Sunitinib Sandoz 12,5 mg

Tratamentul cu Sunitinib Sandoz trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în administrarea medicamentelor antineoplazice.

Doze

În cazul GIST şi MRCC, doza recomandată de Sunitinib Sandoz este de 50 mg administrată pe cale orală o dată pe zi, timp de 4 săptămâni consecutive, urmat de o perioadă liberă de 2 săptămâni (schema 4/2) pentru un ciclu complet de 6 săptămâni.

În cazul pNET, doza recomandată de Sunitinib Sandoz este de 37,5 mg administrată pe cale orală o dată pe zi, zilnic, fără a fi urmată de o perioadă liberă.

Ajustarea dozei Siguranţa şi tolerabilitatea În cazul GIST şi MRCC, dozele pot fi modificate cu câte 12,5 mg în funcţie de siguranţa şi toleranţa individuală. Doza zilnică nu trebuie să depăşească 75 mg şi nu trebuie redusă sub 25 mg.

În cazul pNET, dozele pot fi modificate cu câte 12,5 mg în funcţie de siguranţa şi toleranţa individuală. Doza maximă administrată în studiul pNET de fază 3 a fost de 50 mg pe zi.

Întreruperea dozelor poate fi necesară în funcţie de siguranţa şi toleranţa individuală.

Inhibitorii/Inductorii CYP3A4 Trebuie evitată administrarea concomitentă de sunitinib şi inductoare potente ale CYP3A4, precum rifampicina (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Dacă nu este posibil, ar putea fi necesară creşterea dozei de sunitinib cu câte 12,5 mg (până la 87,5 mg zilnic în cazul GIST şi MRCC sau până la 62,5 mg zilnic în cazul pNET) cu monitorizarea atentă a toleranţei.

Trebuie evitată administrarea concomitentă de sunitinib şi inhibitoare potente ale CYP3A4, precum ketoconazolul (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Dacă nu este posibil, ar putea fi necesară scăderea dozei de sunitinib la minim 37,5 mg zilnic în cazul GIST şi MRCC sau 25 mg zilnic în cazul pNET, cu monitorizarea atentă a toleranţei.

Trebuie avută în vedere alegerea unui alt medicament administrat concomitent, cu potenţial minim sau fără potenţial de inducţie sau inhibiţie a CYP3A4.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea sunitinibului la pacienţii cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Vârstnici Aproximativ o treime dintre pacienţii din studiile clinice care au primit sunitinib au fost în vârstă de 65 de ani sau peste. Nu s-au observat diferenţe semnificative între pacienţii vârstnici şi cei tineri în privinţa siguranţei şi a eficacităţii.

Disfuncţia hepatică Nu este recomandată ajustarea dozei de iniţiere în cazul administrării sunitinib la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară sau moderată (Clasele Child-Pugh A şi B). Sunitinib nu a fost studiat la pacienţi cu disfuncţie hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) şi prin urmare nu este recomandată utilizarea sa la pacienţi cu disfuncţie hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Disfuncţia renală Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale în cazul administrării de sunitinib la pacienţii cu disfuncţie renală (uşoară până la severă) sau cu afecţiune renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă. Ajustările ulterioare ale dozelor trebuie realizate pe baza siguranţei şi tolerabilităţii individuale (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare Sunitinib Sandoz se administrează pe cale orală. Poate fi administrat cu sau fără alimente.

Nu se administrează o doză suplimentară dacă pacientul uită să ia o doză. În ziua următoare, pacientul trebuie să ia doza prescrisă în mod obişnuit.

Administrarea concomitentă a unor inductori potenţi ai CYP3A4 trebuie evitată deoarece poate scădea concentraţiile plasmatice de sunitinib (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Administrarea concomitentă a unor inhibitori potenţi ai CYP3A4 trebuie evitată, deoarece poate creşte concentraţiile plasmatice de sunitinib (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Pacienţii trebuie informaţi că în cursul tratamentului cu sunitinib este posibilă depigmentarea părului sau a tegumentelor. Alte reacţii dermatologice posibile pot include uscăciune, îngroşare sau fisurare a pielii, vezicule sau ocazional, erupţii cutanate pe palme şi tălpi.

Reacţiile de mai sus nu au fost cumulative, acestea au fost în mod tipic, reversibile şi de obicei nu au necesitat întreruperea tratamentului. Au fost raportate cazuri de pyoderma gangrenosum, în general reversibile după întreruperea administrării sunitinibului. S-au raportat reacţii cutanate severe, incluzând cazuri de eritem polimorf (EP), cazuri sugestive pentru sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), dintre care unele au fost letale. Dacă sunt prezente semnele sau simptomele de SSJ, NET sau EP (de exemplu, erupţie cutanată progresivă, însoţită adesea de vezicule sau leziuni la nivelul mucoaselor), tratamentul cu sunitinib trebuie întrerupt. Dacă diagnosticul de SSJ sau NET se confirmă, tratamentul nu trebuie reînceput. În unele cazuri de eritem polimorf suspectat, pacienţii au tolerat reintroducerea tratamentului cu sunitinib, la o doză mai mică, după încetarea reacţiei; unii dintre aceşti pacienţi au utilizat, de asemenea, tratament concomitent cu corticosteroizi sau antihistaminice (vezi pct. 4.8).

Hemoragii şi hemoragii tumorale Evenimentele hemoragice, unele dintre ele letale, raportate în studiile clinice cu sunitinib și în cadrul experienţei după punerea pe piaţă, au inclus hemoragii gastro-intestinale, respiratorii, de tract urinar şi cerebrale.

Evaluarea de rutină a evenimentelor hemoragice trebuie să includă hemoleucogramă completă şi examenul fizic.

Cea mai frecventă reacţie adversă hemoragică a fost epistaxisul, fiind raportată la aproximativ jumătate dintre pacienţii cu tumori solide care au prezentat evenimente hemoragice. Unele dintre aceste cazuri de epistaxis au fost severe, dar foarte rar au fost letale.

Au fost raportate hemoragii tumorale, asociate uneori cu necroză tumorală; unele dintre aceste evenimente hemoragice au fost letale.

Hemoragiile tumorale pot debuta brusc, iar în cazul tumorilor pulmonare, se pot prezenta ca hemoptizii severe, care pun viaţa în pericol sau ca hemoragii pulmonare. Cazuri de hemoragie pulmonară, unele dintre ele letale, au fost observate în cadrul studiilor clinice şi au fost raportate înstudiile clinice și în cadrul experienţei după punerea pe piaţă la pacienţi tratați cu sunitinib pentru MRCC, GIST şi neoplasm pulmonar. Sunitinib Sandoz nu este aprobat pentru utilizarea la pacienţii cu neoplasm pulmonar.

Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu anticoagulante (de exemplu warfarina, acenocumarol) trebuie evaluaţi periodic prin hemoleucogramă completă (trombocite), factori ai coagulării (TP/INR) şi examen fizic.

Tulburări gastro-intestinale Cele mai frecvente reacţii adverse gastro-intestinale raportate au fost diaree, greaţă/vărsături, dureri abdominale, dispepsie şi stomatită/dureri la nivelul cavităţii bucale; de asemenea, au fost raportate cazuri de esofagită (vezi pct 4.8).

Tratamentul simptomatic al reacţiilor adverse gastro-intestinale care necesită tratament poate include medicamente cu proprietăţi antiemetice, antidiareice sau antiacide.

La pacienţii cu tumori maligne intraabdominale trataţi cu sunitinib au fost raportate complicaţii gastro-intestinale grave, uneori letale, inclusiv perforaţie gastro-intestinală.

Hipertensiune arterială Hipertensiunea arterială a fost raportată în asociere cu administrarea de sunitinib, incluzând hipertensiune arterială severă (sistolică > 200 mmHg sau diastolică > 110 mmHg). Pacienţii trebuie evaluaţi pentru hipertensiune arterială şi aceasta va fi controlată adecvat. Se recomandă întreruperea temporară a terapiei la pacienţii cu hipertensiune arterială severă care nu este controlată prin măsuri medicale. Tratamentul poate fi reluat atunci când se obţine un control adecvat al hipertensiunii (vezi pct. 4.8).

Tulburări hematologice Scăderi absolute ale numărului de neutrofile și scăderi ale numărului de trombocite au fost raportate în asociere cu administrarea de sunitinib (vezi pct. 4.8). Evenimentele de mai sus nu au fost cumulative, acestea au fost, în mod tipic reversibile şi de obicei nu au condus la întreruperea tratamentului. Niciunul dintre aceste evenimente din studiile de fază 3 nu a fost letal; cu toate acestea, după punerea pe piaţă au fost raportate rare evenimente hematologice letale, inclusiv hemoragie asociată cu trombocitopenie şi infecţii neutropenice.

S-a observat că anemia apare atât timpuriu cât şi tardiv în timpul tratamentului cu sunitinib.

La începutul fiecărui ciclu terapeutic trebuie efectuată hemoleucograma completă la pacienţii cărora li se administrează tratament cu sunitinib (vezi pct. 4.8).

Tulburări cardiace Evenimentele cardiovasculare, inclusiv insuficienţă cardiacă, cardiomiopatie, scădere a fracției de ejecție a ventriculului stâng sub limita inferioară a valorilor normale, miocardită, ischemie miocardică şi infarct miocardic, unele dintre ele letale, au fost raportate la pacienţii trataţi cu sunitinib. Aceste date sugerează faptul că sunitinibul creşte riscul de cardiomiopatie. În afara efectului specific medicamentului, niciun factor specific suplimentar de risc pentru cardiomiopatia indusă de sunitinib nu a fost identificat la pacienţii trataţi. Utilizarea sunitinibului se va face cu prudenţă la pacienţii cu risc de apariţie a acestor evenimente sau care au aceste evenimente în antecedente (vezi pct. 4.8).

Pacienţii care au prezentat evenimente cardiace în ultimele 12 luni anterior administrării de sunitinibului, precum infarct miocardic (inclusiv angină pectorală severă/instabilă), bypass cu grefă pe artere coronariane/periferice, insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) simptomatică, accident cerebrovascular sau atac ischemic tranzitor sau embolie pulmonară au fost excluşi din toate studiile clinice cu sunitinib. Nu se cunoaşte dacă pacienţii cu aceste afecţiuni concomitente pot prezenta risc crescut de apariţie a disfuncţiei ventriculare stângi legate de sunitinib.

Medicii sunt sfătuiţi să pună în balanţă acest risc cu beneficiile potenţiale ale sunitinibului. La administrarea de sunitinib la pacienţi trebuie monitorizate atent semnele şi simptomele clinice de ICC, în special la pacienții cu factori de risc cardiac și/sau boală arterială coronariană în antecedente. Trebuie avute în vedere evaluări periodice ale FEVS, inclusiv la momentul iniţial, la pacienţii cărora li se administrează sunitinib. La pacienţii fără factori de risc cardiovascular se recomandă o evaluare a fracţiei de ejecţie la momentul iniţial.

Se recomandă întreruperea tratamentului cu sunitinib la apariţia manifestărilor clinice de ICC. Administrarea de sunitinib trebuie întreruptă şi/sau doza redusă la pacienţii fără dovezi clinice de ICC dar cu o fracţie de ejecţie 20% sub valoarea de la iniţierea tratamentului.

Prelungire a intervalului QT Prelungirea intervalului QT și torsada vârfurilor au fost observate la pacienții expuși la sunitinib. Prelungirea intervalului QT poate determina un risc crescut al apariţiei aritmiilor ventriculare, inclusiv torsada vârfurilor.

Sunitinib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu antecedente cunoscute de interval QT prelungit, pacienţii cărora li se administrează antiaritmice sau medicamente care pot prelungi intervalul QT sau la cei cu boală cardiacă preexistentă relevantă, bradicardie sau dezechilibre electrolitice. Administrarea concomitentă a sunitinib cu inhibitori potenţi de CYP3A4 ar trebui limitată datorită posibilităţii creşterii concentraţiilor plasmatice de sunitinib (vezi pct. 4.2, 4.5 și 4.8).

Evenimente tromboembolice venoase Evenimentele tromboembolice venoase legate de tratament au fost raportate la pacienţii care au primit sunitinib, inclusiv tromboză venoasă profundă și embolism pulmonar (vezi pct. 4.8). În supravegherea după punerea pe piață au fost raportate cazuri fatale de embolism pulmonar.

Evenimente tromboembolice arteriale Au fost raportate cazuri de evenimente tromboembolice arteriale (ATE – arterial thromboembolic events), uneori letale, la pacienţi trataţi cu sunitinib. Cele mai frecvente evenimente au inclus accidente cerebrovasculare, atac ischemic tranzitor şi infarct cerebral. Factorii de risc asociaţi cu ATE, pe lângă boala malignă preexistentă şi vârsta 65 ani, au inclus hipertensiune arterială, diabet zaharat şi boală tromboembolică anterioară.

Anevrisme și disecții arteriale Utilizarea inhibitorilor căii FCEV la pacienții cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea tratamentului, acest risc trebuie trebuie avut atent în vederela pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.

Microangiopatie trombotică (MAT) Diagnosticul de MAT, inclusiv purpură trombotică trombocitopenică (PTT) și sindrom hemolitic uremic (SHU), care uneori au dus la insuficiență renală sau rezultate letale, trebuie evaluat în cazul apariţiei anemiei hemolitice, trombocitopeniei, fatigabilităţii, manifestării neurologice fluctuante, insuficienţei renale şi febrei. Tratamentul cu sunitinib trebuie întrerupt la pacienţii care dezvoltă MAT, iar tratamentul prompt este necesar. S-a observat reversibilitatea efectelor MAT după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Disfuncţie tiroidiană Se recomandă în prealabil investigaţii de laborator ale funcţiei tiroidiene la toţi pacienţii. Pacienţii cu hipotiroidism sau hipertiroidism preexistent trebuie trataţi conform practicii medicale standard înainte de începerea tratamentului cu sunitinib. În timpul tratamentului cu sunitinib se recomandă monitorizarea de rutină a funcţiei tiroidiene la interval de 3 luni. În plus, pacienţii trebuie urmăriţi îndeaproape pentru apariţia semnelor şi simptomelor de disfuncţie tiroidiană în timpul tratamentului, iar pacienţii la care apar semne şi/sau simptome sugestive de disfuncţie tiroidiană trebuie evaluaţi prin teste de laborator pentru funcţia tiroidiană, după cum este indicat clinic. Pacienţii la care apare disfuncţie tiroidiană trebuie trataţi conform practicii medicale standard.

S-a observat că hipotiroidismul apare atât timpuriu cât şi tardiv în timpul tratamentului cu sunitinib (vezi pct. 4.8).

Pancreatită Creşteri ale activităţii plasmatice a lipazei şi amilazei s-au observat la pacienţii cu diferite tumori solide cărora li s-a administrat sunitinib. Creşterile activităţii lipazei au fost tranzitorii şi, în general, nu au fost însoţite de semne şi simptome de pancreatită la pacienţii cu diferite tumori solide (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate cazuri de evenimente pancreatice grave, unele cu evoluţie letală. Dacă sunt prezente simptome de pancreatită, tratamentul cu sunitinib trebuie întrerupt la aceşti pacienţi şi va fi asigurat tratament de susţinere.

Hepatotoxicitate S-a raportat hepatotoxicitate la pacienţii trataţi cu sunitinib. Au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică, unele cu evoluţie letală, la mai puţin de 1% dintre pacienţii cu tumori solide trataţi cu sunitinib. Se monitorizează testele funcţionale hepatice (alanin transaminază [ALT], aspartat transaminază [AST], valorile bilirubinemiei) înaintea iniţierii tratamentului, în timpul fiecărui ciclu de tratament şi când este indicat clinic. Dacă sunt prezente semne sau simptome de insuficienţă hepatică, tratamentul cu sunitinib trebuie întrerupt şi trebuie asigurată terapie de suţinere corespunzătoare (vezi pct. 4.8).

Funcţie renală Au fost raportate cazuri de afectare renală, insuficienţă renală şi/sau insuficienţă renală acută, în unele cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8).

Factorii de risc asociaţi cu afectare/insuficienţă renală la pacienţi trataţi cu sunitinib au inclus, pe lângă carcinomul renal existent, vârsta înaintată, diabet zaharat, disfuncţie renală preexistentă, insuficienţa cardiacă, hipertensiune arterială, sepsis, deshidratare/hipovolemie şi rabdomioliză.

Siguranţa continuării tratamentului cu sunitinib la pacienţii cu proteinurie moderată până la severă nu a fost evaluată sistematic.

Au fost raportate cazuri de proteinurie şi cazuri rare de sindrom nefrotic. Se recomandă efectuarea unei analize urinare la iniţierea tratamentului, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea apariţiei sau agravării proteinuriei. Tratamentul cu sunitinib trebuie întrerupt la pacienţii cu sindrom nefrotic.

Fistule Dacă apare formarea unei fistule, tratamentul cu sunitinib trebuie întrerupt. Sunt disponibile informaţii limitate cu privire la continuarea utilizării de sunitinib la pacienţii cu fistule (vezi pct. 4.8).

Întârziere a vindecării rănilor Au fost raportate cazuri de întârziere a vindecării rănilor în timpul tratamentului cu sunitinib.

Nu au fost efectuate studii clinice specifice referitoare la efectul sunitinibului asupra vindecării rănilor. Se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu sunitinib ca precauţie la pacienţii care vor fi supuşi unor intervenţii chirurgicale majore. Experienţa clinică este limitată în ceea ce priveşte momentul potrivit de reluare a terapiei după o intervenţie chirurgicală majoră. Prin urmare, decizia privind reluarea tratamentului cu sunitinib după o intervenţie chirurgicală majoră trebuie luată pe baza evaluării clinice a recuperării după operaţie.

Osteonecroză a maxilarului (ONM) La pacienţii trataţi cu sunitinib au fost raportate cazuri de ONM. Majoritatea cazurilor au fost raportate la pacienţii care fost trataţi anterior sau concomitent cu bifosfonaţi administraţi pe cale intravenoasă, pentru care ONM este un risc identificat. În consecinţă, este necesară o atenţie deosebită atunci când sunitinibul şi bifosfonaţii administraţi pe cale intravenoasă sunt administraţi fie simultan, fie secvenţial.

Intervenţiile stomatologice invazive sunt un alt factor de risc indentificat. Înaintea începerii tratamentului cu sunitinib, trebuie luate în considerare examinarea stomatologică şi profilaxia stomatologică adecvată. La pacienţii care au fost trataţi anterior sau care sunt trataţi în prezent cu bifosfonaţi administraţi pe cale intravenoasă, intervenţiile stomatologice invazive trebuie evitate, dacă este posibil (vezi pct. 4.8).

Hipersensibilitate/angioedem Dacă apare angioedem determinat de hipersensibilitate, tratamentul cu sunitinib trebuie întrerupt şi instituit tratamentul medical standard (vezi pct. 4.8).

Convulsii În studiile clinice cu sunitinib şi în supravegherea după punerea pe piaţă s-au raportat convulsii. Pacienţii având convulsii şi semne/simptome sugestive pentru sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR), precum hipertensiune arterială, cefalee, scădere a atenţiei, deteriorare a funcţiei cognitive şi tulburări de vedere, inclusiv orbire corticală, trebuie menţinuţi sub tratament medical, inclusiv pentru controlul hipertensiunii. Se recomandă întreruperea temporară a administrării de sunitinib; tratamentul poate fi reluat după vindecare, în funcţie de decizia medicului curant (vezi pct. 4.8).

Sindrom de liză tumorală (SLT) Cazuri de sindrom de liză tumorală, unele dintre ele letale, au fost observate rar în cadrul studiilor clinice şi au fost raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă la pacienţii trataţi cu sunitinib. Factorii de risc pentru SLT includ încărcare tumorală mare, insuficienţă renală cronică preexistentă, oligurie, deshidratare, hipotensiune arterială şi urină acidă. Se recomandă monitorizarea atentă a acestor pacienţi şi instituirea tratamentului atunci când este indicat din punct de vedere clinic, iar hidratarea profilactică trebuie, de asemenea, luată în considerare.

Infecţii Au fost raportate infecţii grave, însoţite sau nu de neutropenie, unele dintre ele letale. Au fost raportate cazuri mai puțin frecvente de fasceită necrozantă, inclusiv de perineu, uneori letale (vezi pct. 4.8).

Tratamentul cu sunitinib trebuie întrerupt la pacienţii la care apare fasceita necrozantă şi trebuie iniţiat imediat tratamentul adecvat.

Hipoglicemie În timpul tratamentului cu sunitinib a fost raportată scăderea glicemiei, în anumite cazuri simptomatică clinic şi necesitând spitalizare din cauza pierderii conştienţei. Tratamentul cu sunitinib trebuie întrerupt temporar în cazul apariţiei hipoglicemiei. Valoarea glicemiei la pacienţii diabetici trebuie monitorizată în mod regulat, pentru a evalua dacă este necesară ajustarea dozei de medicamente antidiabetice, în scopul reducerii la minim a riscului de hipoglicemie (vezi pct. 4.8).

Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse cele mai grave asociate tratamentului cu sunitinib, unele letale, sunt insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, embolie pulmonară, perforaţie gastro-intestinală şi hemoragii (de exemplu a tractului respirator, gastro-intestinală, hemoragie tumorală, a tractului urinar şi hemoragii cerebrale). Cele mai frecvente reacţii adverse, indiferent de gradul de severitate (observate la pacienţii din studiile registraţionale MRCC, GIST şi pNET) au inclus scăderea apetitului, tulburări ale gustului, hipertensiune arterială, fatigabilitate, tulburări gastro-intestinale (de exemplu diaree, greaţă, stomatită, dispepsie şi vărsături), depigmentarea pielii şi eritrodizestezie palmo-plantară. Aceste simptome se pot diminua pe parcursul tratamentului. Hipotiroidismul se poate dezvolta pe durata tratamentului. Tulburările hematologice (de exemplu neutropenie, trombocitopenie şi anemie) se numără printre cele mai frecvente reacţii adverse la medicament.

Evenimente letale, altele decât cele enumerate la pct. 4.4 mai sus sau la pct. 4.8 mai jos şi care au fost considerate ca fiind posibil legate de administrarea sunitinib, au inclus insuficienţa multi-sistemică de organ, coagularea intravasculară diseminată, hemoragia peritoneală, insuficienţa suprarenaliană, pneumotoraxul, şocul şi moartea subită.

Tabelul 1 – Reacţii adverse raportate în studiile clinice

Hiperestezie Accident vascular cerebral Accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu Tulburări Edem periorbital oculare Edem palpebral Hipersecreție lacrimală Tulburări Ischemie Insuficiență Insuficiență cardiace miocardicăk, cardiacă ventriculară Fracție de ejecție congestivă stângă scăzutăl Infarct Torsada miocardicm, vârfurilor Insuficiență cardiacă Cardiomiopatie Revărsat pericardic Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogra mă Tulburări Hipertensiune Tromboză Hemoragie Anevrisme vasculare arterială venoasă profundă tumorală și disecții Bufeuri arteriale Hiperemie facială Tulburări Dispnee Embolie Hemoragie respiratorii, Epistaxis pulmonară pulmonară toracice şi Tuse Revărsat pleural Insuficiență mediastinale Hemoptizie respiratorie Dispnee de efort Durere orofaringianăn Congestie nazală Uscăciune a mucoasei nazale Tulburări Stomatităo Boală de reflux Perforație gastro-gastrointestinale Durere abdominalăp gastro-esofagian intestinală q, Vărsături Disfagie Pancreatită Diaree Hemoragie gastro- Fistulă anală Dispepsie intestinală Colităr Greață Esofagită Constipație Distensie abdominală Disconfort abdominal Hemoragie rectală Sângerări gingivale Ulcerații ale cavității bucale

Proctalgii Cheilită Hemoroizi Glosodinie Dureri la nivelul cavității bucale Xerostomie Flatulență Disconfort la nivelul cavității bucale Eructație Tulburări Insuficiență Hepatită hepatobiliare hepatică Colecistităs, Funcționare anormală a ficatului Afecţiuni Modificări ale Exfoliere cutanată Eritem polimorf cutanate şi ale culorii tegumentelor Reacții cutanatev Sindrom ţesutului t Eczemă Stevens-Johnson subcutanat Eritrodizestezie Vezicule palmo-plantară Eritem Pyoderma Erupție cutanată Alopecie gangrenosum tranzitorieu Acnee Necroliză Modificări ale Prurit epidermică culorii părului Hiperpigmentare toxică Xerodermie cutanată Leziuni cutanate Hipercheratoză Dermatită Afecțiuni ale unghiilorw Tulburări Dureri la nivelul Dureri musculo- Osteonecroză a Rabdomioliză musculoscheletice extremităţilor/ scheletice maxilarului Miopatie şi ale membrelor Spasme musculare Fistule ţesutului Artralgii Mialgii conjunctiv Dorsalgii Slăbiciune musculară Tulburări renale Insuficiență renală Hemoragie a Sindrom nefrotic şi ale căilor Insuficiență renală tractului urinar urinare acută Cromaturie Proteinurie Tulburări Inflamații ale Durere toracică Întârziere a generale şi la mucoaselor Durere vindecării rănilor nivelul locului de Fatigabilitatex Simptome administrare Edemy asemănătoare Pirexie gripei Frisoane Investigaţii Scădere a greutăţii Creştere a valorii diagnostice Scădere a creatininfosfokin numărului de azei sanguine celule sanguine albe Creştere a valorii hormonului de Creştere a stimulare lipazemiei tiroidiană Scădere a sanguin numărului de trombocite Scădere a hemoglobinei Creştere a amilazemieiy Creştere a valorii serice a aspartat-aminotransferazei Creştere a valorii serice a alanin-aminotransferazei Creştere a creatininemiei Creştere a tensiunii arteriale Creştere a valorii acidului uric sanguinInclusiv deces Următorii termeni au fost combinaţi: a Rinofaringită şi herpes oral b Bronşită, infecţii ale tractului respirator inferior, pneumonie şi infecţii ale tractului respirator c Abces, abces al membrelor, abces anal, abces gingival, abces hepatic, abces pancreatic, abces perineal, abces perirectal, abces rectal, abces subcutanat şi abces dentar d Candidoză esofagiană şi candidoză bucală e Celulită şi infecţii tegumentare f Sepsis şi şoc septic g Abces abdominal, sepsis abdominal, diverticulită şi osteomielită h Microangiopatie trombotică, purpură trombocitopenică trombotică, sindrom hemolitic-uremic i Scădere a apetitului şi anorexie j Disgeuzie, ageuzie şi tulburări ale gustului k Sindrom coronarian acut, angină pectorală, angină instabilă, ocluzie arterială coronariană, ischemie miocardică l Fracţie de ejecţie scăzută/anormală m Infarct miocardic acut, infarct miocardic și infarct miocardic silenţios n Dureri orofaringiene şi faringolaringiene o Stomatită şi stomatită aftoasă p Dureri abdominale, dureri în etajul abdominal inferior şi dureri în etajul abdominal superior q Perforaţie gastro-intestinală şi perforaţie intestinală r Colită și colită ischemică s Colecistită şi colecistită nelitiazică t Colorarea în galben a tegumentelor, modificări ale culorii tegumentelor şi tulburări de pigmentare u Dermatită psoriaziformă, erupţie cutanată tranzitorie exfoliativă, erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă, erupţie cutanată tranzitorie foliculară, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, erupţie cutanată tranzitorie maculară, erupţie cutanată tranzitorie maculo-papulară, erupţie cutanată tranzitorie papulară şi erupţie cutanată tranzitorie pruriginoasă v Reacţie cutanată şi afecţiuni ale tegumentelor w Afecţiuni şi modificări ale culorii unghiilor x Fatigabilitate şi astenie y Edem al feţei, edem şi edem periferic z Amilază şi amilază crescută Descrierea reacţiilor adverse selectate

Infecţii şi infestări Au fost raportate cazuri de infecţii grave (cu sau fără neutropenie), inclusiv cazuri cu evoluţie letală. Au fost raportate cazuri de fasceită necrozantă, inclusiv de perineu, unele dintre ele letale (vezi şi pct. 4.4).

Tulburări hematologice şi limfatice Scăderi absolute ale numărului de neutrofile cu grade de severitate 3 şi 4 s-au raportat la 10% şi, respectiv, 1,7% dintre pacienţii aflaţi în studiul pentru indicația de GIST de fază 3, la 16% şi, respectiv, la 1,6% dintre pacienţii aflaţi în studiul pentru indicația de MRCC de fază 3, la 13% şi, respectiv, la 2,4% dintre pacienţii aflaţi în studiul pentru indicația de pNET de fază 3. Scăderi ale numărului de trombocite cu grad de severitate 3 şi 4 s-au raportat la 3,7% şi, respectiv, la 0,4% dintre pacienţii aflaţi în studiul pentru indicația de GIST de fază 3, la 8,2% şi, respectiv, la 1,1% dintre pacienţii aflaţi în studiul pentru indicația de MRCC de fază 3, la 3,7% şi, respectiv, la 1,2% dintre pacienţii aflaţi în studiul pentru indicația de pNET de fază 3 (vezi pct. 4.4).

Evenimentele hemoragice au fost raportate la 18% dintre pacienţii cărora li s-a administrat sunitinib în studiul pentru indicația de GIST de fază 3, comparativ cu 17% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. 39% dintre pacienţii cu MRCC, netratați anterior, cărora li s-a administrat sunitinib au prezentat evenimente hemoragice, comparativ cu 11% dintre pacienţii cărora li s-a administrat interferon-α (IFN-α). Şaptesprezece (4,5%) pacienţi cărora li s-a administrat sunitinib, faţă de 5 (1,7%) pacienţi cărora li s-a administrat IFN-α au prezentat evenimente hemoragice de gradul 3 sau mai mare. 26% dintre pacienţii cărora li s-a administrat sunitinib pentru MRCC refractar la citokine au prezentat hemoragii. Evenimente hemoragice, exceptând epistaxis, au fost raportate la 21,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat sunitinib în studiul pentru indicația de pNET de fază 3, comparativ cu 9,85% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiilor clinice, hemoragiile tumorale au fost raportate la aproximativ 2% dintre pacienţii cu GIST.

Tulburări ale sistemului imunitar Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, incluzând angioedem (vezi pct. 4.4).

Tulburări endocrine Hipotiroidismul a fost raportat ca reacţie adversă la 7 pacienţi (4%) cărora li s-a administrat sunitinib în cele două 2 studii pentru indicația de MRCC la pacienţi refractari la tratamentul cu citokine; în studiul pentru indicația de MRCC la pacienţi netratați anterior s-a raportat la 61 pacienţi (16%) cărora li s-a administrat sunitinib şi la trei 3 pacienţi (< 1%) din braţul cu IFN-α.

În plus, s-a raportat creşterea hormonului stimulator tiroidian (TSH) la 4 pacienţi (2%) cu MRCC refractar la tratamentul cu citokine. În total, 7% din populaţia cu MRCC a prezentat date de laborator sau clinice de hipotiroidism apărut în cursul tratamentului. Hipotiroidismul dobândit s-a observat la 6,2% dintre pacienţii cu GIST trataţi cu sunitinib, faţă de 1% dintre cei cărora li s-a administrat placebo. În cadrul studiului pentru indicația de pNET de fază 3 a fost raportat hipotiroidism la 6 pacienţi (7,2%) cărora li s-a administrat sunitinib şi la 1 pacient (1,2%) căruia i s-a administrat placebo.

Funcţia tiroidiană a fost monitorizată prospectiv, în două 2 studii la pacienţi cu neoplasm mamar; Sunitinibul nu este aprobat pentru utilizare în neoplasm mamar. Într-un studiu, hipotiroidismul a fost raportat la 15 (13,6%) pacienţi cărora li s-a administrat sunitinib şi la 3 (2,9%) pacienţi cărora li s-a administrat tratamentul standard. Creşterea TSH sanguin a fost raportată la 1 (0,9%) pacient căruia i s-a administrat sunitinib şi la niciun pacient căruia i s-a administrat tratamentul standard. Hipertiroidismul nu a fost raportat la niciunul dintre pacienţii trataţi cu sunitinib şi a fost raportat la 1 (1,0%) pacient căruia i s-a administrat tratamentul standard. În celălalt studiu, hipotiroidismul a fost raportat la un total de 31 (13%) pacienţi trataţi cu sunitinib şi la 2 (0,8%) pacienţi trataţi cu capecitabină. Creşterea TSH sanguin a fost raportată la 12 (5,0%) pacienţi trataţi cu sunitinib şi la niciun pacient tratat cu capecitabină. Hipertiroidismul a fost raportat la 4 (1,7%) pacienţi trataţi cu sunitinib şi la niciun pacient tratat cu capecitabină. Scăderea TSH sanguin a fost raportată la 3 (1,3%) pacienţi trataţi cu sunitinib şi la niciun pacient tratat cu capecitabină. Creşterea T4 a fost raportată la 2 (0,8%) pacienţi trataţi cu sunitinib şi la 1 (0,4%) pacient tratat cu capecitabină. Creşterea T3 a fost raportată la 1 (0,8%) pacient tratat cu sunitinib şi la niciun pacient tratat cu capecitabină. Toate evenimentele raportate legate de tiroidă au fost de grad 1-2 (vezi pct. 4.4).

Tulburări metabolice şi de nutriţie O incidenţă mai mare a hipoglicemiei a fost raportată la pacienţii cu pNET, în comparaţie cu pacienții cu MRCC şi GIST. Cu toate acestea, majoritatea acestor reacţii adverse observate în studiile clinice nu au fost considerate legate de tratamentul de studiu (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale sistemului nervos În studiile clinice cu sunitinib şi în supravegherea după punerea pe piaţă au fost raportate câteva cazuri (<1%), unele letale, de subiecţi având crize convulsive şi imagini radiologice de SLPR. S-au observat convulsii la pacienţii cu sau fără metastaze cerebrale documentate radiologic (vezi pct. 4.4).

Tulburări cardiace În cadrul studiilor clinice, scăderi ale fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) de 20% şi sub limita inferioară a valorilor normale au fost raportate la aproximativ 2% dintre pacienţii cu GIST, la 4% dintre pacienţii cu MRCC refractar la tratamentul cu citokine, trataţi cu sunitinib şi la 2% dintre pacienţii cu GIST cărora li s-a administrat placebo. Aceste scăderi ale FEVS nu par să fie progressive şi, deseori, s-au ameliorat la continuarea tratamentului. În studiul pentru indicația de MRCC la pacienţi netratați anterior, 27% dintre pacienţii cărora li s-a administrat sunitinib şi 15% dintre pacienţii cărora li s-a administrat IFN-α au avut o valoare a FEVS sub limita inferioară a valorilor normale. Doi (< 1%) pacienţi cărora li s-a administrat sunitinib au fost diagnosticaţi cu insuficienţă cardiacă congestivă (ICC). La pacienţii cu GIST, „insuficienţa cardiacă”, „insuficienţa cardiacă congestivă” sau „insuficienţa ventriculară stângă” au fost raportate la 1,2% dintre pacienţii trataţi cu sunitinib şi la 1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În studiul pivot pentru indicația de GIST de fază 3 (N = 312), reacţiile cardiace letale legate de tratament au apărut la 1% dintre pacienţi, în fiecare braţ al studiului (și anume braţele cu sunitinib şi placebo). Într-un studiu de fază 2 la pacienţi cu MRCC refractar la citokine, 0,9% dintre pacienţi au avut infarct miocardic letal legat de tratament, iar în studiul de fază 3 la pacienţi cu MRCC netratați anterior, 0,6% dintre pacienţii din braţul cu IFN-α şi 0% pacienţi din braţul cu sunitinib au avut evenimente cardiace letale. În studiul pentru indicația de pNET de fază 3, 1 (1%) pacient căruia i s-a administrat sunitinib a avut insuficienţă cardiacă letală legată de tratament.

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială

Hipertensiunea arterială a fost o reacţie adversă foarte frecvent raportată în studiile clinice. Doza de sunitinib a fost redusă sau administrarea sa a fost suspendată temporar la aproximativ 2,7% dintre pacienţii care au avut hipertensiune arterială. La niciunul dintre aceşti pacienţi nu a fost întrerupt permanent tratamentul cu sunitinib. Hipertensiunea arterială severă (TA sistolică >200 mmHg sau TA distolică >110 mmHg) a fost raportată la 4,7% dintre pacienţii cu tumori solide. Hipertensiunea arterială a fost raportată la aproximativ 33,9% dintre pacienţii cu MRCC netratați anterior, cărora li s-a administrat sunitinib pentru MRCC, comparativ cu 3,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat IFN-α. Hipertensiunea arterială severă a fost raportată la 12% dintre pacienţii netratați anterior şi cărora li s-a administrat sunitinib, şi la <1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat IFN-α. Hipertensiunea arterială a fost raportată la 26,5% dintre pacienţii trataţi cu sunitinib în studiul pentru indicația de pNET de fază 3, comparativ cu 4,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Hipertensiunea arterială severă a fost raportată la 10% dintre pacienţii cu pNET trataţi cu sunitinib şi la 3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Evenimente tromboembolice venoase Evenimentele tromboembolice venoase legate de tratament au fost raportate la aproximativ 1,0% dintre pacienţii cu tumori solide cărora li s-a administrat sunitinib în studiile clinice, incluzând pacienții cu GIST şi RCC.

În studiul GIST de fază 3, șapte pacienţi (3%) cărora li s-a administrat sunitinib şi niciunul dintre cei cărora li s-a administrat placebo au avut evenimente tromboembolice venoase. 5 pacienţi dintre cei 7 au avut tromboze venoase profunde (TVP) de grad 3, iar 2 au avut TVP de grad 1 sau 2. Ca urmare a primei constatări a TVP, tratamentul a fost întrerupt la 4 dintre cei 7 pacienţi cu GIST.

Treisprezece pacienţi (3%) cărora li s-a administrat sunitinib în studiul pentru indicația de MRCC de fază 3 la pacienţi netratați anterior şi 4 pacienţi (2%) din cele 2 studii pentru indicația de MRCC la pacienţi refractari la tratamentul cu citokine au avut evenimente tromboembolice venoase. Nouă dintre aceşti pacienţi au avut emboli pulmonare, 1 a avut embolie pulmonară de grad 2 şi 8 de grad 4. Opt din aceşti pacienţi au avut TVP, 1 cu grad 1, 2 cu grad 2, 4 cu grad 3 şi 1 dintre aceştia cu grad 4. La un pacient cu embolie pulmonară din studiul pentru indicația de MRCC efectuat la pacienţi refractari la tratamentul cu citokine s-a întrerupt tratamentul.

La pacienţii cu MRCC netratați anterior şi la care s-a administrat IFN-α, au fost raportate 6 (2%) evenimente tromboembolice venoase; 1 pacient (<1%) a avut TVP de grad 3 şi 5 pacienţi (1%) au avut embolii pulmonare, toate de grad 4.

Evenimente tromboembolice venoase au fost raportate la 1 (1,2%) pacient din grupul de tratament cu sunitinib şi la 5 (6,1%) pacienţi din grupul cu administrare de placebo în studiul pentru indicația de pNET de fază 3. Doi dintre aceşti pacienţi cărora li s-a administrat placebo au avut TVP, unul cu grad 2 şi unul cu grad 3.

În studiile pentru autorizarea pentru indicațiile GIST, MRCC şi pNET nu a fost raportat niciun caz cu evoluţie letală. Cazurile cu evoluţie letală au fost observate în supravegherea după punerea pe piaţă a medicamentului.

Cazurile de embolie pulmonară au fost observate la aproximativ 3,1% dintre pacienţii cu GIST şi la aproximativ 1,2% dintre pacienţii cu MRCC, cărora li s-a administrat sunitinib în studii de fază 3. Nu a fost raportat niciun caz de embolie pulmonară la pacienţi cu pNET cărora li s-a administrat sunitinib în studiul de fază 3. În supravegherea după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare cu evoluţie letală. Pacienţii care au prezentat embolie pulmonară în ultimele 12 luni au fost excluşi din studiile clinice cu sunitinib.

La pacienţii cărora li s-a administrat sunitinib în studiile de fază 3 pentru autorizarea de punere pe piaţă, evenimentele pulmonare (şi anume, dispnee, efuziune pleurală, embolie pulmonară sau edem pulmonar) au fost raportate la aproximativ 17,8% dintre pacienţii cu GIST, la aproximativ 26,7% dintre pacienţii cu MRCC şi la 12% dintre pacienţii cu pNET.

Aproximativ 22,2% dintre pacienţii cu tumori solide, inclusiv GIST şi MRCC, cărora li s-a administrat sunitinib în studiile clinice au avut evenimente pulmonare.

Tulburări gastro-intestinale Pancreatita a fost mai puţin frecvent (<1%) observată la pacienţii cărora li s-a administrat sunitinib pentru tratamentul GIST sau MRCC. Nu a fost raportată pancreatita legată de tratament în studiul pentru indicația de pNET de fază 3 (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate hemoragii gastrointestinale letale la 0,98% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiul pentru indicația de GIST de fază 3.

Tulburări hepatobiliare Au fost raportate cazuri de disfuncţie hepatică, care pot include modificări ale valorilor testelor funcţionale hepatice, hepatită sau insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Au fost raportate cazuri de pyoderma gangrenosum, în general reversibile după întreruperea sunitinibului (vezi şi pct. 4.4).

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Au fost raportate cazuri de miopatie şi/sau rabdomioliză, unele cu evoluţie spre insuficienţă renală acută. Pacienţii cu semne sau simptome de toxicitate musculară trebuie trataţi conform practicii medicale standard (vezi şi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de formare de fistule, asociate uneori cu necroză şi regresie tumorală, în unele cazuri cu evoluţie letală (vezi şi pct. 4.4).

La pacienţii trataţi cu sunitinib au fost raportate cazuri de ONM, majoritatea apărând la pacienţi care prezintă factori de risc identificaţi pentru ONM, în special expunerea la bifosfonaţi administraţi pe cale intravenoasă şi/sau antecedente de afecţiuni dentare care au necesitat proceduri stomatologice invazive (vezi şi pct. 4.4).

Investigații diagnostice Date din studiile non-clinice (in vitro şi in vivo), la doze mai mari decât cele recomandate la om, au indicat că sunitinib are potenţialul de a inhiba procesul de repolarizare a potenţialului de acţiune cardiac (de exemplu prelungirea intervalului QT).

Creşteri ale intervalului QTc la peste 500 ms au fost raportate la 0,5% dintre cazuri şi modificări faţă de valorile iniţiale mai mari de 60 ms au fost raportate la 1,1% dintre cei 450 de pacienţi cu tumori solide; ambii parametri sunt recunoscuţi ca modificări potenţial semnificative. La concentraţii

aproximativ de două ori mai mari decât cele terapeutice, a fost demonstrat că sunitinibul prelungeşte intervalul QTcF (corecţia Fridericia a intervalului QT).

Prelungirea intervalului QTc a fost evaluată într-un studiu cu 24 pacienţi cu vârste între 20 – 87 de ani, cu neoplasme în stadii avansate. Rezultatele acestui studiu au demonstrat că sunitinibul a avut un efect asupra intervalului QTc (definit ca medie a modificării, ajustată în funcţie de placebo, >10 ms cu o limită superioară a intervalului de încredere (IÎ) 90% >15 ms) la concentraţia terapeutică (ziua 3) utilizând metoda de corecţie a valorilor măsurate în timpul unei zile cu valorile iniţiale şi la o valoare mai mare decât concentraţia terapeutică (ziua 9) utilizând ambele metode de corecţie cu valorile iniţiale. Niciun pacient nu a avut o valoare a intervalului QTc >500 ms. Cu toate că a fost observat un efect asupra intervalului QTcF în ziua 3 la 24 ore după administrare (și anume, la concentraţii plasmatice terapeutice prevăzute după administrarea dozei iniţiale recomandate de 50 mg) cu ajutorul metodei de corecţie a valorilor măsurate în timpul unei zile cu valorile iniţiale, semnificaţia clinică a acestor date nu este clară.

Utilizând măsurători ECG seriate exhaustive la momente corespunzătoare expunerii terapeutice sau la o expunere mai mare decât cea terapeutică, niciunul dintre pacienţii din populaţiile măsurabile sau cu intenţie de tratament (IT) nu a avut o prelungire a intervalului QTc considerată “severă” (și anume mai mare sau egală cu gradul 3 conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse [CTCAE] versiunea 3.0).

La concentraţii plasmatice terapeutice, modificarea medie maximă a intervalului QTcF (corecţia Fridericia) faţă de valorile iniţiale a fost de 9 ms (IÎ 90%: 15,1 ms). La concentraţii de aproximativ două ori mai mari decât cele terapeutice, modificarea maximă a intervalului QTcF faţă de valorile iniţiale a fost de 15,4 ms (IÎ 90%: 22,4 ms). Moxifloxacina (400 mg) utilizată ca martor pozitiv a demonstrat o modificare medie maximă a intervalului QTcF faţă de valorile iniţiale de 5,6 ms. La niciun subiect nu a apărut un efect asupra intervalului QTc mai mare de gradul 2 (CTCAE versiunea 3.0) (vezi pct. 4.4).

Siguranţa pe termen lung în MRCC Siguranţa pe termen lung a sunitinibului la pacienţii cu MRCC a fost analizată în 9 studii clinice încheiate, efectuate în condiţii de tratament de prima linie la 5739 pacienţi refractari la terapia cu bevacizumab şi refractari la terapia cu citokine, din care 807 (14%) au fost trataţi timp de ≥ 2 ani până la 6 ani. În cazul celor 807 pacienţi cărora li s-a administrat tratament de lungă durată cu sunitinib, cele mai multe reacţii adverse legate de tratament (RALT) au avut loc iniţial în primele 6 luni – 1 an şi apoi au fost stabile sau au scăzut ca frecvenţă în timp, cu excepţia hipotiroidismului, care a crescut gradual în timp, cu cazuri noi care au apărut de-a lungul perioadei de 6 ani. Tratamentul prelungit cu sunitinib nu a părut a fi asociat cu noi tipuri de RALT.

Copii şi adolescenţi Profilul de siguranţă al sunitinibului a fost extras dintr-un studiu de fază 1, în cadrul căruia s-a evaluat creşterea dozei, un studiu deschis de fază 2, un studiu de fază 1/2 cu un singur braţ şi din publicaţii, după cum se descrie mai jos.

Un studiu de fază 1, în cadrul căruia s-a evaluat creşterea dozei de sunitinib administrat pe cale orală, s-a efectuat la 35 pacienţi, incluzând 30 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani) şi 5 adulţi tineri (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 21 ani) cu tumori solide refractare, din care majoritatea avuseseră un diagnostic primar de tumoră cerebrală. Toţi participanţii la studiu au prezentat reacţii adverse la medicament; majoritatea reacţiilor adverse au fost severe (grad de toxicitate ≥3) şi au inclus toxicitate cardiacă. Cele mai frecvente reacţii adverse la medicament au fost toxicitate gastrointestinală (GI), neutropenie, fatigabilitate şi creştere a valorii ALT. Riscul de reacţii adverse cardiace la medicament a părut să fie mai mare la pacienţii copii şi adolescenţi cu expunere anterioară la iradiere cardiacă sau antracicline, în comparaţie cu acei pacienţi copii şi adolescenţi fără expunere anterioară. La acești pacienţii copii şi adolescenţi fără expunere anterioară la antracicline sau iradiere cardiacă a fost identificată doza maximă tolerată (DMT) (vezi pct. 5.1).

Un studiu deschis de fază 2 s-a efectuat la 29 pacienţi, incluzând 27 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 16 ani) şi 2 adulţi tineri (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 19 ani) cu gliom recurrent/progresiv/refractar de grad înalt (HGG) sau ependimom. Nu au existat reacţii adverse de grad 5 în niciunul dintre grupuri. Cele mai frecvente reacţii adverse (≥10%) legate de tratament au fost scăderea numărului de neutrofile (6 [20,7%] pacienţi) şi hemoragie intracraniană (3 [10,3%] pacienţi).

Un studiu de fază 1/2 cu un singur braţ s-a efectuat la 6 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi16 ani) cu GIST avansat nerezecabil. Cele mai frecvente reacţii adverse la medicament au fost diareea, greaţa, scăderea numărului de leucocite, neutropenia şi cefaleea la 3 (50%) pacienţi fiecare, în principal de grad 1 sau 2 ca severitate. Patru din cei 6 pacienţi (66,7%) au prezentat reacţii adverse legate de tratament de grad 3-4 (hipofosfatemie, neutropenie şi trombocitopenie de grad 3 la 1 pacient fiecare şi neutropenie de grad 4 la 1 pacient). În acest studio nu au existat raportări de reacţii adverse grave (RAG) sau reacţii adverse la medicament de grad 5. Atât în studiul clinic, cât şi în publicaţii, profilul de siguranţă a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro