Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse cele mai grave asociate tratamentului cu sunitinib, unele letale, sunt insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, embolie pulmonară, perforaţie gastro-intestinală şi hemoragii (de exemplu a tractului respirator, gastro-intestinală, hemoragie tumorală, a tractului urinar şi hemoragii cerebrale). Cele mai frecvente reacţii adverse, indiferent de gradul de severitate (observate la pacienţii din studiile registraţionale MRCC, GIST şi TPN) au inclus scăderea apetitului, tulburări ale gustului, hipertensiune arterială, fatigabilitate, tulburări gastro-intestinale (de exemplu diaree, greaţă, stomatită, dispepsie şi vărsături), depigmentarea pielii şi eritrodizestezie palmo-plantară. Aceste simptome se pot diminua pe parcursul tratamentului. Hipotiroidismul se poate dezvolta pe durata tratamentului. Tulburările hematologice (de exemplu neutropenie, trombocitopenie şi anemie) se numără printre cele mai frecvente reacţii adverse la medicament.
Evenimente letale, altele decât cele enumerate la pct 4.4 mai sus sau la pct. 4.8 mai jos şi care au fost considerate ca fiind posibil legate de administrarea sunitinib, au inclus insuficienţa multisistemică de organ, coagularea intravasculară diseminată, hemoragia peritoneală, insuficienţa suprarenaliană, pneumotoraxul, şocul şi moartea subită.
Tulburări ale Ameţeli Neuropatie Hemoragie Sindrom de sistemului nervos Cefalee periferică cerebrală encefalopatie Tulburări ale Parestezii Accident posterioară gustuluij Hipoestezie cerebrovascular reversibilă Hiperestezie Accident ischemic tranzitoriu Tulburări Edem periorbital oculare Edemul pleoapei Hipersecreţie lacrimală Tulburări Ischemie Insuficienţă Insuficienţă cardiace miocardiacăk, cardiacă congestivă ventriculară Fracţie de ejecţie Infarct miocardicm, stângă scăzutăl Insuficienţă Torsada cardiacă vârfurilor Cardiomiopatie Revărsat pericardic Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă Tulburări Hipertensiune Tromboză venoasă Hemoragie Anevrisme şi vasculare arterială profundă tumorală disecţii arteriale Bufeuri Hiperemie facială Tulburări Dispnee Epistaxis Embolie Hemoragie respiratorii, Tuse pulmonară pulmonară toracice şi Revărsat pleural Insuficienţă mediastinale Hemoptizie respiratorie Dispnee de efort Durere orofaringianăn Congestie nazală Uscăciunea mucoasei nazale
Următorii termeni au fost combinaţi: a Rinofaringită şi herpes oral. b Bronşită, infecţii ale tractului respirator inferior, pneumonie şi infecţii ale tractului respirator. c Abces, abces al membrelor, abces anal, abces gingival, abces hepatic, abces pancreatic, abces perineal, abces perirectal, abces rectal, abces subcutanat şi abces dentar. d Candidoză esofagiană şi candidoză bucală. e Celulită şi infecţii tegumentare. f Sepsis şi şoc septic. g Abces abdominal, sepsis abdominal, diverticulită şi osteomielită. h Microangiopatie trombotică, purpură trombocitopenică trombotică și sindrom hemolitic-uremic i Scădere a apetitului şi anorexie. j Disgeuzie, ageuzie şi tulburări ale gustului. k Sindrom coronarian acut, angină pectorală, angină instabilă, ocluzie arterială coronariană și ischemie miocardică. l Fracţie de ejecţie scăzută/anormală. m Infarct miocardic acut, infarct miocardic și infarct miocardic silenţios. n Dureri orofaringiene şi faringolaringiene. o Stomatită şi stomatită aftoasă. p Dureri abdominale, dureri în etajul abdominal inferior şi dureri în etajul abdominal superior.
q Perforaţie gastrointestinală şi perforaţie intestinală. r Colită şi colită ischemică. s Colecistită şi colecistită nelitiazică. t Colorarea în galben a tegumentelor, decolorări ale tegumentelor şi tulburări de pigmentare. u Dermatită psoriaziformă, erupţie cutanată tranzitorie exfoliativă, erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă, erupţie cutanată tranzitorie foliculară, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, erupţie cutanată tranzitorie maculară, erupţie cutanată tranzitorie maculo-papulară, erupţie cutanată tranzitorie papulară şi erupţie cutanată tranzitorie pruriginoasă. v Reacţie cutanată şi afecţiuni ale tegumentelor. w Afecţiuni şi decolorare a unghiilor. x Fatigabilitate şi astenie. y Edem al feţei, edem şi edem periferic. z Amilază şi amilază crescută.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Infecţii şi infestări Au fost raportate cazuri de infecţii grave (cu sau fără neutropenie), inclusiv cazuri cu evoluţie letală. Au fost raportate cazuri de fasceită necrozantă, inclusiv de perineu, unele dintre ele letale (vezi şi pct.4.4).
Tulburări hematologice şi limfatice Scăderi absolute ale numărului de neutrofile cu Grad de severitate 3 şi 4 s-au raportat la 10% şi, respectiv, 1,7% dintre pacienţii aflaţi în studiul TSIG de Fază 3, la 16% şi, respectiv, la 1,6% dintre pacienţii aflaţi în studiul CRM de Fază 3, la 13% şi, respectiv, la 2,4% dintre pacienţii aflaţi în studiul TPN de Fază 3. Scăderi ale numărului de trombocite cu Grad de severitate 3 şi 4 s-au raportatla 3,7% şi, respectiv, la 0,4% dintre pacienţii aflaţi în studiul TSIG de Fază 3, la 8,2% şi, respectiv, la 1,1% dintre pacienţii aflaţi în studiul CRM de Fază 3, la 3,7% şi, respectiv, la 1,2% dintre pacienţii aflaţi în studiul TPN de Fază 3 (vezi pct. 4.4).
Evenimentele hemoragice au fost raportate la 18% dintre pacienţii cărora li s-a administrat sunitinib în studiul TSIG de Fază 3 comparativ cu 17% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. 39% dintrepacienţii cu CRM, naivi la tratament, cărora li s-a administrat sunitinib au prezentat evenimente hemoragice, comparativ cu 11% dintre pacienţii cărora li s-a administrat interferon-α (IFN-α). Şaptesprezece (4,5%) pacienţi cărora li s-a administrat sunitinib faţă de 5 (1,7%) pacienţi cărora li s-a administrat IFN-α au prezentat evenimente hemoragice de Gradul 3 sau mai mare. 26% dintre pacienţii cărora li s-a administrat sunitinib pentru CRM refractar la citokine au prezentat hemoragii. Evenimente hemoragice, exceptând epistaxis au fost raportate la 21,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat sunitinib în studiul TPN de Fază 3, comparativ cu 9,85% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).
În cadrul studiilor clinice, hemoragiile tumorale au fost raportate la aproximativ 2% dintre pacienţii cu GIST.
Tulburări ale sistemului imunitar Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, incluzând angioedem (vezi pct. 4.4).
Tulburări endocrine Hipotiroidismul a fost raportat ca reacţie adversă la 7 pacienţi (4%) cărora li s-a administrat sunitinib în cele două 2 studii CRM la pacienţi refractari la tratamentul cu citokine; la 61 pacienţi (16%) cărora li s-a administrat sunitinib şi la trei 3 pacienţi (< 1%) în braţul cu IFN-α în studiul CRM la pacienţi naivi la tratament.
