Talidomida Accord 50 mg

Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat de medici cu experiență în administrarea medicamentelor imunomodulatoare sau chimioterapice și cu înțelegerea completă a riscurilor tratamentului cu talidomidă și a cerințelor de monitorizare (vezi pct. 4.4).

Doze

Doza recomandată de talidomidă este de 200 mg pe zi, administrată oral.

Trebuie utilizat un număr maxim de 12 cicluri de câte 6 săptămâni (42 zile).

generală. c Doza de melfalan se administrează o dată pe zi, în Zilele 1-4 ale fiecărui ciclu de 42 zile. d Doza de melfalan se reduce cu 50% în caz de insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei: ≥ 30 dar < 50 ml/min) sau

severă (ClCr: 75 ani). f Doza de prednison se administrează o dată pe zi, în Zilele 1-4 ale fiecărui ciclu de 42 zile.

Pacienții trebuie monitorizați pentru: evenimente tromboembolice, neuropatie periferică, reacții cutanate severe, bradicardie, sincopă, somnolență, neutropenie și trombocitopenie (vezi pct. 4.4 și 4.8). Poate fi necesară întârzierea administrării dozei, reducerea dozei sau întreruperea administrării dozei, în funcție de gradul NCI CTC (Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național de Oncologie).

Dacă au trecut mai puțin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul își poate administra doza. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la ora obișnuită de administrare a unei doze la, pacientul nu trebuie să mai administreze doza omisă, dar trebuie să își administreze următoarea doză, la ora obișnuită, în ziua următoare.

Evenimente tromboembolice Tromboprofilaxia trebuie administrată cel puțin în primele 5 luni de tratament, în special la pacienți cu factori de risc trombotic suplimentari. Trebuie recomandate medicamente antitrombotice profilactice, cum sunt heparinele cu greutate moleculară mică sau warfarina. Decizia de a lua măsuri profilactice antitrombotice trebuie să fie luată după o evaluare atentă a factorilor de risc individuali ai pacientului (vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8).

Dacă pacientul prezintă evenimente tromboembolice, tratamentul trebuie întrerupt și trebuie începută terapia anticoagulantă standard. După ce pacientul a fost stabilizat cu tratamentul anticoagulant și toate complicațiile asociate evenimentului tromboembolic au fost rezolvate, tratamentul cu talidomidă poate fi reînceput cu doza inițială, însă numai după efectuarea unei evaluări a riscurilor și beneficiilor. Pacientul trebuie să continue terapia cu anticoagulante pe durata tratamentului cu talidomidă.

Neutropenie Numărul celulelor sanguine albe și variațiile acestor numere trebuie monitorizate permanent, în conformitate cu recomandările oncologice, în special la pacienții care pot fi mai predispuși la neutropenie. Poate fi necesară întârzierea administrării dozei, reducerea dozei sau întreruperea administrării dozei, în funcție de gradul NCI CTC.

Trombocitopenie Numărul trombocitelor trebuie monitorizat permanent, în conformitate cu recomandările oncologice. Poate fi necesară administrării dozei, reducerea dozei sau întreruperea administrării dozei, în funcție de gradul NCI CTC.

Neuropatie periferică Modificarea dozei din cauza neuropatiei periferice este prezentată în Tabelul 2.

Gravitatea neuropatiei Modificarea dozei și a schemei de tratament

Reacții alergice și reacții cutanate severe În caz de erupție cutanată tranzitorie de gradele 2-3, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea administrării de talidomidă. Administrarea talidomidei trebuie încetată în caz de angioedem, reacție analifactică, erupție cutanată tranzitorie de gradul 4, erupție cutanată exfoliativă sau buloasă sau dacă se suspectează sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) sau reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) și nu trebuie reluată după încetarea administrării din cauza acestor reacții.

Pacienți vârstnici Nu se recomandă modificări ale dozelor pentru pacienții vârstnici cu vârsta ≤ 75 ani. Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, doza recomandată pentru inițierea tratamentului cu talidomidă este de 100 mg pe zi. Doza inițială de melfalan se reduce pentru vârstnicii cu vârsta > 75 ani, în funcție de rezerva de măduvă osoasă și funcția renală la momentul inițierii tratamentului. Doza recomandată pentru inițierea tratamentului cu melfalan este cuprinsă între 0,1 și 0,2 mg/kg pe zi, conform rezervei de măduvă osoasă, împreună cu o reducere suplimentară de 50% a dozei în caz de insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei: ≥ 30 dar < 50 ml/minut) sau severă (ClCr: 75 ani (vezi Tabelul 1).

Pacienți cu insuficiență renală sau hepatică Talidomidă Accord nu a fost studiat, în mod specific, la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică. Nu sunt disponibile recomandări privind dozele specifice pentru aceste grupe de pacienți. Pacienții cu insuficiență de organ severă trebuie să fie monitorizați cu atenție pentru a detecta reacțiile adverse.

Copii și adolescenți Talidomidă Accord nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația de mielom multiplu.

Mod de administrare Talidomidă Accord trebuie administrat într-o singură doză, înainte de culcare, pentru a reduce impactul somnolenței. Capsulele nu trebuie deschise sau zdrobite (vezi pct. 6.6).

Se recomandă a se apăsa pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel riscul deformării sau ruperii capsulei.

Efecte teratogene Talidomida este o substanță cu efect teratogen puternic la om, inducând malformații congenitale severe și care pot pune în pericol viața fătului, cu frecvență mare de apariție. Talidomida nu trebuie utilizată niciodată de către femeile gravide sau de către femeile care pot rămâne gravide, cu excepția cazului în care sunt întrunite toate condițiile din Programul de Prevenire a Sarcinii. Condițiile din Programul de Prevenire a Sarcinii trebuie respectate de toți pacienții, bărbați și femei.

Criterii pentru femeile care nu se află la vârsta fertilă Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin se află la vârsta fertilă, cu excepția cazului în care îndeplinește cel puțin unul dintre următoarele criterii:

• Vârsta ≥ 50 de ani și amenoree instalată în mod natural de ≥ 1 an (amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să se afle la vârsta fertilă).
• Insuficiență ovariană precoce, confirmată de către un medic specialist ginecolog.
• Salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente.
• Genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină.

Recomandări Talidomida este contraindicată la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt îndeplinite toate condițiile următoare:

• Pacienta înțelege riscul teratogen pentru făt
• Pacienta înțelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, fără întrerupere, cu cel puțin 4 săptămâni înaintea începerii tratamentului, pe toată durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după terminarea tratamentului
• Chiar dacă o femeie aflată la vârsta fertilă prezintă amenoree, ea trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace
• Pacienta trebuie să fie capabilă să respecte măsurile contraceptive eficace
• Pacienta este informată și înțelege eventualele consecințe ale unei sarcini, precum și necesitatea de a se adresa imediat medicului său, în cazul în care există riscul de apariție a sarcinii
• Pacienta înțelege necesitatea de a începe imediat tratamentul cu talidomidă după ce i se eliberează medicamentul, numai dacă rezultatul obținut la testul de sarcină a fost negativ
• Pacienta înțelege necesitatea și acceptă efectuarea testelor de sarcină la interval de 4 săptămâni, cu excepția cazului în care există o sterilizare tubară confirmată
• Pacienta confirmă că înțelege riscurile și precauțiile necesare, asociate tratamentului cu talidomidă.

Deoarece s-a observat că talidomida se regăsește în spermă, ca măsură de precauție, toți pacienții de sex masculin cărora li se administrează talidomidă trebuie să respecte următoarele condiții:

• Să înțeleagă riscul teratogen, în cazul în care au raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată la vârsta fertilă.
• Să înțeleagă necesitatea utilizării prezervativelor dacă au raporturi sexuale cu o gravidă sau cu o femeie aflată la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (chiar dacă bărbatul a avut o vasectomie), în timpul tratamentului, în timpul întreruperii administrării dozei și timp de cel puțin 7 zile după încetarea tratamentului.
• Să înțeleagă că, dacă femeia rămâne gravidă în timpul tratamentului cu talidomidă sau în decurs de 7 zile după ce a întrerupt tratamentul cu talidomidă, trebuie să informeze imediat medicul curant și că este recomandat să trimită partenera la un medic specializat sau cu experiență în domeniul teratologiei pentru evaluare și recomandări. Medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că:
• Pacientul îndeplinește condițiile necesare menționate în Programul de Prevenire a Sarcinii, inclusiv faptul că are un nivel de înțelegere adecvat
• Pacientul (pacienta) a luat la cunoștință condițiile menționate mai sus.

Contracepție Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească o metodă de contracepție eficace timp de cel puțin 4 săptămâni înaintea inițierii tratamentului, în timpul tratamentului și cel puțin 4 săptămâni după încheierea tratamentului cu talidomidă, chiar și în cazul întreruperii administrării dozei, cu excepția cazului în care pacienta se angajează să mențină o abstinență totală și continuă, confirmată lunar. Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze de preferință personalului medical specializat pentru recomandări privind începerea tratamentului contraceptiv.

Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive eficace:

• Implant
• Sistem intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (SIU)
• Medroxiprogesteron acetat cu eliberare prelungită
• Sterilizare tubară
• Raporturi sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative
• Comprimate anticoncepționale care inhibă ovulația, care conțin numai progesteron (adică, desogestrel)

Din cauza faptului că pacienții cu mielom multiplu (MM) prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, nu se recomandă administrarea contraceptivelor orale combinate (vezi pct. 4.5). Dacă o pacientă utilizează, în prezent, un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menține timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării contraceptivelor orale combinate.

Testul de sarcină Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puțin 25 mUI/ml, așa cum este prezentat mai jos. Această cerință include femeile aflate la vârsta fertilă care practică abstinența absolută și continuă.

Anterior inițierii tratamentului Testul de sarcină trebuie efectuat sub supraveghere medicală, la vizita la care se prescrie talidomidă sau în interval de 3 zile înainte de această vizită, numai după ce pacienta a utilizat o metodă eficace de contracepție timp de cel puțin 4 săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul inițierii tratamentului cu talidomidă.

Monitorizarea și încheierea tratamentului Un nou test de sarcină, efectuat sub supraveghere medicală, trebuie repetat la interval de 4 săptămâni, inclusiv la 4 săptămâni după terminarea tratamentului, cu excepția cazului în care există o sterilizare tubară confirmată. Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua vizitei medicale pentru prescrierea tratamentului sau în interval de 3 zile înainte de această vizită.

Pacienții de sex masculin Deoarece talidomida se regăsește în spermă, ca măsură de precauție, toți pacienții de sex masculin trebuie să folosească prezervative pe durata tratamentului, în timpul întreruperii administrării dozei și timp de cel puțin 7 zile după încetarea tratamentului dacă partenera lor este gravidă sau se află la vârsta fertilă și nu utilizează o metodă de contracepție eficace. În timpul tratamentului (inclusiv în timpul întreruperilor administrării dozei) și timp de cel puțin 7 zile după încetarea tratamentului cu talidomidă, pacienții de sex masculin nu trebuie să doneze lichid seminal sau spermă.

Restricții privind prescrierea și eliberarea medicamentului Pentru femeile aflate la vârsta fertilă, prescripția de talidomidă poate fi efectuată pentru o durată maximă a tratamentului de 4 săptămâni conform schemelor de administrare pentru indicațiile aprobate (vezi pct. 4.2), continuarea tratamentului necesitând o nouă prescripție. Se recomandă ca testul de sarcină, emiterea rețetei și eliberarea medicamentului să fie efectuate în aceeași zi. Eliberarea talidomidei trebuie să se facă în maxim 7 zile de la prescriere.

Pentru toți ceilalți pacienți, prescripția de talidomidă poate fi efectuată pentru o durată maxima a tratamentului de 12 săptămâni, continuarea tratamentului necesitând o nouă prescripție.

Precauții suplimentare Pacienții trebuie instruiți să nu dea niciodată acest medicament unei alte persoane, iar la sfârșitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate.

În timpul tratamentului (inclusiv în timpul întreruperilor administrării dozei) și timp de cel puțin 7 zile după încetarea tratamentului, pacienții nu trebuie să doneze sânge.

Profesioniștii din domeniul sănătății și persoanele care au grijă de pacienți trebuie să poarte mănuși de unică folosință la manipularea blisterului sau capsulei. Femeile gravide sau care suspectează că ar putea fi gravide nu trebuie să manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 6.6).

Materiale educaționale Pentru a ajuta pacienții să evite expunerea fătului la talidomidă, Deținătorul autorizației de punere pe piață va furniza materiale educaționale personalului medical pentru a accentua atenționările privind efectul teratogen al talidomidei, pentru a oferi recomandări cu privire la utilizarea metodelor de contracepție înainte de începerea tratamentului, precum și recomandări referitoare la necesitatea efectuării testelor de sarcină. Medicul care prescrie medicamentul trebuie să informeze pacienții bărbați și femei în ceea ce privește riscul teratogen așteptat și măsurile stricte de prevenire a sarcinii specificate în Programul de Prevenire a Sarcinii și să ofere pacienților o broșură educațională adecvată, cardul pacientului și/sau un instrument echivalent, în conformitate cu sistemul național de carduri pentru pacienți. Un sistem de distribuție controlat național a fost implementat în colaborare cu fiecare autoritate națională competentă. Sistemul de distribuție controlată include utilizarea unui card pentru pacient și/sau a unui instrument echivalent pentru controlul prescrierilor și/sau a distribuirilor și colectarea de date detaliate referitoare la indicație, pentru a monitoriza îndeaproape utilizarea în afara indicației pe teritoriul național. În mod ideal, testarea sarcinii, eliberarea unei prescripții și distribuirea trebuie să aibă loc în aceeași zi. Eliberarea prescripției cu talidomidă pentru femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să se realizeze în decurs de 7 zile de la prescriere și după un rezultat negativ al testului de sarcină, efectuat sub supraveghere medicală.

Amenoree Utilizarea talidomidei poate fi asociată cu tulburări menstruale, inclusiv amenoree. Amenoreea apărută în cursul tratamentului cu talidomidă trebuie considerată ca fiind cauzată de sarcină până în momentul în care se confirmă prin mijloace medicale că pacienta nu este gravidă. Nu este elucidat un mecanism exact prin care talidomida induce amenoreea. Reacțiile raportate au apărut la femei tinere (aflate în pre-menopauză) (cu valoarea mediană a vârstei de 36 ani) cărora li s-a administrat tratament cu talidomidă pentru alte indicații decât mielomul multiplu, la care amenoreea s-a instalat în decurs de 6 luni de la inițierea tratamentului și a dispărut după întreruperea tratamentului cu talidomidă. În cazurile raportate în care s-a făcut evaluarea hormonală, apariția amenoreei s-a asociat cu scăderea concentrațiilor estradiolului și creșterea concentrațiilor FSH/LH. În momentul determinării, anticorpii antiovarieni au fost negativi, iar concentrația de prolactină a fost în limite normale.

Tulburări cardiovasculare Infarct miocardic S-au raportat cazuri de infarct miocardic (IM) la pacienții cărora li s-a administrat talidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuți. Pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru IM, incluzând tromboză în antecedente, trebuie monitorizați atent și trebuie întreprinse măsuri pentru a încerca reducerea la minimum a tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumatul, hipertensiunea arterială și hiperlipidemia).

Evenimente tromboembolice venoase și arteriale Pacienții tratați cu talidomidă prezintă un risc crescut de apariție a tromboemboliei venoase (precum tromboză venoasă profundă (TVP) și embolie pulmonară (EP) și a tromboemboliei arteriale (precum infarct miocardic și eveniment cerebral vascular) (vezi pct. 4.8). Riscul pare să fie mai mare în primele 5 luni de tratament. Recomandările privind profilaxia trombozelor și dozele/terapia anticoagulantă sunt prezentate la pct. 4.2.

Antecedentele de evenimente tromboembolice sau administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau a altor medicamente, cum sunt cele pentru terapia de substituție hormonală, poate crește, de asemenea, riscul tromboembolic la acești pacienți. Ca urmare, aceste medicamente trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu mielom multiplu cărora li se administrează talidomidă în asociere cu prednison și melfalan. În mod special, determinarea unei concentrații de hemoglobină peste 12 g/dl trebuie să fie urmată de întreruperea administrării medicamentelor care stimulează eritropoieza. Trebuie întreprinse măsuri pentru a încerca reducerea la minimum a tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumatul, hipertensiunea arterială și hiperlipidemia).

Pacienților și medicilor li se recomandă să fie atenți la semnele și simptomele de tromboembolie. Pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală dacă dezvoltă simptome cum sunt dispnee, durere toracică, edem al brațelor sau picioarelor.

Neuropatie periferică Neuropatia periferică reprezintă o reacție adversă foarte frecventă, potențial severă, a tratamentului cu talidomidă, care poate avea ca rezultat producerea unor leziuni ireversibile (vezi pct. 4.8). Într-un studiu de fază 3, durata mediană până la primul eveniment de neuropatie a fost de 42,3 săptămâni.

Dacă pacientul dezvoltă neuropatie periferică, trebuie urmate instrucțiunile de modificare a dozei și a schemei terapeutice de la pct. 4.2.

Este recomandată monitorizarea atentă a pacienților pentru a decela simptomele de neuropatie. Simptomele includ parestezie, dizestezie, disconfort, tulburări de coordonare sau slăbiciune.

Este recomandat ca examinarea clinică și neurologică a pacienților să se efectueze înainte de inițierea tratamentului cu talidomidă și pe întreaga durată a tratamentului să se efectueze periodic controale de rutină. Medicamentele despre care se cunoaște că sunt asociate cu neuropatie trebuie utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează talidomidă (vezi pct. 4.5).

De asemenea, talidomida poate să agraveze neuropatia existentă și, din această cauză, nu trebuie utilizată la pacienți cu semne sau simptome clinice de neuropatie periferică, cu excepția cazului în care beneficiile clinice depășesc riscurile.

Sincopă, bradicardie și bloc atrioventricular Pacienții trebuie monitorizați pentru sincopă, bradicardie și bloc atrioventricular; poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.

Hipertensiune pulmonară La pacienții tratați cu talidomidă au fost raportate cazuri de hipertensiune pulmonară, dintre care unele letale. Pacienții trebuie evaluați pentru depistarea semnelor și simptomelor unei boli cardiopulmonare subiacente înainte de inițierea și în timpul tratamentului cu talidomidă.

Tulburări hematologice Neutropenie Incidența neutropeniei de gradul 3 sau 4, raportată ca reacție adversă, a fost mai mare la pacienții cu mielom multiplu cărora li se administrează MPT (melfalan, prednison, talidomidă) decât la cei cărora li se administrează MP (melfalan, prednison): 42,7%, comparativ cu 29,5% (studiul IFM 99-06). Reacțiile adverse din experiența după punerea pe piață, cum sunt neutropenia febrilă și pancitopenia, au fost raportate în asociere cu talidomida. Pacienții trebuie monitorizați și poate fi necesară întârzierea administrării dozei, reducerea dozei sau întreruperea administrării dozei (vezi pct. 4.2).

Trombocitopenie La pacienții cu mielom multiplu cărora li se administrează MPT, s-a raportat ca reacție adversă trombocitopenie, inclusiv de gradul 3 sau 4. Pacienții trebuie monitorizați și poate fi necesară întârzierea administrării dozei, reducerea dozei sau întreruperea administrării dozei (vezi pct. 4.2). Se recomandă ca pacienții și medicii să urmărească cu atenție apariția semnelor și simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv peteșii, epistaxis și hemoragie gastro-intestinală, în special în cazul administrării concomitente de medicamente care pot induce hemoragie (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Tulburări hepatice S-au raportat tulburări hepatice, în special rezultate anormale ale testelor hepatice. Nu a fost identificat un tipar specific între anomaliile hepatocelulare și cele colestatice, unele cazuri având o prezentare mixtă. Majoritatea reacțiilor s-au produs în decursul primelor 2 luni de tratament și s-au rezolvat spontan, fără tratament, după întreruperea tratamentului cu talidomidă. Pacienților trebuie să le fie monitorizată funcția hepatică, în special în cazul unei afecțiuni hepatice preexistente sau al utilizării concomitente de medicamente susceptibile să inducă disfuncții hepatice (vezi pct. 4.8).

Reacții cutanate severe Dacă în orice moment pacientul prezintă o reacție toxică la nivelul pielii, de exemplu sindrom Stevens- Johnson și necroliză epidermică toxică (NET), tratamentul trebuie întrerupt permanent (vezi pct. 4.8).

Reacții alergice și reacții cutanate severe R Au fost raportate cazuri de reacții alergice, inclusiv angioedem, reacție anafilactică și reacții cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) și reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) la utilizarea de talidomidă. Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele acestor reacții de către medicul curant și trebuie să li se recomande să solicite imediat asistență medicală în cazul în care dezvoltă aceste simptome. În caz de erupție cutanată tranzitorie de gradele 2-3, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea administrării de talidomidă. Administrarea talidomidei trebuie încetată în caz de angioedem, reacție anafilactică, erupție cutanată tranzitorie de gradul 4, erupție cutanată exfoliativă sau buloasă sau dacă se suspectează SSJ, NET sau DRESS și nu trebuie reluată după încetarea administrării din cauza acestor reacții (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Somnolență Talidomida determină, foarte frevent, somnolență. Pacienții trebuie instruiți să evite situațiile în care somnolența poate fi o problemă și să se adreseze medicului pentru recomandări înainte de a lua alte medicamente despre care se cunoaște că pot cauza somnolență. Pacienții trebuie monitorizați și poate fi necesară o reducere a dozei.

Pacienții trebuie să fie informați despre posibilitatea apariției unor tulburări ale capacităților mintale și/sau fizice necesare pentru efectuarea unor sarcini periculoase (vezi pct. 4.7).

Sindrom de liză tumorală Pacienții cu risc de a dezvolta sindrom de liză tumorală sunt cei care prezintă înainte de tratament o încărcătură tumorală mare. Acești pacienți trebuie monitorizați atent și trebuie luate măsurile de precauție corespunzătoare.

Infecții Pacienții trebuie monitorizați pentru detectarea infecțiilor severe, inclusiv sepsis și șoc septic.

La pacienții cărora li s-a administrat talidomidă au fost raportate cazuri de reactivare virală, inclusiv cazuri grave de reactivare a virusului herpes zoster sau a virusului hepatitic B (VHB).

Unele dintre cazurile de reactivare a virusului herpes zoster au avut ca rezultat zona zoster diseminată, care a impus o întrerupere temporară a tratamentului cu talidomidă și administrarea tratamentului antiviral adecvat.

Unele dintre cazurile de reactivare a VHB au progresat la insuficiență hepatică acută și au avut ca rezultat întreruperea tratamentului cu talidomidă. Statusul virusului hepatitic B trebuie stabilit înainte de inițierea tratamentului cu talidomidă. Pentru pacienții care sunt testați pozitiv la testul pentru depistarea infecției cu VHB, se recomandă consultarea cu un medic cu experiență în tratamentul hepatitei B.

Pacienții cu antecedente de infecție trebuie monitorizați atent pentru depistarea semnelor și simptomelor de reactivare virală, inclusiv pentru infecția activă cu VHB, pe tot parcursul tratamentului.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) În asociere cu talidomida au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP), inclusiv decese. Prezența LMP a fost raportată la interval de câteva luni până la câțiva ani după 10 începerea tratamentului cu talidomidă. În general, cazurile au fost raportate la pacienții tratați concomitent cu dexametazonă sau tratați anterior cu alt tip de chimioterapie imunosupresoare. Medicii trebuie să monitorizeze pacienții la intervale regulate și să ia în considerare prezența LMP în diagnosticul diferențial la pacienții cu simptome neurologice nou apărute sau agravate, cu semne sau simptome cognitive sau comportamentale. De asemenea, pacienții trebuie sfătuiți să informeze partenerul de viață sau îngrijitorii cu privire la tratamentul urmat, deoarece este posibil ca aceștia să observe simptome pe care pacientul nu le observă singur.

Evaluarea pentru LMP trebuie să se bazeze pe consult neurologic, examinare prin rezonanță magnetică cerebrală și analiza lichidului cefalorahidian pentru depistarea ADN-ului virusului JC (JCV) prin reacția de polimerizare în lanț (PCR) sau biopsie cerebrală însoțită de un test pentru depistarea JCV. Un rezultat negativ la PCR pentru evidențierea JCV nu exclude LMP. Pot fi necesare monitorizarea și evaluarea suplimentară, dacă nu se poate stabili un diagnostic alternativ.

În cazul în care se suspectează prezența LMP, se va întrerupe administrarea altor doze până la excluderea prezenței LMP. În cazul în care se confirmă prezența LMP, administrarea de talidomidă trebuie definitiv oprită.

Leucemie mieloidă acută (LMA) și sindroame mielodisplazice (SMD) În cadrul unui studiu clinic, efectuat la pacienți cu mielom multiplu netratat anterior cărora li se administrează o asociere de melfalan, prednison și talidomidă (MPT), s-a observat o creștere semnificativă statistic a numărului de cazuri de LMA și SMD. Riscul a crescut în timp și era de aproximativ 2% după doi ani și de aproximativ 4% după trei ani. O creștere a incidenței tumorilor maligne primare suplimentare (TMPS) s-a observat și la pacienții cu mielom multiplu nou-diagnosticat cărora li se administrează lenalidomidă. Dintre TMPS invazive, cazurile de SMD/LMA s-au observat la pacienții cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu melfalan sau imediat după utilizarea unei doze mari de melfalan și transplantul autolog de celule stem.

Beneficiul obținut prin administrarea talidomidei și riscul de LMA și SMD trebuie avute în vedere înaintea începerii tratamentului cu talidomidă în asociere cu melfalan și prednison. Medicii trebuie să evalueze atent pacienții înaintea și în timpul tratamentului, utilizând metodele standard de screening al cancerului și să instituie tratamentul după cum este indicat.

Pacienți cu insuficiență renală sau hepatică Studiile efectuate la subiecți sănătoși și pacienți cu mielom multiplu sugerează că talidomida nu este influențată în mod semnificativ de funcția renală sau hepatică (vezi pct. 5.2). Totuși, acest aspect nu a fost studiat în mod convențional la pacienți cu funcție renală sau hepatică afectată; prin urmare, pacienții cu insuficiență renală sau hepatică severă trebuie monitorizați cu atenție în vederea observării oricăror reacții adverse.

Tulburări tiroidiene S-au raportat cazuri de hipotiroidism. Se recomandă un control optim al comorbidităților înaintea inițierii tratamentului. Se recomandă monitorizarea inițială și continuă a funcției tiroidiene. Excipienţi Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conține sodiu”.

Talidomidă Accord conține izomalt. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Rezumatul profilului de siguranță La majoritatea pacienților care utilizează talidomidă se anticipează apariția reacțiilor adverse. Cel mai frecvent observate reacții adverse asociate cu utilizarea talidomidei în asociere cu melfalan și prednison sunt: neutropenie, leucopenie, constipație, somnolență, parestezie, neuropatie periferică, anemie, limfopenie, trombocitopenie, amețeală, disestezie, tremor și edeme periferice.

Reacțiile adverse cele mai importante din punct de vedere clinic, în relație cu utilizarea talidomidei în asociere cu melfalan și prednison sau dexametazonă includ: tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară, neuropatie periferică, reacții cutanate severe inclusiv sindrom Stevens-Johnson necroliză epidermică toxică și reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice, sincopă, bradicardie și amețeală (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Tabelul 3 conține numai reacțiile adverse pentru care poate fi stabilită, în mod rezonabil, o relație cauzală cu tratamentul efectuat cu talidomidă, observate în timpul studiului pivot și pe baza experienței după punerea pe piață. Frecvențele prezentate se bazează pe observațiile efectuate într-un studiu clinic comparativ de tip pivot, care a investigat efectul talidomidei în asociere cu melfalan și prednison la pacienții netratați anterior pentru mielom multiplu.

Tabelul 3: Reacțiile adverse la medicament (RAM) raportate în timpul studiului clinic pivot cu talidomidă în asociere cu melfalan și prednison și pe baza experienței după punerea pe piață

• vezi pct. 4.8 privind descrierea reacțiilor adverse selectate † identificate din datele obținute din experiența după punerea pe piață ^ leucemia mieloidă acută și sindromul mielodisplazic au fost raportate într-un studiu clinic la pacienții cu MM netratat anterior cărora li s-a administrat tratament asociat cu melfalan, prednison și talidomidă (MPT)

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Tulburări hematologice și limfatice Reacțiile adverse din cadrul tulburărilor hematologice sunt prezentate în comparație cu grupul martor, deoarece comparatorul are un efect important în aceste tulburări (Tabelul 4).

Tabelul 4: Compararea tulburărilor hematologice pentru asocierile de melfalan, prednison (MP) și melfalan, prednison, talidomidă (MPT) în studiul IFM 99-06 (vezi pct. 5.1). n (% de pacienți) MP (n=193) MPT (n=124) Gradul 3 și 4 Neutropenie 57 (29,5) 53 (42,7) Leucopenie 32 (16,6) 32 (25,8) Anemie 28 (14,5) 17 (13,7) Limfopenie 14 (7,3) 15 (12,1) Trombocitopenie 19 (9,8) 14 (11,3)

• Criterii OMS

Reacțiile adverse suplimentare rezultate din experiența după punerea pe piață a talidomidei și care nu au fost observate în studiul pivot includ neutropenie febrilă și pancitopenie.

Teratogenitate Riscul de moarte intrauterină sau de apariție a unor malformații congenitale severe, în primul rând focomelie, este foarte mare. Talidomida nu trebuie administrată niciodată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Evenimente tromboembolice venoase și arteriale La pacienții tratați cu talidomidă a fost raportat un risc crescut de apariție a tromboemboliei venoase (precum tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară) și a tromboemboliei arteriale (precum infarct miocardic și eveniment cerebral vascular) (vezi pct. 4.4).

Neuropatie periferică Neuropatia periferică este o reacție adversă foarte frecventă, potențial severă, la tratamentul cu talidomidă, care poate determina leziuni ireversibile (vezi pct. 4.4). Neuropatia periferică apare, în general, după utilizarea cronică pe o perioadă de mai multe luni. Cu toate acestea, există și raportări după utilizarea de relativ scurtă durată a acestui medicament. Incidența cazurilor de neuropatie care duc la întreruperea tratamentului, reducerea dozei sau întreruperea administrării dozei crește odată cu doza cumulată și durata tratamentului. Simptomele pot să apară uneori după ce tratamentul cu talidomidă a fost oprit și se pot remite lent sau deloc.

Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR)/sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile (SLPR) Au fost raportate cazuri de SEPR/SLPR. Semnele și simptomele includ tulburări de vedere, cefalee, convulsii și modificării a statusului mintal, cu sau fără hipertensiune arterială asociată. Un diagnostic de SEPR/SLPR necesită confirmarea prin imagistică cerebrală. Majoritatea cazurilor raportate au prezentat factori de risc cunoscuți pentru SEPR/SLPR, inclusiv hipertensiune arterială, insuficiență renală și utilizarea concomitentă a unei doze mari de corticosteroizi și/sau chimioterapie.

Leucemie mieloidă acută (LMA) și sindroame mielodisplazice (SMD) LMA și SMD au fost raportate în cadrul unui studiu clinic, efectuat la pacienți cu mielom multiplu netratat anterior cărora li s-a administrat o asociere de melfalan, prednison și talidomidă (vezi pct. 4.4).

Reacții alergice și reacții cutanate severe Au fost raportate cazuri de reacții alergice, inclusiv angioedem, reacție anafilactică și reacții cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, NET și DRESS, asociate cu utilizarea terapiei cu talidomidă. Dacă se suspectează angioedem, reacție anafilactică, sindromul Stevens-Johnson, NET sau DRESS, utilizarea talidomidei nu trebuie reluată (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Pacienți vârstnici Profilul reacțiilor adverse raportate la pacienții cu vârsta > 75 ani tratați cu talidomidă 100 mg o dată pe zi a fost similar cu profilul reacțiilor adverse observate la pacienții cu vârsta ≤ 75 ani tratați cu talidomidă 200 mg o dată pe zi (vezi Tabelul 3). Cu toate acestea, pacienții cu vârsta > 75 ani sunt potențial expuși riscului de frecvențe mai mari ale reacțiilor adverse grave.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro