Sortis Plus 10 mg/10 mg

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare Sortis Plus este indicat pentru reducerea riscului evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 5.1) la

pacienții cu boală coronariană (BC) și antecedente de sindrom coronarian acut (SCA), care au fost sau nu trataţi anterior cu o statină.

Hipercolesterolemie Sortis Plus este indicat ca tratament suplimentar față de regimul alimentar la adulți cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială și non-familială) sau hiperlipidemie mixtă, în cazul în care utilizarea unui medicament sub formă de combinație în doză fixă este adecvată.

• pacienți a căror afecțiune nu este controlată corespunzător cu o statină administrată în monoterapie
• pacienți care se află deja în tratament cu o statină și ezetimib

Hipercolesterolemie familială homozigotă (HFHo) Sortis Plus este indicat ca tratament suplimentar față de regimul alimentar la adulții cu HFHo. Pacienții pot beneficia, de asemenea, de tratamente adjuvante (de exemplu, afereza lipoproteinelor cu densitate joasă [LDL]).

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Tratamentul cu ezetimib/atorvastatină este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării precum și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).

Ezetimib/atorvastatină este contraindicat la pacienții cu afecțiune hepatică activă sau cu creșteri persistente inexplicabile ale transaminazelor serice de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN).

Ezetimib/atorvastatină este contraindicat la pacienții tratați cu glecaprevir/pibrentasvir, medicamente antivirale utilizate pentru tratamentul hepatitei C.

Mecanisme multiple pot contribui la interacțiuni potențiale cu inhibitorii de HMG CoA reductazei. Medicamentele sau produsele pe bază de plante medicinale care inhibă anumite enzime (de exemplu, CYP3A4) și/sau căile transportoare (de exemplu, OATP1B) pot crește concentrațiile plasmatice de atorvastatină și pot duce la un risc crescut de miopatie/rabdomioliză.

Consultați informațiile de prescriere ale tuturor medicamentelor administrate concomitent pentru a obține informații suplimentare despre potențialele interacțiuni ale acestora cu atorvastatina și/sau potențialul de modificări ale enzimelor sau ale transportorilor și posibilele ajustări ale dozei și schemelor de administrare a acestora.

Interacțiuni farmacodinamice Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) și este un substrat al transportorilor hepatici, polipeptida transportoare de anioni organici 1B1 (OATP1B1) și pentru transportorul 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat al proteinei 1 rezistente la medicamente multiple (MDR1) și al proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau proteine de transport

poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de atorvastatină și la un risc crescut de miopatie. Riscul poate fi, de asemenea, crescut la administrarea concomitentă de ezetimib/atorvastatină cu alte medicamente care au potențialul de a induce miopatie, cum ar fi derivate de acid fibric și ezetimib (vezi pct. 4.4).

Interacțiuni farmacocinetice

Ezetimib/atorvastatină în combinație Nu s-a observat nicio interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic atunci când ezetimib a fost administrat concomitent cu atorvastatină.

Efectele altor medicamente asupra ezetimib/atorvastatină

Ezetimib

Antiacide: Administrarea concomitentă a antiacidelor scade viteza de absorbție a ezetimibului, dar fără efecte asupra biodisponibilității ezetimibului. Această scădere a ratei de absorbție nu este considerată semnificativă clinic.

Colestiramină: Administrarea concomitentă a colestiraminei scade valoarea medie a ariei de sub curba a concentrației plasmatice (ASC) a ezetimibului total (ezetimib + ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Scăderea progresivă a valorii colesterolului cu lipoproteine cu densitate scăzută (LDL-C) datorată adăugării de ezetimib/atorvastatină la colestiramină poate fi diminuată prin această interacțiune (vezi pct. 4.2).

Ciclosporină: Într-un studiu efectuat la opt pacienți la care s-a efectuat un transplant renal, cu clearance al creatininei > 50 ml/min, tratați cu o doză fixă de ciclosporină, administrarea unei doze unice de 10 mg de ezetimib a dus la o creștere de 3,4 ori (interval de 2,3 până la 7,9 ori) a mediei ASC pentru ezetimib total, comparativ cu o populație de control sănătoasă, la care s-a administrat ezetimib în monoterapie, dintr-un alt studiu (n = 17). Într-un alt studiu, la un pacient cu transplant renal, cu insuficiență renală severă, tratat cu ciclosporină și multe alte medicamente, s-a demonstrat o creștere de 12 ori a expunerii la ezetimib total, comparativ cu populația de control la care s-a administrat concomitent ezetimib în monoterapie. Într-un studiu încrucișat, efectuat pe două perioade de timp, la 12 subiecți sănătoși, administrarea zilnică a 20 mg de ezetimib timp de 8 zile cu o doză unică de 100 mg de ciclosporină în Ziua 7 a dus la o creștere medie de 15% a ASC pentru ciclosporină (interval minus 10% până la plus 51%), comparativ cu monoterapia cu o doză unică de 100 mg de ciclosporină. Nu a fost efectuat un studiu controlat privind efectul ezetimibului administrat concomitent asupra expunerii la ciclosporină la pacienții cu transplant renal. Se recomandă precauție la inițierea tratamentului cu ezetimib/atorvastatină pe fondul unui tratament cu ciclosporină. Concentrațiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate la pacienții cărora li se administrează concomitent ezetimib/atorvastatină și ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Fibrați: Administrarea concomitentă a fenofibratului sau gemfibrozilului crește concentrațiile plasmatice ale ezetimibului total cu aproximativ 1,5 și, respectiv 1,7 ori. Cu toate că aceste creșteri nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic, administrarea concomitentă de ezetimib/atorvastatină și fibrați nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Atorvastatină

Inhibitori ai CYP3A4: S-a demonstrat că inhibitorii potenți ai CYP3A4 determină o creștere marcată a concentrației plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1 și informațiile specifice de mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenți ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele medicamente antivirale utilizate în tratamentul VHC (de exemplu, elbasvir/grazoprevir) și inhibitori de protează HIV, inclusiv lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.). În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu ezetimib/atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luată în considerare administrarea de doze inițiale și maxime mai mici de

ezetimib/atorvastatină și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi tabelul 1).

Inhibitorii moderați ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil și fluconazol) pot crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei concomitent cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacțiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Se știe că atât amiodarona, cât și verapamilul inhibă activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu ezetimib/atorvastatină poate duce la creșterea expunerii la atorvastatină. Prin urmare, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de ezetimib/atorvastatină și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului atunci când se utilizează concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A4. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după inițierea sau după ajustarea dozei de inhibitor.

Inhibitori ai proteinei rezistente la cancerul mamar (BCRP): Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu, elbasvir și grazoprevir) poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de atorvastatină și la un risc crescut de miopatie; prin urmare, trebuie avută în vedere o ajustare a dozei de atorvastatină în funcție de doza prescrisă. Administrarea concomitentă de elbasvir și grazoprevir cu atorvastatină crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei de 1,9 ori (vezi Tabelul 1); prin urmare, doza de ezetimib/atorvastatină nu trebuie să depășească 10/20 mg pe zi la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Inductori ai citocromului P450 3A4: Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A4 (de exemplu efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentrațiilor plasmatice de atorvastatină. Având în vedere mecanismul dublu de interacțiune al rifampicinei (inducerea citocromului P450 3A4 și inhibarea transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea concomitentă simultană de ezetimib/atorvastatină și rifampicină, deoarece administrarea întârziată a atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o scădere semnificativă a concentrațiilor plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentrațiilor de atorvastatină în hepatocite este, totuși, necunoscut, iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru evaluarea eficacității.

Inhibitori ai transportorilor: Inhibitorii proteinelor de transport (ciclosporina) pot crește expunerea sistemică la atorvastatină. Ciclosporina și letermovirul sunt ambii inhibitori ai transportorilor implicați în eliminarea atorvastatinei, adică OATP1B1/1B3, gp-P și BCRP, ceea ce duce la o expunere sistemică crescută la atorvastatină (vezi tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor de captare hepatică asupra concentrațiilor de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei de ezetimib/atorvastatină și monitorizarea clinică pentru evaluarea eficacității (vezi tabelul 1). Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienții tratați cu letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozil/derivați ai acidului fibric: Utilizarea fibraților în monoterapie se asociază ocazional cu reacții adverse musculare, inclusiv rabdomioliză. Riscul acestor reacții adverse poate fi crescut în cazul utilizării concomitente a derivaților de acid fibric și a atorvastatinei.

Ezetimib: Utilizarea ezetimibului în monoterapie se asociază cu reacții adverse musculare, inclusiv rabdomioliză. Riscul acestor reacții adverse poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimib și atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienți.

Colestipol: Concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și ale metaboliților săi activi au fost mai scăzute (cu aproximativ 25%) atunci când colestipol a fost administrat concomitent cu atorvastatina. Cu toate acestea, efectele lipidice au fost mai mari atunci când atorvastatina și colestipolul au fost administrate concomitent, decât atunci când oricare dintre medicamente a fost administrat în monoterapie.

Acid fusidic: Riscul apariției miopatiei, incluzând rabdomioliza poate fi crescut prin administrarea concomitentă a acidului fusidic sistemic și statine. Mecanismul acestei interacțiuni (fie

farmacodinamică, fie farmacocinetică, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele letale) la pacienții cărora li s-au administrat această combinaţie.

Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic cu utilizare sistemică, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. A se vedea, de asemenea, pct. 4.4.

Colchicină: Cu toate că nu au fost efectuate studii privind interacțiunea atorvastatinei cu colchicina, au fost raportate cazuri de miopatie când atorvastatina a fost administrată concomitent cu colchicina; se recomandă precauție atunci când se prescrie atorvastatină concomitent cu colchicină.

Daptomicină: Riscul apariției miopatiei și/sau rabdomiolizei poate fi crescut prin administrarea concomitentă de inhibitori de HMG-CoA reductază și daptomicină. Trebuie luată în considerare suspendarea temporară a tratamentului cu ezetimib/atorvastatină la pacienții aflați în tratament cu daptomicină, cu excepția cazului în care beneficiile administrării concomitente depășesc riscul (vezi pct. 4.4).

Boceprevir: Expunerea la atorvastatină a fost crescută atunci când a fost administrată concomitent cu boceprevir. Atunci când este necesară administrarea concomitentă cu ezetimib/atorvastatină, trebuie luată în considerare inițierea cu cea mai mică doză posibilă de ezetimib/atorvastatină, creșterea progresivă a dozei până la obținerea efectului clinic dorit, în timp ce se monitorizează siguranța, fără a se depăși doza zilnică de 10/20 mg. Pentru pacienții care utilizează în prezent ezetimib/atorvastatină, doza de ezetimib/atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de 10/20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir.

Efectul combinației ezetimib/atorvastatină asupra farmacocineticii altor medicamente

Ezetimib În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu induce activitatea enzimelor citocromului P450 care metabolizează medicamente. Nu s-a observat nicio interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic între ezetimib și medicamente cunoscute a fi metabolizate de citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 și 3A4 sau N-acetiltransferaza.

Anticoagulante: Administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect semnificativ asupra biodisponibilității warfarinei și a timpului de protrombină într-un studiu efectuat la 12 adulți sănătoși de sex masculin. Cu toate acestea, după punerea pe piață au existat rapoarte de creștere a raportului internațional normalizat (IRN) la pacienții cărora li s-a adăugat ezetimib la terapia cu warfarină sau fluindionă. În cazul în care ezetimib/atorvastatină este administrat cu warfarină,, un alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, atunci INR-ul trebuie monitorizat adecvat (vezi pct. 4.4).

Atorvastatină Digoxină: Atunci când au fost administrate concomitent doze multiple de digoxină și 10 mg de atorvastatină, concentrațiile plasmatice ale digoxinei la starea de echilibru au crescut ușor. Pacienții tratați cu digoxină trebuie monitorizați corespunzător.

Contraceptive orale: Administrarea concomitentă de atorvastatină cu un contraceptiv oral a determinat creșteri ale concentrațiilor plasmatice de noretisteronă și etinilestradiol.

Warfarină: Într-un studiu clinic la pacienții care urmează tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi cu warfarină a determinat o scădere uşoară cu aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină în primele 4 zile de administrare, care a revenit la normal în decurs de 15 zile de la tratamentul cu atorvastatină. Deși au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic cu anticoagulantele, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea tratamentului cu ezetimib/atorvastatină la pacienții cărora li se administrează anticoagulante cumarinice și suficient de frecvent în timpul fazelor inițiale ale tratamentului pentru a se asigura că nu apare nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină. Odată ce s-a obținut un timp de protrombină stabil, timpii de protrombină pot fi monitorizați la intervalele recomandate de obicei pentru pacienții tratați cu anticoagulante cumarinice.

Dacă doza de ezetimib/atorvastatină este modificată sau administrarea este întreruptă, trebuie repetată aceeași procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienții care nu utilizează anticoagulante.

Tabelul 1 Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicament administrat Atorvastatină Ezetimib/atorvastatină concomitent și schema terapeutică

Doză (mg) Modificare a Recomandare clinică# ASC& Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 40 mg în Ziua 1, ↑ de 9,4 ori În cazurile în care este 200 mg BID, 8 zile (Zilele 14 până la 10 mg în Ziua 20 necesară administrarea 21) concomitentă cu ezetimib/atorvastatină, nu trebuie depășită doza Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, doză 10 mg OD ↑ de 8,7 ori zilnică de 10/10 mg stabilă timp de 28 de ezetimib/atorvastatină. Se zile recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienți Lopinavir 400 mg BID/ritonavir 20 mg OD ↑ de 5,9 ori În cazurile în care este 100 mg BID, 14 zile timp de 4 de necesară administrarea zile concomitentă cu ezetimib/atorvastatină, se recomandă administrarea de doze de întreținere de ezetimib/atorvastatină mai Claritromicină 500 mg BID, 9 zile 80 mg OD ↑ de 4,4 ori mici. La doze de timp de 8 de ezetimib/atorvastatină care zile depășesc 10/20 mg, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienți. Saquinavir 400 mg BID/ritonavir 40 mg OD ↑ de 3,9 ori În cazurile în care este 300 mg BID din Zilele 5-7 (crescut la timp de 4 de necesară administrarea 400 mg BID în Ziua 8), Zilele 5-18, zile concomitentă cu 30 min. după administrarea dozei de ezetimib/atorvastatină, se atorvastatină recomandă administrarea Darunavir 300 mg 10 mg OD ↑ de 3,3 ori de doze de întreținere de BID/ritonavir 100 mg BID, timp de 4 de ezetimib/atorvastatină mai 9 zile zile mici. La doze de Itraconazol 200 mg OD, 4 zile 40 mg DU ↑ de 3,3 ori ezetimib/atorvastatină care depășesc 10/40 mg, se Fosamprenavir 700 mg 10 mg OD ↑ de 2,5 ori recomandă monitorizarea BID/ritonavir 100 mg BID, timp de 4 de clinică a acestor pacienți. 14 zile zile Fosamprenavir 1 400 mg BID, 14 zile 10 mg OD ↑ de 2,3 ori timp de 4 de zile Nelfinavir 1 250 mg BID, 14 zile 10 mg OD ↑ de 1,7 ori^ Fără o recomandare specifică. timp de 28 de zile Suc de grepfrut, 240 ml OD 40 mg DU ↑ 37% Nu se recomandă administrarea concomitentă de cantități mari de suc de grepfrut și

Medicament administrat Atorvastatină Ezetimib/atorvastatină concomitent și schema terapeutică

Doză (mg) Modificare a Recomandare clinică# ASC& ezetimib/atorvastatină.

Diltiazem 240 mg OD, 28 de zile 40 mg DU ↑ 51% După inițierea sau după ajustarea dozei de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienți. Eritromicină 500 mg BID, 7 zile 10 mg DU ↑ 33%^ Se recomandă doza maximă cea mai redusă și monitorizarea clinică a acestor pacienți. Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg DU ↑ 18% Fără o recomandare specifică.

Cimetidină 300 mg QID, 2 săptămâni 10 mg OD ↓ mai puțin de Fără o recomandare specifică. timp de 1%^ 4 săptămâni Suspensie antiacidă de hidroxizi de 10 mg OD ↓ 35%^ Fără o recomandare specifică. magneziu și aluminiu, 30 ml QID, timp de 2 săptămâni 4 săptămâni Efavirenz 600 mg OD, 14 zile 10 mg timp de ↓ 41% Fără o recomandare specifică. 3 zile Rifampicină 600 mg OD, 7 zile 40 mg DU ↑ 30% Dacă administrarea (administrată concomitent) concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă Rifampicină 600 mg OD, 5 zile (doze 40 mg DU ↓ 80% administrarea concomitentă de separate) ezetimib/atorvastatină cu rifampicină cu monitorizare clinică. Gemfibrozil 600 mg BID, 7 zile 40 mg DU ↑ 35% Nu se recomandă.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 zile 40 mg DU ↑ 3% Nu se recomandă. Boceprevir 800 mg TID, 7 zile 40 mg DU ↑ de 2,3 ori Se recomandă doza inițială mai mică și monitorizarea clinică a acestor pacienți. Doza de ezetimib/atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de 10/20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir. Elbasvir 50 mg OD/grazoprevir 10 mg, DU ↑ de 1,94 ori Doza de 200 mg OD, 13 zile ezetimib/atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de 10/20 mg în timpul administrării concomitente cu medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir.

Medicament administrat Atorvastatină Ezetimib/atorvastatină concomitent și schema terapeutică

Doză (mg) Modificare a Recomandare clinică# ASC& Glecaprevir 400 mg OD/pibrentasvir 10 mg OD timp de ↑ de 8,3 ori Administrarea concomitentă 120 mg OD, 7 zile 7 de zile cu medicamente care conțin glecaprevir sau pibrentasvir este contraindicată (vezi pct. 4.3). Letermovir 480 mg OD, 10 zile 20 mg DU ↑ de 3,29 ori Doza de ezetimib/atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de 10/20 mg în timpul administrării concomitente cu medicamente care conțin letermovir. & Datele prezentate ca modificare de x ori reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă și administrarea în monoterapie a atorvastatinei (adică, de 1 ori = nicio modificare). Datele prezentate ca modificare procentuală reprezintă diferența procentuală față de atorvastatina administrată în monoterapie (adică 0% = nicio modificare) # Vezi pct. 4.4 și 4.5 pentru semnificația clinică. Conține una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 și pot crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Consumul unui pahar de 240 ml de suc de grepfrut a dus, de asemenea, la o scădere a ASC de 20,4% pentru metabolitul activ ortohidroxi. Cantități mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l pe zi timp de 5 zile) au crescut ASC a atorvastatinei de 2,5 ori și ASC a substanței active (atorvastatină și metaboliți). ^ Activitate totală echivalentă a atorvastatinei Creșterea este indicată ca „↑”, scăderea ca „↓” OD = o dată pe zi; DU = doză unică; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi

Tabelul 2 Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent Atorvastatină și schema Medicament administrat concomitent Ezetimib/atorvastatină de administrare

Medicament/doză (mg) Modificare a Recomandare clinică ASC &

80 mg OD timp de 10 de Digoxină 0,25 mg OD, 20 de zile ↑ 15% Pacienții care iau digoxină zile trebuie monitorizați corespunzător. 40 mg OD timp de 22 de Contraceptiv oral OD, 2 luni Fără o recomandare specifică. zile – noretisteron 1 mg ↑ 28%

• etinilestradiol 35 micrograme ↑ 19% 80 mg OD timp de 15 deFenazonă, 600 mg DU ↑ 3% Nicio recomandare specifică zile 10 mg, OD timp de 4 zile Fosamprenavir 1 400 mg BID, ↓ 27% Nicio recomandare specifică 14 zile & Datele prezentate ca modificare procentuală reprezintă diferența procentuală față de atorvastatina administrată în monoterapie (adică 0% = nicio modificare)
• Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină și fenazonă a arătat un efect mic sau deloc detectabil în clearance-ul fenazonei. Creșterea este indicată ca „↑”, scăderea ca „↓”

OD = o dată pe zi; DU = doză unică; BID = de două ori pe zi

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Sarcina Ateroscleroza este un proces cronic și, de obicei, întreruperea medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact redus asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia primară.

Ezetimib/atorvastatină Ezetimib/atorvastatină este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea combinației ezetimib/atorvastatină în timpul sarcinii. Combinația ezetimib/atorvastatină nu trebuie utilizată la femeile gravide, care intenţionează să rămână gravide sau care cred că ar putea fi gravide. Tratamentul cu ezetimib/atorvastatină trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până când s-a stabilit că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de ezetimib și atorvastatină la femelele de șobolani gestante a indicat că a existat o creștere legată de substanța testată în ceea ce privește variația scheletică „reducere a osificării sternale” în grupul tratat cu doză mare de ezetimib/atorvastatină. Acest lucru poate fi legat de scăderea greutății corporale fetale observată. La femelele de iepure gestante s-a observat o incidență scăzută a deformărilor scheletice (segmente fuzionate ale sternului, vertebre caudale fuzionate și variație asimetrică a segmentelor sternului).

Atorvastatină Nu a fost stabilită siguranța la femeile însărcinate. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la femeile însărcinate. Au fost raportate cazuri rare de malformații congenitale ca urmare a expunerii intrauterine la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidențiat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Tratamentul matern cu atorvastatină poate reduce concentrațiile fetale de mevalonat, care este un precursor al biosintezei colesterolului.

Ezetimib Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea ezetimibului în timpul sarcinii. Studiile la animale privind utilizarea ezetimibului în monoterapie nu au arătat nicio dovadă de efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embriofetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Alăptarea Ezetimib/atorvastatină este contraindicat în timpul alăptării. Din cauza potențialului de reacții adverse grave, femeile care utilizează ezetimib/atorvastatină nu trebuie să își alăpteze sugarii. Studiile la șobolani au arătat că ezetimibul se secretă în laptele matern. La șobolani, concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și ale metaboliților săi activi sunt similare cu cele din lapte. Nu se cunoaște dacă componentele active ale combinației ezetimib/atorvastatină sunt secretate în laptele matern uman. (Vezi pct. 4.3.)

Fertilitatea Nu au fost efectuate studii asupra fertilității cu ezetimib/atorvastatină.

Atorvastatină În studiile la animale, atorvastatina nu a prezentat niciun efect asupra fertilității masculine sau feminine.

Ezetimib Ezetimib nu a prezentat niciun efect asupra fertilității masculilor sau femelelor de șobolan.

Fiecare comprimat filmat conține ezetimib 10 mg și atorvastatină 10, 20, 40 sau 80 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Excipient(ți) cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat de 10 mg/10 mg conține lactoză 153.83 mg (sub formă de monohidrat). Fiecare comprimat filmat de 10 mg/20 mg conține lactoză 180.79 mg (sub formă de monohidrat). Fiecare comprimat filmat de 10 mg/40 mg conține lactoză 234.71 mg (sub formă de monohidrat). Fiecare comprimat filmat de 10 mg/80 mg conține lactoză 342.55 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Nucleul comprimatului Stratul de ezetimib Lactoză monohidrat Croscarmeloză sodică Povidonă Laurilsulfat de sodiu Celuloză, microcristalină Stearat de magneziu

Stratul de atorvastatină Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină Carbonat de calciu Croscarmeloză sodică Hidroxipropilceluloză Polisorbat 80 Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu

Filmul comprimatului Hipromeloză Lactoză monohidrat Dioxid de titan (171) Macrogol Talc

30 de luni

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.