În plus, s-a raportat creşterea hormonului stimulator tiroidian (TSH) la 4 pacienţi (2%) cu CRM refractar la tratamentul cu citokine. În total, 7% din populaţia cu CRM a prezentat date de laborator sau clinice de hipotiroidism apărut în cursul tratamentului. Hipotiroidismul dobândit s-a observat la 6,2% dintre pacienţii cu TSIG trataţi cu sunitinib faţă de 1% dintre cei cărora li s-a administrat placebo. În cadrul studiului TPN de Fază 3 a fost raportat hipotiroidism la 6 pacienţi (7,2%) cărora li s-a administrat sunitinib şi la 1 pacient
(1,2%) căruia i s-a administrat placebo. Funcţia tiroidiană a fost monitorizată prospectiv, în două 2 studii la pacienţi cu cancer mamar; sunitinib nu este aprobat pentru utilizare în neoplasm mamar. Într-un studiu, hipotiroidismul a fost raportat la 15 (13,6%) pacienţi cărora li s-a administrat sunitinib şi la 3 (2,9%) pacienţi cărora li s-a administrat tratamentul standard. Creşterea TSH sanguin a fost raportată la 1 (0,9%) pacient căruia i s-a administrat sunitinib şi la niciun pacient căruia i s-a administrat tratamentul standard. Hipertiroidismul nu a fost raportat la niciunul dintre pacienţii trataţi cu sunitinib şi a fost raportat la 1 (1,0%) pacient căruia i s-a administrat tratamentul standard. În celălalt studiu, hipotiroidismul a fost raportat la un total de 31 (13%) pacienţi trataţi cu sunitinib şi la 2 (0,8%) pacienţi trataţi cu capecitabină. Creşterea TSH sanguin a fost raportată la 12 (5,0%) pacienţi trataţi cu sunitinib şi la niciun pacient tratat cu capecitabină. Hipertiroidismul a fost raportat la 4 (1,7%) pacienţi trataţi cu sunitinib şi la niciun pacient tratat cu capecitabină. Scăderea TSH sanguin a fost raportată la 3 (1,3%) pacienţi trataţi cu sunitinib şi la niciun pacient tratat cu capecitabină. Creşterea T4 a fost raportată la 2 (0,8%) pacienţi trataţi cu sunitinib şi la 1 (0,4%) pacient tratat cu capecitabină. Creşterea T3 a fost raportată la 1 (0,8%) pacient tratat cu sunitinib şi la niciun pacient tratat cu capecitabină. Toate evenimentele raportate legate de tiroidă au fost de Grad 1-2 (vezi pct. 4.4).
Tulburări metabolice şi de nutriţie O incidenţă mai mare a hipoglicemiei a fost raportată la pacienţii cu TPN în comparaţie cu CRM şi TSIG. Cu toate acestea, majoritatea acestor reacţii adverse observate în studiile clinice nu au fost considerate legate de tratamentul de studiu (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului nervos În studiile clinice cu sunitinib şi în supravegherea după punerea pe piaţă au fost raportate câteva cazuri (<1%), unele letale, de subiecţi având crize convulsive şi imagini radiologice de SLPR. S-au observat convulsii la pacienţii cu sau fără metastaze cerebrale documentate radiologic (vezi pct. 4.4).
Tulburări cardiace În cadrul studiilor clinice, scăderi ale fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) de ≥ 20% şi sub limita inferioară a normalului au fost raportate la aproximativ 2% dintre pacienţii cu TSIG, la 4% dintre pacienţii cu CRM refractar la tratamentul cu citokine, trataţi cu sunitinib şi la 2% dintre pacienţii cu TSIG cărora li s-a administrat placebo. Aceste scăderi ale FEVS nu par să fie progresive şi, deseori, s-au ameliorat la continuarea tratamentului. În studiul CRM la pacienţi naivi la tratament, 27% dintre pacienţii cărora li s-a administrat sunitinib şi 15% dintre pacienţii cărora li s-a administrat IFN-α au avut o valoare a FEVS sub limita inferioară a valorilor normale. Doi (< 1%) pacienţi cărora li s-a administrat sunitinib au fost diagnosticaţi cu ICC.
La pacienţii cu TSIG, „insuficienţa cardiacă”, „insuficienţa cardiacă congestivă” sau „insuficienţa ventriculară stângă” au fost raportate la 1,2% dintre pacienţii trataţi cu sunitinib şi la 1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În studiul pivot TSIG de Fază 3 (N = 312), reacţiile cardiace letale legate de tratament au apărut la 1% dintre pacienţi, în fiecare braţ al studiului (și anume braţele cu sunitinib şi placebo). Într-un studiu de Fază 2 la pacienţi cu CRM refractar la citokine, 0,9% dintre pacienţi au avut infarct miocardic letal legat de tratament, iar în studiul de Fază 3 la pacienţi cu CRM naivi la tratament, 0,6% dintre pacienţii din braţul cu IFN-α şi 0% pacienţi din braţul cu sunitinib au avut evenimente cardiace letale. În studiul TPN de Fază 3, 1 (1%) pacient căruia i s-a administrat sunitinib a avut insuficienţă cardiacă letală legată de tratament.
Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Hipertensiunea arterială a fost o reacţie adversă foarte frecvent raportată în studiile clinice. Doza de sunitinib a fost redusă sau administrarea sa a fost suspendată temporar la aproximativ 2,7% dintre pacienţii care au avut hipertensiune arterială. La niciunul dintre aceşti pacienţi nu a fost întrerupt permanent tratamentul cu sunitinib. Hipertensiunea arterială severă (TA sistolică >200 mmHg sau TA distolică >110 mmHg) a fost raportată la 4,7% dintre pacienţii cu tumori solide. Hipertensiunea arterială a fost raportată la aproximativ 33,9% dintre pacienţii cu CRM naivi la tratament, cărora li s-a administrat sunitinib pentru CRM, comparativ cu 3,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat IFN-α. Hipertensiunea arterială severă a fost raportată la
12% dintre pacienţii naivi la tratament şi cărora li s-a administrat sunitinib, şi la <1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat IFN-α. Hipertensiunea arterială a fost raportată la 26,5% dintre pacienţii trataţi cu sunitinib în studiul TPN de Fază 3, comparativ cu 4,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Hipertensiunea arterială severă a fost raportată la 10% dintre pacienţii cu TPN trataţi cu sunitinib şi la 3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Evenimente tromboembolice venoase Evenimentele tromboembolice venoase legate de tratament au fost raportate la aproximativ 1,0% dintre pacienţii cu tumori solide cărora li s-a administrat sunitinib în studiile clinice, incluzând TSIG şi CRM.
În studiul TSIG de Fază 3, șapte pacienţi (3%) cărora li s-a administrat sunitinib şi niciunul dintre cei cărora li s-a administrat placebo au avut evenimente tromboembolice venoase. 5 pacienţi dintre cei 7 au avut tromboze venoase profunde (TVP) de Grad 3, iar 2 au avut TVP de Grad 1 sau 2. Consecutiv primei constatări a TVP, tratamentul a fost întrerupt la 4 dintre cei 7 pacienţi cu TSIG.
Treisprezece pacienţi (3%) cărora li s-a administrat sunitinib în studiul CRM de Fază 3 la pacienţi naivi la tratament şi 4 pacienţi (2%) din cele 2 studii CRM la pacienţi refractari la tratamentul cu citokine au avut evenimente tromboembolice venoase. Nouă dintre aceşti pacienţi au avut embolii pulmonare, 1 a avut embolie pulmonară de Grad 2 şi 8 de Grad 4. Opt din aceşti pacienţi au avut TVP; 1 cu Grad 1, 2 cu Grad 2, 4 cu Grad 3 şi 1 dintre aceştia cu Grad 4. Un pacient cu embolie pulmonară din studiul CRM la pacienţi refractari la tratamentul cu citokine a întrerupt doza.
La pacienţii cu CRM naivi la tratament şi care au primit IFN-α, au fost raportate 6 (2%) evenimente tromboembolice venoase; 1 pacient (<1%) a avut TVP de Grad 3 şi 5 pacienţi (1%) au avut embolii pulmonare, toate de Grad 4.
Evenimente tromboembolice venoase au fost raportate la 1 (1,2%) pacient din grupul de tratament cu sunitinib şi la 5 (6,1%) pacienţi din grupul de tratament cu placebo în studiul TPN de Fază 3. Doi dintre aceşti pacienţi cărora li s-a administrat placebo au avut TVP, unul cu Grad 2 şi unul cu Grad 3.
În studiile pentru autorizarea TSIG, CRM şi TPN nu a fost raportat niciun caz cu evoluţie letală. Cazurile cu evoluţie letală au fost observate în supravegherea după punerea pe piaţă a medicamentului.
Cazurile de embolie pulmonară au fost observate la aproximativ 3,1% dintre pacienţii cu TSIG şi la aproximativ 1,2% dintre pacienţii cu CRM, cărora li s-a administrat sunitinib în studii de Fază 3. Nu a fost raportat niciun caz de embolie pulmonară la pacienţi cu TPN cărora li s-a administrat sunitinib în studiul de Fază 3. În supravegherea după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare cu evoluţie letală.
Pacienţii care au prezentat embolie pulmonară în ultimele 12 luni au fost excluşi din studiile clinice cu sunitinib.
La pacienţii cărora li s-a administrat sunitinib în studiile de Fază 3 pentru autorizarea de punere pe piaţă, evenimentele pulmonare (şi anume, dispnee, efuziune pleurală, embolie pulmonară sau edem pulmonar) au fost raportate la aproximativ 17,8% dintre pacienţii cu TSIG, la aproximativ 26,7% dintre pacienţii cu CRM şi la 12% dintre pacienţii cu TPN.
Aproximativ 22,2% dintre pacienţii cu tumori solide, inclusiv TSIG şi CRM, cărora li s-a administrat sunitinib în studiile clinice au avut evenimente pulmonare.
Tulburări gastro-intestinale Pancreatita a fost mai puţin frecvent (<1%) observată la pacienţii cărora li s-a administrat sunitinib pentru tratamentul TSIG sau CRM. Nu a fost raportată pancreatita legată de tratament în studiul TPN de Fază 3 (vezi pct. 4.4). Au fost raportate hemoragii gastrointestinale letale la 0,98% dintre pacienţii cărora li s-a administratplacebo în Studiul TSIG de Fază 3.
Tulburări hepatobiliare Au fost raportate cazuri de disfuncţie hepatică, care poate include alterări ale testelor funcţionale hepatice, hepatită sau insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Au fost raportate cazuri de pyoderma gangrenosum, în general reversibile după întreruperea sunitinib (vezi şi pct. 4.4).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Au fost raportate cazuri de miopatie şi/sau rabdomioliză, unele cu evoluţie spre insuficienţă renală acută. Pacienţii cu semne sau simptome de toxicitate musculară trebuie trataţi conform practicii medicale standard (vezi şi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de formare de fistule, asociate uneori cu necroză şi regresie tumorală, în unelecazuri cu evoluţie letală (vezi şi pct. 4.4).
La pacienţii trataţi cu sunitinib au fost raportate cazuri de ONM, majoritatea apărând la pacienţi care prezintă factori de risc identificaţi pentru ONM, în special expunerea la bifosfonaţi administraţi pe cale intravenoasă şi/sau antecedente de afecţiuni dentare care au necesitat proceduri stomatologice invazive (vezi şi pct. 4.4).
Investigaţii diagnostice Date din studiile non-clinice (in vitro şi in vivo), la doze mai mari decât cele recomandate la om, au indicat că sunitinib are potenţialul de a inhiba procesul de repolarizare a potenţialului de acţiune cardiac (de exemplu prelungirea intervalului QT).
Creşteri ale intervalului QTc la peste 500 ms au fost raportate la 0,5% dintre cazuri şi modificări faţă de valorile iniţiale mai mari de 60 ms au fost raportate la 1,1% dintre cei 450 de pacienţi cu tumori solide; ambii parametri sunt recunoscuţi ca modificări potenţial semnificative. La concentraţii aproximativ de două ori mai mari decât cele terapeutice, a fost demonstrat că sunitinib prelungeşte intervalul QTcF (corecţia Fridericia a intervalului QT).
Prelungirea intervalului QTc a fost evaluată într-un studiu cu 24 pacienţi cu vârste între 20 – 87 de ani, cu neoplasme în stadii avansate. Rezultatele acestui studiu au demonstrat că sunitinib a avut un efect asupra intervalului QTc (definit ca media modificării, ajustată în funcţie de placebo, >10 ms cu o limită superioară a intervalului de încredere (IÎ) 90% >15 ms) la concentraţia terapeutică (ziua 3) utilizând metoda de corecţie a valorilor măsurate în timpul unei zile cu valorile iniţiale şi la o valoare mai mare decât concentraţia terapeutică (ziua 9) utilizând ambele metode de corecţie cu valorile iniţiale. Niciun pacient nu a avut o valoare a intervalului QTc >500 ms. Cu toate că a fost observat un efect asupra intervalului QTcF în ziua 3 la 24 ore după administrare (și anume, la concentraţii plasmatice terapeutice prevăzute după administrarea dozei iniţiale recomandate de 50 mg) cu ajutorul metodei de corecţie a valorilor măsurate în timpul unei zile cu valorile iniţiale, semnificaţia clinică a acestor date nu este clară.
Utilizând măsurători ECG seriate exhaustive la momente corespunzătoare expunerii terapeutice sau la o expunere mai mare decât cea terapeutică, niciunul dintre pacienţii din populaţiile măsurabile sau cu intenţie de tratament (IT) nu a avut o prelungire a intervalului QTc considerată „severă” (și anume mai mare sau egală cu Gradul 3 conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse [CTCAE] versiunea 3.0).
La concentraţii plasmatice terapeutice, modificarea medie maximă a intervalului QTcF (corecţia Fridericia) faţă de valorile iniţiale a fost de 9 ms (IÎ 90%: 15,1 ms). La concentraţii de aproximativ două ori mai mari decât cele terapeutice, modificarea maximă a intervalului QTcF faţă de valorile iniţiale a fost de 15,4 ms (IÎ 90%: 22,4 ms). Moxifloxacina (400 mg) utilizată ca martor pozitiv a demonstrat o modificare medie maximă a intervalului QTcF faţă de valorile iniţiale de 5,6 ms. La niciun subiect nu a apărut un efect asupra intervalului QTc mai mare de Gradul 2 (CTCAE versiunea 3.0) (vezi pct. 4.4).
Siguranţa pe termen lung în CRM Siguranţa pe termen lung a sunitinib la pacienţii cu MRCC a fost analizată în 9 studii clinice încheiate, efectuate în condiţii de tratament de prima linie, refractar la bevacizumab şi refractar la citokine la 5739 pacienţi, din care 807 (14%) au fost trataţi timp de ≥ 2 ani până la 6 ani. În cazul celor 807 pacienţi cărora li s-a administrat tratament de lungă durată cu sunitinib, cele mai multe reacţii adverse legate de tratament (RALT) au avut loc iniţial în primele 6 luni – 1 an şi apoi au fost stabile sau au scăzut ca frecvenţă în timp, cu excepţia hipotiroidismului, care a crescut gradual în timp, cu cazuri noi care au apărut de-a lungul perioadei de 6 ani. Tratamentul prelungit cu sunitinib nu a părut a fi asociat cu noi tipuri de RALT.
Copii şi adolescenţi Profilul de siguranţă al sunitinib a fost extras dintr-un studiu de Fază 1, în cadrul căruia s-a evaluat creşterea dozei, un studiu deschis de Fază 2, un studiu de Fază 1/2 cu un singur braţ şi din publicaţii, după cum se descrie mai jos.
Un studiu de Fază 1, în cadrul căruia s-a evaluat creşterea dozei de sunitinib administrat pe cale orală, s-a efectuat la 35 pacienţi, incluzând 30 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani) şi 5 adulţi tineri (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 21 ani) cu tumori solide refractare, din care majoritatea avuseseră un diagnostic primar de tumoră cerebrală. Toţi participanţii la studiu au prezentat reacţii adverse la medicament; majoritatea reacţiilor adverse au fost severe (grad de toxicitate ≥3) şi au inclus toxicitate cardiacă. Cele mai frecvente reacţii adverse la medicament au fost toxicitate gastro-intestinală (GI), neutropenie, fatigabilitate şi creştere a valorii ALT. Riscul de reacţii adverse cardiace la medicament a părut să fie mai mare la pacienţii copii şi adolescenţi cu expunere anterioară la iradiere cardiacă sau antracicline, în comparaţie cu acei pacienţi copii şi adolescenţi fără expunere anterioară. La acești pacienţii copii şi adolescenţi fără expunere anterioară la antracicline sau iradiere cardiacă a fost identificată doza maximă tolerată (DMT) (vezi pct. 5.1).
Un studiu deschis de Fază 2 s-a efectuat la 29 pacienţi, incluzând 27 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 16 ani) şi 2 adulţi tineri (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 19 ani) cu gliom recurent progresiv refractar de grad înalt (HGG) sau ependimom. Nu au existat reacţii adverse de Grad 5 în niciunul dintre grupuri. Cele mai frecvente reacţii adverse (≥10%) legate de tratament au fost scăderea numărului de neutrofile (6 [20,7%] pacienţi) şi hemoragie intracraniană (3 [10,3%] pacienţi).
Un studiu de Fază 1/2 cu un singur braţ s-a efectuat la 6 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 16 ani) cu GIST avansat nerezecabil. Cele mai frecvente reacţii adverse la medicament au fost diareea, greaţa, scăderea numărului de leucocite, neutropenia şi cefaleea la 3 (50%) pacienţi fiecare, în principal de Grad 1 sau 2 ca severitate. Patru din cei 6 pacienţi (66,7%) au prezentat reacţii adverse legate de tratament de Grad 3-4 (hipofosfatemie, neutropenie şi trombocitopenie de Grad 3 la 1 pacient fiecare şi neutropenie de Grad 4 la 1 pacient). În acest studiu nu au existat raportări de reacţii adverse grave (RAG) sau reacţii adverse la medicament de Grad 5. Atât în studiul clinic, cât şi în publicaţii, profilul de siguranţă a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
