Sorafenib Zentiva 200 mg

Tratamentul cu Sorafenib Zentiva se va efectua sub supravegherea unui medic specializat in terapia anticanceroasă.

Doze Doza de Sorafenib Zentiva recomandată pentru adulţi este de 400 mg sorafenib (două comprimate de 200 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 800 mg).

Tratamentul va continua atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

Ajustări ale dozei În vederea controlului reacţiilor adverse suspectate, se poate impune întreruperea temporară sau scăderea dozei de sorafenib.

În cazul în care este necesară scăderea dozei în timpul tratamentului carcinomului hepatocelular (CHC) și al

carcinomului cu celule renale în stadiu avansat (CCR), doza de Sorafenib Zentiva va fi redusă la două comprimate de sorafenib 200 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Sorafenib Zentiva la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani).

Insuficienţa renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Nu există date disponibile privind pacienţii care necesită dializă (vezi pct. 5.2).

Se recomandă monitorizarea echilibrului hidro-electrolitic la pacienţii cu risc de insuficienţă renală.

Insuficienţa hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică Child-Pugh grad A sau B (uşoară până la moderată). Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică Child-Pugh grad C (severă); vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).

Mod de administrare Pentru administrare orală. Se recomandă ca sorafenib să se administreze fără alimente sau cu o masă cu conţinut scăzut sau mediu de grăsimi. Dacă pacientul intenţionează să aibă o masă bogată în grăsimi, comprimatele de sorafenib trebuie administrate cu cel puţin 1 oră înainte sau 2 ore după masă. Comprimatele trebuie înghiţite cu un pahar cu apă.

Toxicitate cutanată Cele mai frecvente reacţii adverse datorate sorafenib sunt sindromul mână-picior (eritrodisestezia palmoplantară) şi erupţia cutanată (rash). Erupţia cutanată şi sindromul mână-picior se încadrează în general în CTC (Common Toxicity Criteria) de gradul 1 şi 2 şi apar de regulă în timpul primelor şase săptămâni ale tratamentului cu sorafenib. Controlul toxicităţii cutanate poate include tratamentul topic pentru ameliorarea simptomatică, întreruperea şi/sau modificarea temporară a dozei de sorafenib sau, în cazurile severe sau persistente, încetarea tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8).

Hipertensiune arterială La pacienţii trataţi cu sorafenib s-a observat o creştere a incidenţei hipertensiunii arteriale. Hipertensiunea arterială a fost în general uşoară până la moderată, a survenit la începutul perioadei de tratament şi a cedat la tratamentul standard cu antihipertensive. Tensiunea arterială trebuie supravegheată în mod constant şi tratată, dacă este necesar, conform practicilor medicale standard. În cazurile de hipertensiune arterială severă sau persistentă sau de criză hipertensivă chiar sub instituirea terapiei antihipertensive, va fi evaluată necesitatea opririi tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8).

Anevrisme și disecții arteriale Utilizarea inhibitorilor căii VEGF la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării sorafenib, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.

Hipoglicemie În timpul tratamentului cu sorafenib au fost raportate scăderi ale glicemiei, în unele cazuri simptomatice clinic, care au necesitat spitalizare din cauza pierderii stării de conștiență. În cazul unei hipoglicemii simptomatice, tratamentul cu sorafenib trebuie întrerupt temporar. Nivelul glicemiei la pacienții diabetici trebuie verificat în mod regulat pentru a evalua dacă doza de medicament antidiabetic trebuie ajustată.

Hemoragie Administrarea de sorafenib poate fi urmată de un risc hemoragic crescut. Dacă un eveniment hemoragic necesită intervenţie medicală, se recomandă a se lua în considerare oprirea permanentă a tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8).

Ischemie cardiacă şi/sau infarct miocardic În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, controlat prin placebo studiul 1, (vezi pct. 5.1), incidenţa evenimentelor de ischemie cardiacă/infarct miocardic a fost mai mare în grupul tratat cu sorafenib (4,9 %) decât în grupul tratat cu placebo (0,4 %). In studiul 3 (vezi pct. 5.1) incidenţa ischemiei cardiace/infarct miocardic emergente tratamentului a fost de 2,7 % în grupul tratat cu sorafenib faţă de 1,3 % în grupul la care s-a administrat placebo. Din studii au fost excluşi pacienţii cu boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent. La pacienţii care dezvoltă ischemie cardiacă şi/sau infarct miocardic se va lua în considerare întreruperea sau încetarea tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8).

Prelungirea Intervalului QT S-a arătat că sorafenib prelungește intervalul QT/QTc (vezi pct. 5,1), ceea ce poate conduce la creşterea riscului de aritmii ventriculare. Utilizarea sorafenib trebuie să fie făcută cu precauţie la pacienţi cunoscuţi cu sau care pot dezvolta prelungirea intervalului QTc, precum pacienţii cu sindrom de interval QT prelungit congenital, pacienţii trataţi cu doze cumulative mari de antraciline, pacienţii trataţi cu anumite medicamente antiaritmice sau alte produse medicamentoase care conduc la prelungirea intervalului QT, precum şi la pacienţii cu tulburări electrolitice cum ar fi hipokaliemie, hipocalcemie sau hipomagneziemie. Când se utilizează sorafenib la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare monitorizarea periodică a electrocardiogramei şi a electroliţilor (magneziu, potasiu, calciu) în timpul tratamentului.

Perforaţii gastro-intestinale Perforaţia gastro-intestinală este un eveniment advers mai puţin frecvent şi a fost raportat la mai puţin de 1% dintre pacienţii care au luat sorafenib. În unele cazuri, aceasta nu s-a asociat cu tumoră intra-abdominală evidentă. Terapia cu sorafenib trebuie întreruptă (vezi pct. 4.8).

Insuficienţa hepatică Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică Child-Pugh grad C (severă). Deoarece sorafenib este eliminat predominant pe cale hepatică, expunerea la medicament ar putea fi crescută în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2).

Administrare concomitentă a warfarinei Rar, la unii pacienţi la care s-a administrat warfarină în timpul terapiei cu sorafenib s-au constatat evenimente hemoragice sau creşteri ale INR-ului (International Normalised Ratio). La pacienţii la care se administrează concomitent warfarină sau fenprocumonă se vor monitoriza în mod constant modificările timpului de protrombină, ale INR-ului sau episoadele hemoragice clinice (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Complicaţii ȋn procesul de vindecare Nu s-au efectuat studii formale cu privire la interacţiunea sorafenib cu procesul de vindecare. Ca măsură de precauţie, la pacienţii care suferă intervenţii chirurgicale majore se recomandă întreruperea tratamentului cu sorafenib. Experienţa clinică privind intervalul de timp până la reiniţierea tratamentului după o intervenţie chirurgicală majoră este limitată. De aceea, decizia de reluare a tratamentului cu sorafenib după o intervenţie chirurgicală majoră se va baza pe aprecierea clinică a procesului de vindecare.

Vârstnici

S-au raportat cazuri de insuficienţă renală. Se va ține cont de monitorizarea funcţiei renale.

Interacţiuni medicamentoase Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a sorafenib cu tipurile de compuşi cu metabolizare/eliminare mediate predominant de UGT1A1 (cum este irinotecan) sau UGT1A9 (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudenţă atunci când se administrează sorafenib concomitent cu docetaxel (vezi pct. 4.5)

Administrarea concomitentă de neomicină sau alte antibiotice poate afecta major microflora gastro-intestinală putând duce la scăderea biodisponibilităţii sorafenib (vezi pct. 4.5). Riscul reducerii concentraţiei plasmatice a sorafenib trebuie luat în considerare înaintea începerii tratamentului cu antibiotice.

A fost raportată o mortalitate crescută în cazul pacienţilor cu carcinom pulmonar cu celule scuamoase trataţi cu sorafenib în combinaţie cu chemoterapii pe bază de platină. În două studii randomizate, pacienţii cu carcinom pulmonar cu celule non-mici investigaţi în sub-grupul de pacienţi cu carcinom pulmonar cu celule scuamoase trataţi cu sorafenib suplimentar tratamentului cu carboplatină şi paclitaxel, RR-ul pentru rata de supravieţuire totală a fost 1,81 (95% IÎ 1,19-2,74) şi cu sorafenib suplimentar tratamentului cu gemcitabină şi cisplatin, RR-ul pentru rata de supravieţuire totală a fost 1,22 (95% IÎ 0.82; 1.80). Nu a fost identificată o cauză de mortalitate dominantă, dar o incidenţă crescută a insuficienţei respiratorii, evenimente adverse precum hemoragii şi infecţii, au fost observate la pacienţii trataţi cu sorafenib suplimentar chimioterapiei pe bază de platină.

Sindromul de liză tumorală (SLT) Pe durata supravegherii ulterioare punerii pe piață, s-au raportat cazuri de SLT, unele letale, la pacienții tratați cu sorafenib. Factorii de risc pentru SLT includ încărcare tumorală mare, insuficiență renală cronică preexistentă, oligurie, deshidratare, hipotensiune arterială și urină acidă. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape și tratați imediat, conform indicațiilor clinice, și trebuie avută în vedere hidratarea profilactică.

Atenționări specifice bolii Carcinom cu celule renale Pacienţii cu risc înalt, conform grupului de prognostic MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), nu au fost incluşi în studiul clinic de fază III privind carcinomul cu celule renale (vezi studiul 1 la pct. 5.1) iar raportul beneficiu/risc nu a fost evaluat pentru aceşti pacienţi.

Excipienți Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

Cele mai importante reacţii adverse grave au fost infarctul miocardic/ischemia, perforaţia gastro-intestinală, hepatită indusă de medicament, hemoragii şi hipertensiune arterială / crize hipertensive.

Cele mai frecvente reacţii adverse au fost diareea, fatigabilitatea, alopecia, infecțiile, reacția cutanată mână-

picior (corespunde sindromului eritrodisestezic palmar plantar din MedDRA) și erupţia cutanată tranzitorie.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţi din numeroase studii clinice sau în timpul utilizării de după punerea pe piaţă

Tulburări depresie psihice Tulburări ale neuropatie leucoencefalopatie encefalopatie° sistemului senzorială posterioară nervos periferică reversibilă disgeuzie Tulburări tinitus acustice şi vestibulare Tulburări insuficienţă prelungirea cardiace cardiacă intervalului congestivă QT ischemie miocardică şi infarct miocardic Tulburări hemoragie eritem facial criză hipertensivă anevrisme și

vasculare (include disecții arteriale hemoragie gastro-intestinală, la nivelul tractului respirator şi cerebrală) hipertensiune arterială Tulburări rinoree evenimente respiratorii, disfonie aparente de boală toracice şi interstiţială mediastinale pulmonară (pneumonie, pneumonită de iradiere, afecţiuni respiratorii acute, etc.) Tulburări diaree stomatită pancreatită gastro-greaţă (inclusiv gastrită intestinale vărsături xerostomie şi perforaţii gastro-constipaţie glosodinie) intestinale dispepsie disfagie boală de reflux gastroeso-fagian Tulburări creşterea bilirubinei hepatită indusă hepatobiliare şi icter de colecistită medicament colangita Afecţiuni xerodermie keratoacantom eczemă dermatită de cutanate şi erupţie / carcinom eritem polimorf iradiere ale ţesutului cutanată cutanat cu sindrom subcutanat alopecie celule Stevens-reacție scuamoase Johnson cutanată mână-dermatită vasculită picior exfoliativă leucocito-eritem acnee clastică prurit descuamare necroliză cutanată epidermică hiperkeratoză toxică Tulburări artralgie mialgie rabdomioliză musculo-spasme scheletice şi musculare ale ţesutului conjunctiv Tulburări insuficienţă sindrom renale şi ale renală nefrotic căilor urinare proteinurie Tulburări ale disfuncţie sindrom nefrotic aparatului erectilă genital şi

sânului Tulburări oboseală astenie generale şi la dureri sindrom nivelul (inclusiv pseudogripal locului de dureri la inflamație a administrare nivelul mucoaselor cavităţii bucale, dureri abdominale, osoase, dureri tumorale şi cefalee) febră Investigaţii scădere creşterea creşterea tranzitorie diagnostice ponderală tranzitorie a a valorilor creşterea valorilor trans-fosfatazei alcaline valorilor aminazelor sangvine amilazei valori anormale ale creşterea INR-ului, valorilor valori anormale ale lipazei nivelului de protrombină

• Reacţiile adverse pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Astfel de evenimente sunt mai puțin frecvente sau rare. Reacția cutanată mână-picior corespunde sindromului de eritrodisestezie palmo-plantară din MedDRA ° Cazurile au fost raportate după punerea pe piaţă.

Alte informaţii referitoare la anumite reacţii adverse

Insuficienţă cardiacă congestivă În studii clinice sponsorizate de către companie a fost raportată insuficienţa cardiacă congestivă ca eveniment advers la 1,9% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib (N= 2276). În studiul 11213 (CCR) au fost raportate evenimente adverse legate de insuficienţa cardiacă congestivă la 1,7% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 0,7% dintre pacienţii trataţi cu placebo. În studiul 100554 (CHC) au fost raportate aceste evenimente adverse pentru 0,99% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi 1,1% dintre pacienţii trataţi cu placebo.

Informații suplimentare privind grupe speciale de pacienți În studiile clinice, anumite reacții adverse la medicament, cum sunt reacția cutanată mână-picior, diareea, alopecia, scăderea ponderală, hipertensiunea arterială, hipocalcemia și keratoacantomul/carcinomul spinocelular au apărut cu o frecvență substanțial mai crescută la pacienții cu carcinom tiroidian diferențiat comparativ cu pacienții din studiile pentru carcinom cu celule renale sau hepatocelular.

Valori anormale ale testelor de laborator la pacienții cu CHC (studiul 3) și CCR (studiul 1) S-au raportat foarte frecvent creşteri ale valorilor lipazei şi amilazei. S-au raportat valori crescute ale lipazei, de grad CTCAE 3 sau 4, la 11 % și 9 % dintre pacienţii trataţi cu sorafenib in studiul 1(CCR) si studiul 3 (CHC), faţă de valori cuprinse între 7 % și 9 % la pacienţii din grupul placebo. S-au raportat valori crescute ale amilazei, de grad 3 sau 4 CTCAE, de 1 % si 2 % la pacienţii trataţi cu sorafenib in studiul 1 si studiul 3, respectiv, faţă de 3 % dintre pacienţii din grupul placebo. S-a raportat pancreatită clinică la 2 pacienţi din 451 trataţi cu sorafenib (de grad 4 CTCAE) în studiul 1, la 1 pacient din 297 pacienti trataţi cu sorafenib în studiul 3 (de grad 2 CTCAE) şi la 1 pacient din 451 din grupul placebo (de grad 2 CTCAE) în cadrul Studiului 1.

Hipofosfatemia a fost un rezultat de laborator foarte frecvent, observat la 45 % şi 35% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib, faţă de 12 % şi 11 % dintre pacienţii din grupul placebo în studiul 1, respectiv în studiul 3.

Hipofosfatemia de grad 3 CTCAE (1 – 2 mg/dl) în studiul 1 a fost înregistrată la 13 % dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 3 % dintre pacienţii din grupul placebo, în studiul 3 la 11 % din pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 2 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Nu au fost raportate cazuri de hipofosfatemie de grad 4 CTCAE (< 1 mg/dl) nici în grupul tratat cu sorafenib, nici în grupul la care s-a administrat placebo în studiul 1 şi 1 caz în grupul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo din studiul 3. Nu se cunoaşte etiologia hipofosfatemiei asociate tratamentului cu sorafenib.

Rezultate de laborator raportate cu grad 3 sau 4 CTCAE arată o incidenţă ≥ 5 % la pacienţii trataţi cu sorafenib, incluzând limfopenie şi neutropenie.

S-a raportat hipocalcemie la 12% şi la 26,5% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib, comparativ cu 7,5% şi 14,8% la pacienţii din grupul placebo, în studiul 1 şi respectiv studiul 3. Majoritatea raportărilor hipocalcemiei au fost de grad mic (grad 1 sau 2 CTCAE). La 1,1% şi la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 0,2% şi la 1,1% dintre pacienţii din grupul placebo a apărut hipocalcemie de grad 3 CTCAE (6,0 – 7,0 mg/dl), iar la 1,1% şi la 0,4% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 0,5% şi la 0% dintre pacienţii din grupul placebo din studiul 1 şi respectiv 3 a apărut hipocalcemie de grad 4 CTCAE (<6,0 mg/dl). Nu se cunoaşte etiologia hipocalcemiei asociate cu sorafenib.

În studiile 1 şi 3 s-au observat concentraţii scăzute de potasiu la 5,4 % şi la 9,5 % dintre pacienţii trataţi cu sorafenib, comparativ cu 0,7 % şi respectiv 5,9 % dintre pacienţii din grupul placebo. Majoritatea raportărilor hipokaliemiei au fost de grad mic (grad 1 CTCAE). În aceste studii, la 1,1 % şi la 0,4 % dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 0,2 % şi la 0,7 % dintre pacienţii din grupul placebo a apărut hipokaliemie de grad 3 CTCAE. Nu s-au raportat cazuri de hipokaliemie de grad 4 CTCAE.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro