării clinice a tenofovir disoproxil a fost raportată insuficienţă renală, disfuncţie renală, concentraţii serice crescute ale creatininei, hipofosfatemie şi tubulopatie proximală (inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).

Monitorizare renală

În cazul tuturor pacienţilor, înaintea iniţierii tratamentului cu tenofovir disoproxil, se recomandă calcularea clearance-ului creatininei, precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) după două până la patru săptămâni de tratament, după trei luni de tratament și ulterior, la interval de trei până la șase luni la pacienții fără factori de risc renali. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, este necesară o monitorizare mai frecventă a funcţiei renale.

Conduita terapeutică renală La oricare dintre pacienţii adulţi trataţi cu tenofovir disoproxil, în cazul în care concentraţia plasmatică de fosfat este < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade < 50 ml/minut, funcţia renală trebuie reevaluată în decurs de o săptămână, evaluarea incluzând determinarea glicemiei, a concentraţiei sanguine de potasiu şi a glucozuriei (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). De asemenea, se impune evaluarea cu atenţie a necesităţii de întrerupere a tratamentului cu tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei redus < 50 ml/minut sau cu concentraţii plasmatice de fosfat reduse < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză.

Administrarea concomitentă şi riscul de toxicitate renală Se recomandă evitarea administrării de tenofovir disoproxil în cazul utilizării concomitente sau recente a unui medicament nefrotoxic (de exemplu aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2). Dacă utilizarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi medicamente nefrotoxice nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal.

S-au raportat cazuri de insuficiență renală acută după inițierea tratamentului cu doze mari sau repetate de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil și cu factori de risc pentru disfuncție renală. Dacă se administrează tenofovir disoproxil concomitent cu un AINS, funcţia renală trebuie monitorizată în mod adecvat.

S-a raportat un risc mai crescut de insuficiență renală la pacienții la care s-a administrat tenofovir disoproxil în asociere cu un inhibitor de protează potențat cu ritonavir sau cobicistat. La acești pacienți este necesară monitorizarea atentă a funcției renale (vezi pct. 4.5). La pacienții cu factori de risc renal trebuie evaluată cu atenție administrarea de tenofovir disoproxil concomitent cu un inhibitor de protează potențat.

Tenofovir disoproxil nu a fost evaluat din punct de vedere clinic la pacienţii cărora li se administrează medicamente secretate prin intermediul aceleiaşi căi renale, incluzând proteinele transportoare ale Transportorului Uman de Anioni Organici (TUAO) 1 şi 3 sau MRP 4 (de exemplu cidofovir, medicament cu potenţial nefrotoxic cunoscut). Aceste proteine transportoare renale pot fi răspunzătoare pentru secreţia tubulară şi parţial, pentru eliminarea renală a tenofovirului şi cidofovirului. În consecinţă, farmacocinetica acestor medicamente care sunt secretate prin intermediul aceleiaşi căi renale, incluzând proteinele transportoare TUAO 1 şi 3 sau MRP 4, poate varia dacă sunt administrate concomitent. Dacă nu este absolut necesară, administrarea concomitentă a acestor medicamente secretate prin intermediul aceleiaşi căi renale nu este recomandată; în cazul în care asemenea administrare nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă renală Siguranţa renală în cazul administrării tenofovir disoproxil a fost studiată numai în mică măsură la pacienţi adulţi cu funcţie renală alterată (clearance-ul creatininei < 80 ml/minut).

Pacienţi adulţi cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut, inclusiv pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă

Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii cu funcţie renală alterată. În consecinţă, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai dacă se consideră că potenţialele beneficii ale tratamentului depăşesc eventualele riscuri. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut) şi la pacienţii care necesită hemodializă, nu se recomandă utilizarea de tenofovir disoproxil. Dacă nu sunt disponibile tratamente alternative, intervalul dintre administrarea dozelor trebuie ajustat şi funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Efecte la nivelul osului Tulburările osoase, cum ar fi osteomalacia, care se pot manifesta sub formă de dureri osoase persistente sau agravante și care pot contribui ocazional la apariția fracturilor, pot fi asociate cu tubulopatia renală proximală indusă de tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.8). Tenofovir disoproxilul poate cauza, de asemenea, o reducere a densității minerale osoase (DMO). La pacienţii infectaţi cu HIV, într-un studiu clinic controlat, cu durata de 144 săptămâni, care a evaluat administrarea de tenofovir disoproxil comparativ cu stavudină în asociere cu lamivudină şi efavirenz, la pacienţii adulţi care nu au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost observate mici reduceri ale DMO la nivelul şoldului şi coloanei vertebrale, la ambele grupuri de tratament. Reducerea DMO la nivelul coloanei vertebrale şi modificările biomarkerilor osoşi, comparativ cu momentul de început al studiului, au fost semnificativ mai mari la grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, după 144 săptămâni. Reducerea DMO la nivelul şoldului a fost semnificativ mai mare la acest grup în primele 96 săptămâni. Cu toate acestea, nu s-a constatat niciun risc crescut de fracturi şi nu s-au evidenţiat anomalii osoase relevante clinic, după 144 săptămâni în acest studiu.

În cadrul altor studii (prospective și transversale), cele mai importante scăderi ale DMO au fost observate la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil ca parte a unei scheme de tratament care conține un inhibitor de protează potențat. În ansamblu, având în vedere tulburările osoase asociate cu tenofovir disoproxilul și limitările datelor pe termen lung privind impactul tenofovir disoproxilului asupra sănătății osoase și a riscului de apariție a fracturilor, pentru pacienții cu osteoporoză care prezintă un risc crescut de apariție a fracturilor trebuie luate în considerare scheme de tratament alternative.

În cazul în care sunt suspectate sau detectate anomalii osoase, pacientul trebuie consultat de către un medic specialist.

Efecte la nivel renal şi la nivelul osului la copii şi adolescenţi Există incertitudini legate de efectele pe termen lung privind toxicitatea la nivelul osului şi la nivel renal. Mai mult, nu poate fi stabilită cu deplină certitudine reversibilitatea toxicităţii la nivel renal. Prin urmare, se recomandă o abordare multidisciplinară pentru a analiza de la caz la caz raportul beneficiu/risc al tratamentului, pentru a decide monitorizarea adecvată în timpul tratamentului (inclusiv decizia de oprire a tratamentului) şi pentru a evalua necesitatea aportului de alte medicamente.

Efecte la nivel renal În studiul clinic GS-US-104-0352 efectuat la pacienţi copii infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, s-au raportat reacţii adverse la nivel renal, compatibile cu tubulopatia renală proximală (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Monitorizare renală La fel ca la adulţi, înaintea iniţierii tratamentului se recomandă evaluarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat), precum şi monitorizarea acesteia în timpul tratamentului (vezi mai sus).

Conduita terapeutică renală În cazul în care concentraţia plasmatică de fosfat este confirmată a fi < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) la oricare dintre pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu tenofovir disoproxil, funcţia renală trebuie reevaluată în

decurs de o săptămână, evaluarea incluzând determinarea glicemiei, potasemiei şi a glucozuriei (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). În cazul în care sunt suspectate sau detectate anomalii la nivel renal, pacientul trebuie consultat de un medic nefrolog, în vederea stabilirii necesităţii opririi tratamentului cu tenofovir disoproxil.

De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză.

Administrarea concomitentă şi riscul de toxicitate renală Se aplică aceleaşi recomandări ca pentru adulţi (vezi mai sus).

Insuficienţă renală Nu se recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu tenofovir disoproxil nu trebuie iniţiat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală şi trebuie întrerupt la copiii şi adolescenţii care dezvoltă insuficienţă renală pe durata tratamentului cu tenofovir disoproxil.

Efecte la nivelul osului Tenofovir poate determina reducerea DMO. Efectele modificărilor DMO asociate administrării de tenofovir disoproxil pe termen lung asupra calităţii sistemului osos şi riscului ulterior de fracturi sunt incerte (vezi pct. 5.1).

În cazul în care sunt detectate sau suspectate anomalii la nivelul osului la copii şi adolescenţi, pacientul trebuie consultat de către un medic endocrinolog şi/sau nefrolog.

Afecţiuni hepatice Datele privind siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu transplant hepatic sunt foarte limitate.

Există date limitate privind siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu VHB cu boală hepatică decompensată, care au un scor Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Aceşti pacienţi pot prezenta un risc mai mare de reacţii adverse hepatice sau renale grave. Prin urmare, la această grupă de pacienţi trebuie monitorizaţi îndeaproape parametrii hepatobiliari şi renali.

Exacerbări ale hepatitei Acutizări în timpul tratamentului: Exacerbările spontane ale hepatitei B cronice sunt relativ frecvente şi se caracterizează prin creşterea tranzitorie a concentraţiei serice a ALT. După iniţierea terapiei antivirale, concentraţia serică a ALT poate creşte la unii pacienţi (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu boală hepatică compensată, aceste creşteri ale concentraţiei serice a ALT nu sunt, în general, însoţite de o creştere a concentraţiilor bilirubinei serice sau de decompensare hepatică. Pacienţii cu ciroză hepatică pot prezenta un risc mai mare de decompensare hepatică în urma exacerbării hepatitei şi în consecinţă trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului.

Acutizări după întreruperea tratamentului: Exacerbările hepatitei au fost raportate, de asemenea, la pacienţi care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B. Exacerbările după terminarea tratamentului sunt de regulă asociate cu creşterea valorilor ADN VHB şi în majoritatea cazurilor par a fi autolimitate. Cu toate acestea, au fost raportate exacerbări severe, inclusiv cu evoluţie letală. Funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale repetate, atât clinic cât şi prin analize de laborator, timp de cel puţin 6 luni după întreruperea tratamentului hepatitei B. Dacă este potrivit, reluarea tratamentul hepatitei B poate fi justificată. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la pacienţii cu boală hepatică avansată sau ciroză, deoarece exacerbarea hepatitei după încetarea tratamentului poate duce la decompensare hepatică.

La pacienţii cu boală hepatică decompensată, acutizările la nivel hepatic sunt în mod special grave şi uneori letale.

Infecţia concomitentă cu virusul hepatitic C sau D: Nu există date cu privire la eficacitatea tenofovir la pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitic C sau D.

Infecţia concomitentă cu HIV-1 şi virusul hepatitic B: Din cauza riscului apariţiei rezistenţei HIV, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai ca parte a unui regim adecvat de terapie antiretrovirală combinată, la pacienţii cu infecţie concomitentă HIV/VHB. Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a disfuncţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare a afectării hepatice la aceşti pacienţi, trebuie avută în vedere întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului. Cu toate acestea, trebuie menţionat faptul că valorile crescute ale concentraţiei serice ale ALT pot apărea în contextul eliminării VHB în timpul tratamentului cu tenofovir, vezi mai sus Exacerbări ale hepatitei.

Utilizarea împreună cu anumite medicamente antivirale împotriva virusului hepatitic C S-a demonstrat că administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil împreună cu ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir a crescut concentrațiile plasmatice de tenofovir, în special în cazul utilizării împreună cu o schemă terapeutică anti-HIV care conține tenofovir disoproxil și un potențator farmacocinetic (ritonavir sau cobicistat). Siguranța tenofovir disoproxil în condițiile administrării concomitente cu ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir și cu un potențator farmacocinetic nu a fost stabilită. Trebuie luate în considerare potențialele riscuri și beneficii asociate cu administrarea concomitentă a ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir cu tenofovir disoproxil împreună cu un inhibitor potențat al proteazei HIV (de exemplu, atazanavir sau darunavir), în special la pacienți cu risc crescut de disfuncție renală. Pacienții care utilizează ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir concomitent cu tenofovir disoproxil și un inhibitor potențat al proteazei HIV trebuie monitorizați pentru prezența reacțiilor adverse asociate tenofovirului disoproxil.

Greutate corporală şi parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Disfuncţie mitocondrială în urma expunerii in utero Analogii nucleozidici şi nucleotidici pot afecta funcţia mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacţii adverse raportate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) şi tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. Au fost raportate rar, tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste descoperiri trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleozidici şi nucleotidici, care prezintă manifestari clinice severe de etiologie necunoscută, în special manifestari neurologice. Aceste descoperiri nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral la gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.

Sindromul reactivării imune

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii tratamentului antiretroviral combinat (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie în cadrul infecției cu microorganisme oportuniste, asimptomatice sau reziduale, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratament.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum sunt boala Graves și hepatita autoimună) în tabloul reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Osteonecroză Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, un indice de masă corporală mai mare), s-au raportat cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Vârstnici Tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Pacienţii vârstnici sunt mai predispuși să aibă o funcție renală precară; așadar, se impune precauţie în cazul administrării de tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici.

Excipienți Tenofovir Disoproxil Accordpharma 245 mg comprimate filmate conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă HIV-1 şi hepatită B: La pacienţii cărora li se administrează tenofovir disoproxil, s-au raportat cazuri rare de disfuncţie renală, insuficienţă renală şi cazuri mai puțin frecvente de tubulopatie renală proximală (inclusiv sindrom Fanconi), care determină uneori tulburări osoase (contribuind ocazional la apariţia fracturilor). Se recomandă monitorizarea funcţiei renale la pacienţii cărora li se administrează tenofovir (vezi pct. 4.4).

HIV-1: Se anticipează că aproximativ o treime dintre pacienţi prezintă reacţii adverse în urma tratamentului cu tenofovir disoproxil în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Aceste reacţii sunt de regulă evenimente gastro-intestinale uşoare până la moderate. Aproximativ 1% dintre pacienţii adulţi trataţi cu tenofovir disoproxil au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor gastro-intestinale. Hepatită B: Se anticipează ca la aproximativ un sfert dintre pacienţi să apară reacţii adverse în urma tratamentului cu tenofovir disoproxil, majoritatea acestor reacţii fiind uşoare. În studiile clinice efectuate la pacienţi infectaţi cu VHB cea mai frecventă reacţie adversă la tenofovir disoproxil a fost greaţa (5,4%).

Exacerbările acute ale hepatitei au fost raportate atât la pacienţi aflaţi în tratament, cât şi la pacienţii care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B (vezi pct. 4.4).

Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel Evaluarea reacţiilor adverse la tenofovir disoproxil se bazează pe datele privind siguranţa provenite din studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Toate reacţiile adverse sunt prezentate în Tabelul 2.

Studii clinice la pacienţi cu infecţie cu HIV-1: Evaluarea reacţiilor adverse din studiile clinice la pacienţi cu infecţie cu HIV-1 se bazează pe experienţa a două studii efectuate la 653 pacienţi trataţi anterior, cărora li s-a administrat timp de 24 săptămâni tenofovir disoproxil (n = 443) sau placebo (n = 210), în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, precum şi pe baza rezultatelor unui studiu dublu-orb, controlat cu un comparator activ, în care la 600 pacienţi netrataţi anterior s-a administrat timp de 144 săptămâni tratament cu 245 mg tenofovir disoproxil (n = 299) sau stavudină (n = 301), în asociere cu lamivudină şi efavirenz.

Studii clinice la pacienţi cu hepatită B: Evaluarea reacţiilor adverse din studiile clinice la pacienţi cu infecţie cu VHB se bazează în principal pe experienţa din două studii dublu-orb, controlate cu un comparator activ, efectuate la 641 pacienţi adulţi cu hepatită B cronică şi boală hepatică compensată, la care s-a administrat tratament cu 245 mg tenofovir disoproxil zilnic (n = 426) sau 10 mg adefovir dipivoxil zilnic (n = 215), timp de 48 săptămâni. Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului continuu, timp de 384 săptămâni, corespund profilului de siguranţă al tenofovir disoproxil. După un declin inițial de aproximativ -4,9 ml/minut (utilizând ecuația Cockroft-Gault) sau -3,9 ml/minut și 1,73 m2 (utilizând ecuația modificării dietei în boala renală [MDRD]) după primele 4 săptămâni de tratament, rata declinului anual al funcției renale de la momentul inițial raportată la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil a fost de -1,41 ml/min pe an (utilizând ecuația Cockroft-Gault) sau -0,74 ml/minut și 1,73 m2 pe an (utilizând ecuația modificării dietei în boala renală [MDRD]).

Pacienţi cu boală hepatică decompensată: Profilul de siguranţă al tenofovir disoproxil la pacienţii cu boală hepatică decompensată a fost evaluat în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu un comparator activ, (GS-US-174-0108), în care pacienţilor adulţi li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau entecavir (n = 22) timp de 48 săptămâni.

În grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 7% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul ca urmare a apariţiei unui eveniment advers; 9% dintre pacienţi au prezentat o creştere confirmată a creatininemiei de ≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie serică de fosfat confirmată de < 2 mg/dl până în săptămâna 48; nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic între grupurile cu tratament combinat conţinând tenofovir şi grupul de tratament cu entecavir. După 168 săptămâni de tratament, 16% (7/45) dintre pacienţii din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 4% (2/45) dintre pacienţii din grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil şi 14% (3/22) dintre pacienţii din grupul de tratament cu entecavir au prezentat intoleranţă. 13% (6/45) dintre pacienţii din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 13% (6/45) dintre pacienţii din grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil şi 9% (2/22) dintre pacienţii din grupul de tratament cu entecavir au prezentat o creştere confirmată a valorilor serice ale creatininei ≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie plasmatică confirmată de fosfat de < 2 mg/dl.

Ȋn săptămâna 168, în grupul de pacienți cu boală hepatică decompensată, rata de deces a fost de 13% (6/45) la pacienții din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 11% (5/45) la pacienţii din grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil şi 14% (3/22) la pacienții din grupul de tratament cu entecavir. Rata de apariţie a carcinomului hepatocelular a fost de 18% (8/45) la pacienții din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 7% (3/45) la pacienţii din grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil și 9% (2/22) la pacienții din grupul de tratament cu entecavir.

Subiecţii cu un scor CPT ridicat la momentul iniţial au prezentat un risc mai mare de evenimente adverse (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu hepatită B cronică rezistentă la lamivudină: În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat (GS- US-174-0121), în care la 280 pacienţi cu rezistenţă la lamivudină s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil (n = 141) sau emtricitabină/tenofovir disoproxil (n = 139) timp de 240 săptămâni, nu au fost identificate reacţii adverse noi la tenofovir disoproxil.

Tabelul 2: Rezumatul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse asociate cu tenofovir disoproxil, pe baza experienţei din studiile clinice şi după punerea pe piaţă

Cu frecvență scăderea densității osoase3 necunoscută

Tulburări renale şi ale căilor urinare: valori crescute ale creatininemiei, tubulopatie renală proximală (inclusiv Mai puţin frecvente: sindrom Fanconi) insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, necroză tubulară acută, nefrită Rare: (inclusiv nefrită interstiţială acută), diabet insipid nefrogen

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: Foarte frecvente: astenie

Frecvente: fatigabilitate Această reacţie adversă poate să apară ca o consecinţă a tubulopatiei renale proximale. Nu se consideră că există o relaţie cauzală cu tenofovir disoproxil în absenţa acestei afecţiuni. Această reacţie adversă a fost raportată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă, dar nu a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate sau în cadrul programului de acces prelungit cu tenofovir disoproxil. Categoria de frecvenţă a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil, în studii clinice randomizate, controlate şi în programul de acces prelungit (n = 7319). Vezi pct. 4.4

Descrierea reacţiilor adverse selectate HIV-1 şi hepatită B: Insuficienţă renală Deoarece tenofovir poate determina leziuni renale, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4 şi 4.8 Sumarul profilului de siguranţă). În general, tubulopatia renală proximală s-a remis sau s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil. Cu toate acestea, la unii pacienți, scăderea valorilor clearance-ului creatininei nu s-a remis complet, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil. Pacienții cu risc de insuficiență renală (cum sunt pacienții cu factori de risc renal la momentul inițial, boală HIV în stadiu avansat, sau pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente nefrotoxice) prezintă un risc crescut de recuperare incompletă a funcției renale, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).

Acidoza lactică Au fost raportate cazuri de acidoză lactică doar cu tenofovir disoproxil sau în combinație cu alte medicamente antiretrovirale. Pacienții cu factori predispozanți, cum ar fi pacienții cu boală hepatică decompensată sau pacienții cărora li se administrează medicamente concomitente cunoscute a produce acidoză lactică prezintă un risc crescut de a manifesta acidoză lactică severă în timpul tratamentului cu tenofovir disoproxil, inclusiv evoluție letală.

HIV-1: Parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Sindromul reactivării imune La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul iniţierii TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie în cadrul infecţiilor cu microorganisme oportuniste, asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Hepatită B: Exacerbări ale hepatitei în timpul tratamentului În studii clinice la pacienţi netrataţi anterior cu nucleozide, creşterile concentraţiilor ALT > 10 ori LSVN (limita superioară a valorilor normale) în timpul tratamentului şi > 2 ori faţă de momentul iniţial au apărut la 2,6% dintre pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil. Creşterile concentraţiilor ALT au avut un timp median de debut de 8 săptămâni şi s-au normalizat prin continuarea tratamentului şi, în majoritatea cazurilor au fost asociate cu o reducere ≥ 2 log10 copii/ml a încărcăturii virale care a precedat sau a

coincis cu creşterea concentraţiei ALT. Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Exacerbări ale hepatitei după întreruperea definitivă a tratamentului După întreruperea tratamentului pentru infecţia cu VHB, la pacienţii infectaţi cu VHB au apărut semne clinice şi de laborator indicând exacerbări ale hepatitei (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi HIV-1 Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe două studii clinice randomizate (studiile GS-US-104-0321 şi GS-US-104-0352) efectuate la 184 copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 18 ani) infectaţi cu HIV-1 cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil (n = 93) sau placebo/medicament comparator activ (n = 91) în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, timp de 48 săptămâni (vezi pct. 5.1). Reacţiile adverse observate la copiii şi adolescenţii cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil au fost similare cu cele observate în studiile clinice cu tenofovir disoproxil efectuate la adulţi (vezi pct. 4.8 Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel şi pct. 5.1).

La copii şi adolescenţi s-au raportat scăderi ale DMO. La adolescenţii infectaţi cu HIV-1, valorile scorului Z al DMO observate la subiecţii trataţi cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele observate la subiecţii la care s-a administrat placebo. La copiii infectaţi cu HIV-1, valorile scorului Z al DMO observate la subiecţii care au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele observate la subiecţii care au rămas la schema de tratament conţinând stavudină sau zidovudină (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

În studiul GS-US-104-0352, 8 din 89 de copii şi adolescenţi (9,0%) expuși la tenofovir disoproxil (valoarea mediană a expunerii la tenofovir disoproxil fiind de 331 săptămâni) au încetat tratamentul cu medicamentul de studiu din cauza unor evenimente adverse renale. La 5 subiecți (5,6%) s-au constatat rezultate ale analizelor de laborator concordante din punct de vedere clinic cu tubulopatia renală proximală, iar 4 dintre aceștia au întrerupt tratamentul cu tenofovir disoproxil. Șapte pacienți au avut valori ale ratei de filtrare glomerulară (RFG) estimate cuprinse între 70 și 90 ml/minut și 1,73 m2. Dintre aceștia, la 3 pacienți s-a manifestat o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a RFG estimate, care s-a ameliorat după întreruperea administrării tenofovir disoproxil.

Hepatită B cronică Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe un studiu clinic randomizat (studiul GS-US-174-0115) efectuat la 106 adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) cu hepatită B cronică, cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil 245 mg (n = 52) sau placebo (n = 54) timp de 72 săptămâni și pe un studiu randomizat (Studiul GS-US-174-0144) la 89 pacienți cu hepatită B cronică (cu vârsta cuprinsă între 2 și < 12 ani) care au primit tratament cu tenofovir disoproxil (n=60) sau placebo (n=29) timp de 48 săptămâni. Reacţiile adverse observate la pacienții copii și adolescenți care au primit tratament cu tenofovir disoproxil au corespuns celor observate în studiile clinice cu tenofovir disoproxil la adulţi (vezi pct. 4.8 Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel şi pct. 5.1).

La pacienții copii și adolescenți infectaţi cu VHB, cu vârsta cuprinsă între 2 și < 18 ani, s-au observat scăderi ale DMO. Valorile scorului Z al DMO observate la subiecţii trataţi cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele observate la subiecţii care au primit placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Alt(e) grup(e) special(e) de pacienţi Vârstnici Tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Din cauza probabilităţii crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în cazul administrării de tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).

Pacienţii cu insuficienţă renală Deoarece tenofovir disoproxil poate determina toxicitate renală, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală trataţi cu Tenofovir Disoproxil Accordpharma (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2). Nu se recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro