Sitagliptin/Dapaglifozin Teva 100 mg/10 mg

Doze

Doza recomandată de Sitagliptin/Dapaglifozin Teva este de un comprimat pe zi.

Doze omise

În cazul omiterii unei doze și dacă sunt ≥ 12 ore până la următoarea doză, doza trebuie administrată. Dacă este omisă o doză și sunt < 12 ore până la următoarea doză, doza omisă nu mai trebuie luată și următoarea doză trebuie administrată la momentul obișnuit.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Deoarece la pacienții cu insuficiență renală trebuie ajustată doza de sitagliptin, se recomandă evaluarea funcției renale înainte de inițierea tratamentului cu Sitagliptin/Dapaglifozin Teva și ulterior, la intervale periodice.

La pacienții cu insuficiență renală ușoară (rată a filtrării glomerulare [RFG] ≥ 60 și < 90 ml/minut) sau la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥ 45 și < 60 ml/minut) nu este necesară ajustarea dozei.

Sitagliptin/Dapaglifozin Teva nu trebuie administrat la pacienți cu valori ale ratei de filtrare glomerulară (RFG) persistent scăzute sub 45 ml/minut sau la pacienți cu boală renală în stadiu terminal (BRST).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată.

Sitagliptin/Dapaglifozin Teva nu trebuie administrat la pacienți cu insuficiență hepatică severă.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor în funcție de vârstă (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea acestui medicament la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și <18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Sitagliptin/Dapaglifozin Teva se administrează pe cale orală, o dată pe zi.

Pentru a asigura administrarea corectă a dozei și a evita gustul neplăcut, comprimatele filmate trebuie înghițite întregi, împreună cu sau fără alimente.

Generale Sitagliptin/Dapaglifozin Teva nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice (vezi “Cetoacidoza diabetică”).

Pancreatită acută Utilizarea inhibitorilor DPP4 a fost asociată cu un risc de dezvoltare a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomele caracteristice pancreatitei acute: durere abdominală persistentă, severă. După întreruperea administrării acestui medicament (cu sau fără tratament de susținere) s-a observat rezoluția pancreatitei, dar, foarte rar, au fost raportate cazuri de pancreatită necrozantă sau hemoragică și/sau deces. În cazul în care se suspectează pancreatita, se va întrerupe administrarea acestui medicament și a altor medicamente potențial suspecte; dacă diagnosticul de pancreatită acută se confirmă, tratamentul nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenție sporită pacienților cu pancreatită în antecedente.

Hipoglicemia la administrarea în combinație cu alte medicamente împotriva hiperglicemiei În studiile clinice în care sitagliptin a fost administrat în monoterapie și în asociere cu medicamente despre care se știe că nu produc hipoglicemie (mai precis, metformin și/sau un agonist PPARγ), ratele de hipoglicemie raportate în cazul sitagliptinului au fost similare cu cele observate la pacienții care au primit placebo. S-a observat apariția hipoglicemiei atunci când sitagliptin a fost administrat în asociere cu insulină sau o sulfoniluree. Prin urmare, pentru a reduce riscul de hipoglicemie, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau insulină.

Insuficiență renală Sitagliptin/Dapaglifozin Teva nu trebuie administrat la pacienți cu valori ale ratei de filtrare glomerulară (RFG) persistent sub 45 ml/minut sau la pacienți cu boală renală în stadiu terminal (BRST).

Eficacitatea dapagliflozin în scăderea glicemiei este dependentă de funcția renală și este redusă la pacienții cu RFG < 45 ml/minut și probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2, 5.1 și 5.2). În cadrul unui studiu la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală moderată (RFG < 60 ml/minut), o proporție mai mare dintre pacienții tratați cu dapagliflozin au avut reacții adverse constând în creșterea nivelurilor de creatinină, fosfor, hormon paratiroidian (PTH) și hipotensiune arterială, comparativ cu pacienții cărora le-a fost administrat placebo.

Reacții de hipersensibilitate După punerea pe piață a medicamentului au fost raportate cazuri de reacții grave de hipersensibilitate la pacienții tratați cu sitagliptin. Aceste reacții includ anafilaxie, angioedeme și afecțiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-Johnson. Debutul acestor reacții a fost înregistrat în primele 3 luni după inițierea tratamentului, unele cazuri fiind raportate după administrarea primei doze. Dacă se suspectează o reacție de hipersensibilitate, se va întrerupe administrarea Sitagliptin/Dapaglifozin Teva. Trebuie evaluate alte posibile cauze ale acestui eveniment și inițiat un tratament alternativ pentru diabet zaharat (vezi pct. 4.8).

Pemfigoid bulos După punerea pe piață, la pacienții cărora li s-a administrat inhibitor DPP-4, inclusiv sitagliptin, au existat raportări privind cazuri de pemfigoid bulos. Dacă se suspectează pemfigoid bulos, se va întrerupe administrarea Sitagliptin/Dapaglifozin Teva.

Insuficiență hepatică Sitagliptin/Dapaglifozin Teva nu trebuie administrat la pacienți cu insuficiență hepatică severă.

Utilizarea la pacienți cu risc de depleție volemică și/sau hipotensiune arterială Din cauza mecanismului de acțiune al dapagliflozin, acest medicament crește diureza, ceea ce poate avea ca rezultat o reducere modestă a tensiunii arteriale, observată în studiile clinice (vezi pct. 5.1). Scăderea poate fi mai pronunțată la pacienții cu concentrații foarte mari ale glucozei sanguine.

Se recomandă prudență în cazul pacienților la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin constituie un risc, cum sunt pacienții aflați sub tratament cu medicamente antihipertensive, cu antecedente de hipotensiune arterială sau pacienții vârstnici.

În cazul unor afecțiuni intercurente care pot determina depleție volemică (de exemplu, afecțiuni gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a statusului volemic (de exemplu, prin examen clinic, măsurarea tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv a hematocritului și electroliților). Întreruperea temporară a tratamentului cu acest medicament este recomandată la pacienții care dezvoltă depleție volemică până la corectarea acesteia (vezi pct. 4.8).

Cetoacidoza diabetică La pacienții tratați cu inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin, au fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri amenințătoare de viață și cazuri letale. Într-un număr de cazuri, manifestarea a fost atipică, cu doar o creștere moderată a valorilor glucozei în sânge, sub

14 mmol/l (250 mg/dl).

Riscul de CAD trebuie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice cum sunt greață, vărsături, anorexie, durere abdominală, senzație de sete intensă, dificultăți de respirație, confuzie, stare neobișnuită de oboseală sau somnolență. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă aceste simptome, indiferent de concentrația glucozei sanguine.

La pacienții la care este suspectată sau diagnosticată CAD, tratamentul cu acest medicament trebuie întrerupt imediat.

Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni acute grave. La acești pacienți se recomandă monitorizarea cetonelor. Se preferă măsurarea nivelurilor cetonelor din sânge, față de cele din urină. Tratamentul cu acest medicament poate fi reluat în momentul în care valorile cetonelor se normalizează și starea pacientului se stabilizează.

Înaintea inițierii tratamentului cu acest medicament, trebuie luați în considerare factorii din antecedentele pacientului care pot predispune la cetoacidoză.

Pacienții care pot prezenta un risc mai mare de CAD sunt pacienții cu funcție beta-celulară scăzută (de exemplu pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu nivel redus al peptidului C sau diabet autoimun latent al adultului (LADA) sau pacienți cu antecedente de pancreatită), pacienții cu afecțiuni care limitează aportul alimentar sau cei cu deshidratare severă, pacienții pentru care dozele de insulină sunt reduse și pacienții cu necesar crescut de insulină din cauza afecțiunilor acute, intervenției chirurgicale sau abuzului de alcool etilic. Inhibitorii SGLT2 trebuie utilizați cu prudență la acești pacienți.

La pacienții care au dezvoltat CAD în timpul tratamentului cu inhibitor SGLT2 nu se recomandă reînceperea tratamentului cu acest tip de inhibitor, cu excepția cazului în care un alt factor precipitant a fost identificat și rezolvat.

Siguranța și eficacitatea combinației în doză fixă de sitagliptin și dapagliflozin la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 nu au fost stabilite și aceasta nu ar trebui utilizată pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 1. În studiile cu dapagliflozin la pacienții cu diabet zaharat de tip 1, CAD s-a raportat în mod frecvent.

Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier) După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de fasceită necrozantă care afectează perineul (afecțiune cunoscută și sub denumirea de gangrenă Fournier) la pacienți de ambele sexe tratați cu inhibitori de SGLT2 (vezi pct. 4.8). Este un eveniment rar, însă grav, care poate pune în pericol viața și care necesită intervenție chirurgicală urgentă și tratament cu antibiotice.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care se confruntă cu o combinație de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere în zona genitală sau perineală, cu febră sau stare generală de rău. Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea Sitagliptin/Dapaglifozin Teva și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală).

Infecții de tract urinar Excreția urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecții ale tractului urinar; de aceea, întreruperea temporară a acestui medicament trebuie avută în vedere atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul.

Vârstnici (≥ 65 de ani) Pacienții vârstnici pot prezenta un risc mai mare de depleție volemică și probabilitate mai mare de a fi tratați cu diuretice.

Este mai probabil ca pacienții vârstnici să prezinte afectare a funcției renale și/sau să fie tratați cu medicamente antihipertensive care pot cauza modificări ale funcției renale, de exemplu, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) și blocante ale receptorilor de tip 1 pentru angiotensina II (BRA). Aceleași recomandări privind monitorizarea funcției renale sunt valabile pentru pacienții vârstnici, ca și în cazul tuturor pacienților (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.8 și 5.1).

Insuficiență cardiacă Experiența cu dapagliflozin la pacienți cu insuficiență cardiacă clasa IV conform NYHA este limitată.

Cardiomiopatie infiltrativă Administrarea de dapagliflozin nu a fost studiată la pacienți cu cardiomiopatie infiltrativă.

Creșterea valorilor hematocritului S-a observat creșterea valorilor hematocritului în asociere cu tratamentul cu dapagliflozin (vezi pct. 4.8). Pacienți cu creșteri pronunțate ale hematocritului trebuie monitorizați și investigați pentru prezența unei tulburări hematologice subiacente.

Amputații ale membrelor inferioare O creștere a cazurilor de amputație a membrelor inferioare (în principal, a degetului de la picior) a fost observată în studiile clinice pe termen lung la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu inhibitori SGLT2. Nu se cunoaște dacă acesta constituie un efect de clasă. Este importantă consilierea tuturor pacienților diabetici în ceea ce privește îngrijirea preventivă de rutină a piciorului.

Determinări urinare de laborator Din cauza mecanismului de acțiune a dapagliflozin, la pacienții care utilizează acest medicament, testul glucozei în urină va fi pozitiv.

Lactoză Sitagliptin/Dapaglifozin Teva comprimate filmate conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit congenital de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Sodiu Sitagliptin/Dapaglifozin Teva conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranță Combinația sitagliptin/dapagliflozin S-a demonstrat că Sitagliptin/Dapaglifozin Teva este bioechivalent cu sitagliptin și dapagliflozin administrate concomitent (vezi pct. 2.5.2). Nu au fost efectuate studii clinice asupra efectelor terapeutice ale Sitagliptin/Dapaglifozin Teva comprimate filmate.

Sitagliptin: Au fost raportate reacții adverse grave, inclusiv pancreatită și reacții de hipersensibilitate. Hipoglicemia a fost raportată la administrarea în asociere cu sulfoniluree (4,7%-13,8%) și insulină (9,6%) (vezi pct. 4.4).

Dapagliflozin: În studiile clinice privind diabetul zaharat de tip 2, mai mult de 15 000 pacienți au fost tratați cu dapagliflozin. Evaluarea primară a siguranței și tolerabilității a fost realizată în cadrul unei analize cumulate prespecificate a 13 studii controlate cu placebo, derulate pe termen scurt (pe perioadă de până la 24 săptămâni) la 2360 subiecți tratați cu dapagliflozin 10 mg și 2295 subiecți tratați cu placebo. În studiul de evaluare a efectelor cardiovasculare ale dapagliflozin la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 (studiul DECLARE, vezi pct. 5.1), 8574 au primit dapagliflozin 10 mg și 8569 au primit placebo pe o perioadă mediană de expunere de 48 luni. Expunerea totală la dapagliflozin a fost de 30.623 pacienți-ani. Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate în studiile clinice au fost infecțiile genitale.

Boala renală cronică În studiul de evaluare a efectelor renale ale dapagliflozin la pacienți cu boală renală cronică (DAPA- CKD), 2149 pacienți au fost tratați cu dapagliflozin 10 mg și 2149 pacienți, cu placebo, pe o perioadă mediană de expunere de 27 luni. Populația de pacienți a inclus pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și pacient fără diabet, cu o RFG estimată (RFGe) ≥ 25 și ≤ 75 ml/minut/1,73 m2 și albuminurie (raport albumină/creatinină urinară [RACU] ≥ 200 și ≤ 5000 mg/g). Tratamentul a fost continuat dacă RFGe a scăzut la niveluri sub 25 ml/min/1,73 m2. Profilul general de siguranță al dapagliflozin la pacienți cu

boala renală cronică a fost concordant cu profilul de siguranță cunoscut al dapagliflozin.

comparativ cu -1,0 %; trigliceride -2,7 % comparativ cu -0,7 %. h Reacția adversă a fost identificată în cadrul supravegherii după punerea pe piață. Erupția cutanată tranzitorie include următorii termeni preferați, enumerați în ordinea frecvenței înregistrate în studiile clinice: erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată generalizată, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată maculară, erupție cutanată maculo-papulară, erupție cutanată pustuloasă, erupție cutanată veziculară și erupție cutanată eritematoasă. În studiile clinice controlate cu placebo și comparator activ (DAPA, N=5936, toți subiecții-control, N=3403), frecvența erupțiilor cutanate la pacienții tratați cu DAPA (1,4 %) și la subiecții-control (1,4 %) a fost similară. i Raportate în studiul privind efectele cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (DECLARE). Frecvența este bazată pe rata anuală. Raportate la ≥ 2 % dintre subiecți și cu ≥ 1 % mai mult și cel puțin 3 subiecți mai mult dintre cei tratați cu DAPA 10 mg comparativ cu placebo Raportate de investigator ca posibil corelate, probabil corelate sau corelate cu tratamentul din studiu la ≥ 0,2 % dintre subiecți și cu ≥ 0,1 % mai mult și cel puțin 3 subiecți mai mult dintre cei tratați cu DAPA 10 mg comparativ cu placebo.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Sitagliptin

Pe lângă evenimentele adverse asociate cu medicamentul descrise mai sus, evenimentele adverse raportate indiferent de relația cauzală cu medicația, survenite la cel puțin 5 % și mai frecvent la pacienții tratați cu sitagliptin, au inclus infecție la nivelul tractului respirator superior și rinofaringită. Alte reacții adverse raportate indiferent de relația cauzală cu medicația, survenite mai frecvent la pacienții tratați cu sitagliptin (fără atingerea nivelului de 5 %, dar cu o incidență cu > 0,5% mai mare în grupul de tratament cu sitagliptin decât în grupul de control) au inclus osteoartrita și durerea la nivelul extremităților.

Studiul TECOS privind siguranța cardiovasculară Studiul de evaluare a efectelor cardiovasculare cu sitagliptin (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS) a inclus 7332 pacienți tratați cu sitagliptin, în doză de 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea inițială a RFGe a fost ≥ 30 și < 50 ml/minut/1,73 m2) și 7339 pacienți tratați cu placebo din cadrul populației în intenție de tratament. Ambele tratamente au fost adăugate la tratamentul uzual vizând atingerea standardelor regionale pentru HbA1c și factorii de risc cardiovascular. Incidența totală a evenimentelor adverse grave la pacienții care au primit tratament cu sitagliptin și la cei care au primit placebo a fost similară.

La nivelul populației în intenție de tratament, în rândul pacienților care utilizau insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 2,7 % la pacienții tratați cu sitagliptin și de 2,5 % la cei care au primit placebo; în rândul pacienților care nu administrau insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 1,0 % la pacienții tratați cu sitagliptin și de 0,7 % la cei care au primit placebo. Incidența cazurilor de pancreatită confirmate de o comisie de adjudecare a fost de 0,3 % la pacienții tratați cu sitagliptin și de 0,2 % la pacienții care au primit placebo.

Dapagliflozin

Vulvovaginită, balanită și infecții genitale asociate În setul de date privind siguranța, cumulate din 13 studii, vulvovaginita, balanita și infecțiile genitale asociate au fost raportate la 5,5 % și 0,6 % dintre subiecții care au primit dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo. Infecțiile au fost, în majoritate, ușoare până la moderate ca severitate, iar subiecții au răspuns la o cură inițială de tratament standard; cazurile în care acestea au determinat întreruperea tratamentului cu dapagliflozin au fost rare. Aceste infecții au fost mai frecvente la femei (8,4 % și 1,2 % în grupurile cu dapagliflozin și, respectiv, placebo) și subiecții cu infecții în antecedente au fost mai susceptibili la infecții recurente.

În studiul DECLARE, numărul pacienților cu evenimente adverse grave constând în infecții genitale a fost mic și echilibrat între grupuri: 2 pacienți în fiecare dintre grupurile cu dapagliflozin și placebo.

În studiul DAPA-CKD, au fost 3 (0,1 %) pacienți cu evenimente adverse grave constând în infecții genitale în grupul de tratament cu dapagliflozin și niciunul în grupul cu placebo. Au fost raportați 3 (0,1 %) pacienți cu evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului din cauza infecțiilor genitale în grupul cu dapagliflozin și niciun eveniment în grupul cu placebo. Evenimentele adverse grave reprezentate de infecții genitale sau evenimentele adverse care au determinat întreruperea tratamentului din cauza infecțiilor genitale nu au fost raportate la niciunul dintre pacienții fără diabet zaharat.

Au existat cazuri de fimoză/fimoză dobândită raportate cu dapagliflozin, concomitent cu infecții genitale, iar în unele dintre acestea a fost necesară circumcizia.

Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier) La pacienții care au administrat inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin, au fost raportate cazuri de gangrenă Fournier după punerea pe piață (vezi pct. 4.4).

În studiul DECLARE cu 17 160 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și o durată mediană a expunerii de 48 luni, au fost raportate, în total, 6 cazuri de gangrenă Fournier, unul în grupul de tratament cu dapagliflozin și 5 în grupul cu administrare de placebo.

Hipoglicemia Frecvența cazurilor de hipoglicemie a depins de tipul terapiei de fond utilizate în cadrul studiilor clinice privind diabetul zaharat.

În studiile cu dapagliflozin în monoterapie, ca tratament adăugat la metformin sau adăugat la sitagliptin (cu sau fără metformin), frecvența episoadelor minore de hipoglicemie a fost similară (< 5 %) între grupurile de tratament, inclusiv cel cu administrare de placebo, pe o perioadă de până la 102 săptămâni de tratament. În toate studiile, evenimentele majore de hipoglicemie au fost mai puțin frecvente, iar incidența acestora a fost comparabilă între grupurile cu dapagliflozin sau placebo. Ratele de hipoglicemie au fost mai mari în studiile în care s-au administrat sulfoniluree și terapii insulinice ca tratamente adăugate la terapia de fond (vezi pct. 4.5).

În cadrul unui studiu cu dapagliflozin adăugat la glimepiridă, în săptămânile 24 și 48 au fost raportate mai frecvent episoade minore de hipoglicemie în grupul tratat cu dapagliflozin 10 mg plus glimepiridă (6,0 %, respectiv 7,9 %) decât în grupul cu placebo plus glimepiridă (2,1 % și, respectiv, 2,1 %).

Într-un studiu cu dapagliflozin ca tratament adăugat la insulină, în săptămâna 24 și, respectiv, săptămâna 104, episoadele de hipoglicemie majoră au fost raportate la 0,5 % și 1,0 % dintre subiecții tratați cu dapagliflozin 10 mg plus insulină, și la 0,5 % dintre pacienții tratați cu placebo plus insulină. În săptămânile 24 și 104, au fost raportate episoade minore de hipoglicemie la 40,3 % și 53,1 % dintre subiecții care au primit dapagliflozin 10 mg plus insulină și la 34,0 % și 41,6 % dintre subiecții care au primit placebo plus insulină.

Într-un studiu cu dapagliflozin ca tratament adăugat la metformin și o sulfoniluree, pe o perioadă de

până la 24 săptămâni, nu au fost raportate episoade majore de hipoglicemie. Au fost raportate episoade minore de hipoglicemie la 12,8 dintre subiecții care au primit dapagliflozin 10 mg plus metformin și o sulfoniluree și la 3,7 % dintre cei care au primit placebo plus metformin și o sulfoniluree.

În studiul DECLARE, nu s-a observat nicio creștere a riscului de hipoglicemie majoră la administrarea dapagliflozin, comparativ cu placebo. Evenimente majore de hipoglicemie au fost raportate la 58 (0,7 %) dintre pacienții tratați cu dapagliflozin și la 83 (1,0 %) dintre cei care au administrat placebo.

În studiul DAPA-CKD, evenimentele majore de hipoglicemie au fost raportate la 14 (0,7 %) pacienți în grupul de tratament cu dapagliflozin și la 28 (1,3 %) pacienți în grupul cu placebo și au fost observate doar la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Depleție volemică În setul datelor cu privire la siguranță cumulate din 13 studii, reacțiile sugestive pentru depleție volemică (incluzând cazuri de deshidratare, hipovolemie sau hipotensiune arterială) au fost raportate la 1,1% și 0,7% dintre subiecții care au primit dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo; reacții grave au fost înregistrate la < 0,2% dintre subiecți, iar incidența acestora a fost echilibrată între grupurile cu dapagliflozin 10 mg și placebo (vezi pct. 4.4).

În studiul DECLARE, pacienții cu evenimente sugestive pentru depleție volemică au fost echilibrați ca număr între grupurile de tratament: 213 (2,5%) și 207 (2,4%) în grupurile cu dapagliflozin și, respectiv, placebo. Au fost raportate evenimente adverse grave la 81 (0,9 %) și 70 (0,8 %) în grupul cu dapagliflozin și, respectiv, cu placebo. Evenimentele au fost, în general, echilibrate între grupurile de tratament la nivelul subgrupurilor delimitate în funcție de utilizarea diureticelor, tensiunea arterială și utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)/blocantelor receptorilor de tip 1 pentru angiotensina II (BRA). La pacienții cu RFGe < 60 ml/minut/1,73 m2 la momentul inițial, au fost înregistrate 19 cazuri de evenimente adverse grave sugestive pentru depleție volemică în grupul cu dapagliflozin și 13 evenimente în grupul cu placebo.

În studiul DAPA-CKD, numărul pacienților cu evenimente sugestive pentru depleție volemică a fost 120 (5,6%) în grupul de tratament cu dapagliflozin și 84 (3,9%) în grupul cu placebo. În grupul de tratament cu dapagliflozin, 16 pacienți (0,7%) au prezentat evenimente grave constând în simptome sugestive pentru depleție volemică, în timp ce în grupul placebo, 15 pacienți (0,7%) au prezentat evenimente similare.

Cetoacidoza în diabetul zaharat de tip 2 În studiul DECLARE, cu o perioadă mediană a expunerii de 48 luni, evenimentele de CAD au fost raportate la 27 pacienți din grupul de tratament cu dapagliflozin 10 mg și la 12 pacienți din grupul cu placebo. Evenimentele au avut o distribuție uniformă pe parcursul perioadei de studiu. Dintre cei 27 pacienți cu evenimente de CAD din grupul de tratament cu dapagliflozin, 22 urmau tratament concomitent cu insulină la momentul evenimentului. Factorii precipitanți pentru CAD au fost cei anticipați pentru o populație de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.4).

În studiul DAPA-CKD, evenimentele de CAD nu au fost raportate la niciun pacient din grupul cu dapagliflozin și au fost raportate la 2 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 din grupul pe placebo.

Infecții de tract urinar În setul datelor privind siguranța cumulate din 13 studii, infecțiile de tract urinar au fost mai frecvent raportate pentru dapagliflozin 10 mg decât pentru placebo (4,7% comparativ cu 3,5%; vezi pct. 4.4). Infecțiile au fost, în majoritate, ușoare până la moderate ca severitate, iar subiecții au răspuns la o cură inițială de tratament standard; cazurile în care acestea au determinat întreruperea tratamentului cu dapagliflozin au fost rare. Aceste infecții au fost mai frecvente la femei, iar subiecții cu infecții în antecedente au fost mai susceptibili la infecții recurente.

În studiul DECLARE, evenimentele adverse grave constând în infecții de tract urinar au fost raportate mai puțin frecvent pentru dapagliflozin 10 mg decât pentru placebo – 79 (0,9%) evenimente comparativ cu 109 (1,3 %) evenimente.

În studiul DAPA-CKD, numărul pacienților cu evenimente adverse grave reprezentate de infecții de tract urinar a fost 29 (1,3%) în grupul de tratament cu dapagliflozin și 18 (0,8%) în grupul cu placebo. Au fost raportați 8 (0,4%) pacienți cu evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului din cauza infecțiilor de tract urinar în grupul cu dapagliflozin și 3 (0,1%) în grupul cu placebo. Numărul pacienților fără diabet zaharat care au raportat evenimente adverse grave constând în infecții de tract urinar sau evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului din cauza infecțiilor de tract urinar au fost similare între grupurile de tratament (6 [0,9%] comparativ 4 [0,6%] pentru evenimente adverse grave și 1 [0,1%] comparativ cu 0 pentru evenimentele adverse care au determinat întreruperea tratamentului, în grupurile cu dapagliflozin și, respectiv, placebo).

Valori crescute ale creatininei Reacțiile adverse asociate cu creșterea creatininei au fost grupate (de exemplu, clearance renal scăzut al creatininei, insuficiență renală, creșterea concentrațiilor sanguine de creatinină și scăderea ratei de filtrare glomerulară). În setul de date privind siguranța, cumulate din 13 studii, această grupare a reacțiilor a fost raportată la 3,2% și 1,8% dintre pacienții care au primit dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo. La pacienții cu funcție renală normală sau insuficiență renală ușoară (valoarea inițială a RFGe ≥ 60 ml/minut/1,73 m2) această grupare a reacțiilor a fost raportată la 1,3% și 0,8% dintre pacienții care au primit dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo. Aceste reacții au fost mai frecvente la pacienții cu valori inițiale ale RFGe ≥ 30 și < 60 ml/minut/1,73 m2 (18,5% cu dapagliflozin 10 mg față de 9,3% cu placebo).

Evaluarea suplimentară a pacienților care au prezentat evenimente adverse asociate funcției renale a evidențiat că majoritatea acestora au prezentat modificări ale creatininei serice ≤ 44 micromoli/l (≤ 0,5 mg/dl) față de valorile inițiale. Creșterile valorilor creatininei au fost în general tranzitorii pe parcursul tratamentului continuu sau reversibile după întreruperea tratamentului.

În studiul DECLARE, care a inclus pacienți vârstnici și pacienți cu insuficiență renală (RFGe sub 60 ml/minut/1,73 m2), RFGe a scăzut în timp în ambele grupuri de tratament. La 1 an, RFGe medie a fost ușor mai scăzută, iar la 4 ani, RFGe medie a fost ușor mai mare în grupul de tratament cu dapagliflozin, comparativ cu grupul pe placebo.

În studiul DAPA-CKD, RFGe a scăzut în timp, atât în grupul de tratament cu dapagliflozin, cât și în cel care a primit placebo. Scăderea inițială (ziua 14) a RFGe medii a fost de -4,0 ml/minut/1,73 m2 în grupul de tratament cu dapagliflozin și de -0,8 ml/minut/1,73 m2 în grupul cu administrare de placebo. La 28 luni, modificarea față de valoarea inițială a a RFGe a fost de -7,4 ml/minut/1,73 m2 în grupul de tratament cu dapagliflozin și de -8,6 ml/minut/1,73 m2 în grupul cu administrare de placebo.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro/. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro