Simvastatin Terapia 20 mg

Doze Doza uzuală variază între 5 – 80 mg/zi de simvastatin administrată oral, în priză unică, seara. Dacă este necesară, ajustarea dozei trebuie efectuată la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la maxim 80 mg/zi, administrată în priză unică, seara. Doza de 80 mg este recomandată numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi cu risc mare de complicaţii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele terapeutice cu doze mai mici şi atunci când este de aşteptat ca beneficiile să depăşească riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Hipercolesterolemie Pacientul trebuie să înceapă un regim alimentar standard pentru scăderea colesterolemiei şi trebuie să continue acest regim pe durata tratamentului cu Simvastatin Terapia. Doza iniţială uzuală este de 10-20 mg/zi, administrată în priză unică, seara. Pacienţii care necesită o reducere mai mare a LDL-C (mai mare de 45%) pot începe tratamentul cu o doză de 20-40 mg/zi, administrată în priză unică, seara. Dacă este necesar, ajustarea dozelor trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.

Hipercolesterolemie familială homozigotă Pe baza rezultatelor obținute dintr-un studiu clinic controlat, doza recomandată de Simvastatin Terapia este de 40 mg/zi, administrată seara. Simvastatin Terapia trebuie utilizat ca adjuvant al altor tratamente pentru scăderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza) la aceşti pacienţi sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.

La pacienţii la care se administrează lomitapida concomitent cu Simvastatin Terapia, doza de Simvastatin Terapia nu trebuie să depășească 40 mg/zi (vezi pct 4.3, 4.4 și 4.5).

Prevenţie cardiovasculară La pacienţii cu risc mare de boală coronariană cardiacă (BCC, cu sau fără hiperlipidemie), doza uzuală de Simvastatin Terapia este de 20 până la 40 mg/zi, administrată în priză unică seara. Tratamentul medicamentos poate fi iniţiat simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Dacă este necesară, ajustarea dozelor trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.

Tratament concomitent Simvastatin Terapia este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza trebuie administrată cu > 2 ore înainte sau > 4 ore după administrarea unui chelator al acizilor biliari.

La pacienţii cărora li se administrează fibraţi, alţii decât gemfibrozil (vezi pct. 4.3) sau fenofibrat concomitent cu Simvastatin Terapia, doza de Simvastatin Terapia nu trebuie să depăşească 10 mg/zi. La pacienţii cărora li se administrează amiodaronă, amlodipină, verapamil, diltiazem sau medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir concomitent cu Simvastatin Terapia, doza de Simvastatin Terapia nu trebuie să depăşească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Insuficienţă renală Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei  30 ml/min), dozele mai mari de 10 mg/zi trebuie administrate cu atenţie şi, dacă se consideră necesar, se vor introduce în terapie cu precauţie.

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei.

Copii şi adolescenţi La copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul Tanner II şi superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 10 mg, o dată pe zi seara. Înainte de începerea tratamentului cu simvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să urmeze un regim alimentar standard pentru scăderea colesterolemiei; acest regim trebuie să fie continuat pe durata tratamentului cu simvastatină. Dozele recomandate sunt cuprinse în intervalul de 10 – 40 mg pe zi; doza maximă recomandată este de 40 mg/zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al tratamentului, aşa cum a fost stabilit de recomandările pentru tratamentul la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Ajustarea dozelor se va face la intervale de cel puţin 4 săptămâni. Experienţa utilizării Simvastatinei Terapia la copii aflaţi în perioada prepubertară este limitată.

Mod de administrare Simvastatin Terapia este pentru administrare orală. Simvastatin Terapia poate fi administrată ca o doză unică seara.

Miopatie/rabdomioliză Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, determină ocazional miopatie care se manifestă prin dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale concentraţiilor plasmatice ale creatin-kinazei (CK) de zece ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN). Uneori, miopatia se manifestă sub formă de rabdomioliză, cu sau fără insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei şi, foarte rar, au fost raportate cazuri de deces. Riscul de apariţie a miopatiei este crescut de concentraţiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază (de exemplu, concentrații plasmatice crescute de simvastatină și simvastatină acid), care pot fi datorate, în parte, interacțiunilor medicamentoase care interferează cu metabolismul simvastatinei și/sau cu căile transportoare (vezi pct. 4.5).

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este dependent de doză. Într-o bază de date pentru studiile clinice, în care 41413 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină, dintre care 24747 (aproximativ 60%) au fost înrolaţi în studii cu o perioadă mediană de urmărire de cel puţin 4 ani, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,03%, 0,08% şi 0,61% la pacienţii trataţi cu doze de 20 mg, 40 mg şi, respectiv, de 80 mg/zi. În cadrul acestor studii, pacienţii au fost monitorizaţi cu atenţie şi anumite medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost excluse.

În cadrul unui studiu clinic în care pacienţi cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu simvastatină 80 mg/zi (perioada mediană de urmărire 6,7 ani), incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0%, comparativ cu 0,02% la pacienţii trataţi cu doze de 20 mg/zi. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de apariţie a miopatiei au avut loc în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare dintre anii următori a fost de aproximativ 0,1% (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Riscul de miopatie este mai mare la pacienții tratați cu simvastatină 80 mg, comparativ cu alte tratamente cu statine cu eficacitate similară de scădere a LDL-C. Prin urmare, doza de 80 mg de simvastatină trebuie utilizată numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de complicaţii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele de tratament cu doze mai mici şi beneficiile așteptate depășesc riscurile potențiale. La pacienţii care au luat simvastatină 80 mg şi pentru care este necesar un agent de interacțiune, trebuie utilizată o doză mai mică de simvastatină sau un regim alternativ bazat pe statine cu potențial mai mic de interacțiuni medicamentoase (vezi mai jos Măsuri de reducere a riscului de miopatie produsă de interacţiuni medicamentoase şi pct. 4.2, 4.3 și 4.5).

În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) în care pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară au fost trataţi cu 40 mg simvastatină pe zi, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,05% în cazul pacienţilor aparținând altei populații decât populației chineze (n = 7367) comparativ cu 0,24 % în cazul pacienţilor chinezi (n = 5468). Deşi singura populaţie asiatică evaluată în acest studiu clinic a fost cea chineză, se recomandă măsuri de precauţie în cazul prescrierii de simvastatină la pacienţii asiatici şi administrarea celei mai mici doze eficace.

Reducerea funcției de transport a proteinelor Reducerea funcției hepatice OATP de transport a proteinelor poate crește expunerea sistemică la acid simvastatinic și riscul de miopatie și rabdomioliză. Reducerea funcției poate să apară ca rezultat al inhibării prin medicamente care interacţionează (de exemplu ciclosporină) sau la pacientii care sunt purtatori ai genotipului SLCO1B1 c.521T> C. Pacienții care poartă alela genei SLCO1B1 (c.521T> C), care codifică pentru o proteină OATP1B1 mai puțin activă, prezintă o expunere sistemică crescută de simvastatină acid și risc crescut de miopatie. Riscul dozelor mari (80 mg) de simvastatină legate de miopatie este de aproximativ 1%, în general, fără teste genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, transportatorii de alele C homozigote (numite, de asemenea CC), tratați cu 80 mg au un risc de 15% de miopatie timp de un an, în timp ce riscul pentru transportatorii de alele C (CT) heterozigote este de 1,5%. Riscul corespunzător este de 0,3% la pacienții care au genotipul (TT) cel mai frecvent (vezi pct. 5.2). Acolo unde sunt disponibile, genotiparea pentru prezența alelei C trebuie considerat ca făcând parte din evaluarea raportului beneficiu-risc înainte de a prescrie 80 mg simvastatină pentru pacientii individuali si trebuie evitate dozele mari la pacienţii cu genotipul CC. Cu toate acestea, lipsa aceastei gene la genotipare nu exclude faptul că miopatia ȋncă poate apărea.

Măsurarea creatinkinazei Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie măsurată după exerciţii fizice intense sau în prezenţa oricărei alte cauze alternative plauzibile de creştere a valorilor acesteia, deoarece interpretarea rezultatelor devine dificilă. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiei plasmatice a CK sunt semnificativ crescute ( 5 x LSVN), se vor efectua noi măsurători după 5 până la 7 zile, pentru a confirma rezultatele.

Înainte de tratament Toţi pacienţii care încep tratamentul cu simvastatină sau cei cărora le sunt crescute dozele de simvastatină trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a miopatiei şi trebuie sfătuiţi să raporteze prompt orice durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă.

Trebuie procedat cu precauţie în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză. Pentru a stabili o valoare iniţială de referinţă, valoarea concentraţiei plasmatice a CK trebuie măsurată înainte de a începe tratamentul în următoarele situaţii:

• vârstnici (cu vârsta ≥65 ani)
• sex feminin
• insuficienţă renală
• hipotiroidie necontrolată terapeutic
• antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
• antecedente de toxicitate musculară la administrarea unei statine sau a unui fibrat
• abuz de alcool etilic

În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu beneficiile posibile şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie iniţiat cu precauţie. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ la momentul iniţial ( 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie iniţiat.

În timpul tratamentului Dacă în timpul tratamentului cu o statină, un pacient manifestă dureri, slăbiciune sau crampe musculare, trebuie măsurate valorile concentraţiei plasmatice a CK. Dacă, în absenţa unor exerciţii fizice intense, se observă că aceste valori sunt crescute semnificativ ( 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit. Dacă simptomele musculare sunt severe şi provoacă disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt  5 x LSVN, poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului. Dacă, indiferent de motiv, se suspectează apariţia miopatiei, tratamentul trebuie oprit.

Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine (vezi pct.4.8).

Dacă simptomele dispar şi valorile concentraţiei plasmatice a CK revin la normal, poate fi luată în considerare reintroducerea statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze şi sub monitorizare strictă.

O incidenţă mai mare a cazurilor de miopatie a fost observată la pacienţii la care doza se stabileşte prin titrare până la 80 mg (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate măsurători periodice ale valorilor concentraţiei plasmatice a CK, deoarece acestea pot fi utile în a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu există nicio garanţie că o astfel de monitorizare va preveni miopatia.

Tratamentul cu simvastatină trebuie oprit temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale elective majore şi în toate cazurile în care intervin afecţiuni majore de natură medicală sau chirurgicală.

Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzată de interacţiunile medicamentoase (vezi pct. 4.5) Riscul de apariţie a miopatiei sau rabdomiolizei este amplificat în mod semnificativ de utilizarea concomitentă a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă, medicamente care conţin cobicistat, precum şi cu gemfibrozil, ciclosporină şi danazol. Utilizarea acestor medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).

De asemenea, riscul de miopatie şi rabdomioliză este amplificat de utilizarea concomitentă de amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem cu anumite doze de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine (vezi pct. 4.5). Pentru pacienţii cu HoFH, acest risc poate fi crescut prin administrarea concomitentă a lomitapidei cu simvastatină.

În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă de simvastatină cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă şi medicamente care conţin cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Dacă tratamentul cu inhibitorii puternici CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, terapia cu simvastatină trebuie întreruptă (şi trebuie luată în considerare utilizarea unei statine alternative) în timpul acestui tratament. În plus, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când simvastatina este administrată concomitent cu anumiţi alţi inhibitori ai CYP3A4, mai puţin puternici: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5). În timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut.

Utilizarea de simvastatină cu gemfibrozil este contraindicată (vezi pct. 4.3). Din cauza riscului crescut de miopatie și rabdomioliză, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 10 mg pe zi la pacienţii care iau simvastatină cu alţi fibraţi, cu excepția fenofibratului. (Vezi pct. 4.2 şi 4.5). Se impune precauţie în cazul asocierii dintre fenofibrat şi simvastatină, deoarece oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.

Simvastatina nu trebuie administrată concomitent cu forme farmaceutice sistemice de acid fusidic sau în timp de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţi cărora li s-a administrat acid fusidic şi statine în această combinaţie (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat consult medical dacă prezintă orice simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară.

Tratamentul cu statine poate fi reintrodus șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.

În circumstanțe excepționale, în cazul în care este necesară administrarea prelungită de acid fusidic sistemic, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente de simvastatină și acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub supraveghere medicală atentă.

Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem. La pacienţii cu HoFH, utilizarea combinată a simvastatinei în doze mai mari decât 40 mg pe zi cu lomitapidă trebuie evitată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).

Pacienții care iau alte medicamente cu efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 concomitent cu simvastatina, în special doze mai mari de simvastatină, pot avea un risc crescut de miopatie. Când se administrează simvastatina concomitent cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 2-5 ori), poate fi necesară o ajustare a dozei de simvastatină. Pentru anumiţi inhibitori moderați ai CYP3A4, de exemplu diltiazem, se recomandă o doză maximă de 20 mg simvastatină (vezi pct. 4.2).

Simvastatina este un substrat al transportorului de eflux al proteinei de rezistență la cancer mamar (BCRP). Administrarea concomitentă a produselor care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu elbasvir și grazoprevir) poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale simvastatinei și la creșterea riscului de miopatie; prin urmare, trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de simvastatină în funcție de doza prescrisă. Administrarea concomitentă de elbasvir și grazoprevir cu simvastatină nu a fost studiată; totuși, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 20 mg zilnic la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente cu produse care conțin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.5). Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor HMG-CoA reductazei şi a dozelor hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic), deoarece oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie. În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) efectuat pe pacienţi care prezintă risc crescut de boală cardiovasculară şi valori de LDL-C bine controlate cu simvastatină 40 mg/zi,

asociată sau nu cu ezetimib 10 mg, nu s-a observat o creştere semnificativă a beneficiilor cardiovasculare la asocierea de niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥1 g/zi). Astfel, medicii care iau în considerare utilizarea tratamentului combinat cu simvastatină şi doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) sau medicamente care conţin niacină trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile şi riscurile potenţiale şi să monitorizeze pacienţii cu atenţie pentru orice semne şi simptome de durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, în special în timpul primelor luni de tratament şi atunci când doza oricăruia dintre medicamente este crescută. Suplimentar, în acest studiu, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,24 % pentru pacienţii chinezi cărora li s-a administrat o doză de 40 mg simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg comparativ cu 1,24% pentru pacienții chinezi cărora li s-a administrat 40 mg de simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg concomitent cu acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg, cu eliberare modificată. Deși singura populaţie asiatică evaluată în studiul clinic a fost populaţia chineză şi deoarece incidenţa miopatiei este mai mare la pacienţii chinezi comparativ cu pacienţii din altă populație decât cea chineză, administrarea concomitentă de simvastatină și niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥1 g/zi) nu este recomandată la pacienții asiatici. Acipimox prezintă similaritate structurală cu niacina. Deşi acipimox nu a fost studiat, riscul de apariţie a efectelor toxice la nivel muscular pot fi similare cu cele ale niacinei.

Daptomicină Au fost raportate cazuri de miopatie și/sau rabdomioliză cu inhibitori de HMG-CoA reductază (de exemplu simvastatină) administrate împreună cu daptomicină. Este necesară precauție la prescrierea inhibitorilor de HMG-CoA reductază cu daptomicină, deoarece orice medicament poate provoca miopatie și/sau rabdomioliză atunci când este administrat în monoterapie. Trebuie avut în vedere întreruperea temporară a Simvastatin Terapia la pacienții la care se administrează daptomicină, cu excepția cazului în care beneficiile administrării concomitente depășesc riscul. Se recomandă consultarea informațiilor de prescriere a daptomicinei pentru a obține informații suplimentare despre această interacțiune potențială cu inhibitori de HMG-CoA reductază (de exemplu simvastatină) și pentru pentru îndrumări suplimentare legate de monitorizare (vezi pct. 4.5).

Efecte hepatice În studiile clinice, la câţiva pacienţi adulţi cărora li s-a administrat simvastatină au apărut creşteri persistente (până la > 3 x LSVN) ale valorilor transaminazelor serice. Când tratamentul cu simvastatină a fost întrerupt temporar sau definitiv la aceşti pacienţi, valorile transaminazelor serice au scăzut de obicei lent, până la valorile măsurate înaintea tratamentului.

Se recomandă efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi, ulterior, ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic. La pacienţii la care doza se stabileşte prin creştere treptată până la 80 mg trebuie să se efectueze un test suplimentar, înainte de stabilirea treptată a dozei, la 3 luni după creşterea treptată până la doza de 80 mg şi apoi periodic (de exemplu semestrial) în timpul primului an de tratament. Trebuie acordată atenţie specială pacienţilor care prezintă valori crescute ale transaminazelor serice şi, în cazul acestor pacienţi, măsurătorile trebuie repetate prompt şi, ulterior, efectuate mai frecvent. Dacă se observă o creştere progresivă a valorilor serice ale transaminazelor, în special în cazul valorilor de 3 x LSVN şi persistente, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt. Rețineți că ALT pot proveni de la muşchi, prin urmare ALT în creştere cu CK poate indica miopatie (vezi mai sus Miopatie/rabdomioliză).

Au existat raportări rare de după punerea pe piață de insuficiență hepatică letală şi ne-letală la pacienții tratați cu statine, incluzând simvastatină. Dacă apar leziuni hepatice grave cu simptome clinice şi/sau hiperbilirubinemie sau icter în timpul tratamentului cu Simvastatin Terapia, tratamentul trebuie întrerupt prompt. Dacă nu se găseşte o etiologie alternativă, nu reîncepeți tratamentul cu Simvastatin Terapia.

Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool etilic.

Similar altor substanţe hipolipemiante, după tratamentul cu simvastatină s-au raportat creşteri moderate ( 3 x LSVN) ale valorilor transaminazelor serice. Aceste modificări au apărut la scurt timp după iniţierea tratamentului cu simvastatină, foarte des au fost tranzitorii, nu au fost însoţite de niciun fel de simptome şi nu a fost necesară întreruperea tratamentului.

Diabet zaharat

Unele date sugerează faptul că statinele au ca efect de clasă creşterea glicemiei, ceea ce la unii pacienţi, care prezintă un risc ridicat de a dezvolta diabet zaharat, poate genera un nivel de hiperglicemie la care este adecvată instituirea îngrijirii medicale standard pentru diabet. Pe de altă parte, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului vascular în cazul administrării statinelor, prin urmare acesta nu trebuie să fie un motiv de oprire a tratamentului cu statine. Pacienţii în situaţii de risc (glicemie à jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât din punct de vedere clinic cât şi biochimic, conform ghidurilor naţionale.

Boală pulmonară interstiţială Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială asociată cu administrarea unor statine, în special în cazul tratamentului pe termen lung (vezi pct. 4.8). Simptomele aparente pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii pulmonare interstiţiale la un pacient, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării simvastatinei la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, au fost evaluate într-un studiu clinic controlat efectuat la adolescenţi băieţi aflaţi în stadiul Tanner II sau superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă. Pacienţii trataţi cu simvastatină au prezentat un profil al reacţiilor adverse în general similar cu cel al pacienţilor la care s-a administrat placebo. Nu au fost studiate doze mai mari de 40 mg la această categorie de pacienți. În acest studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil asupra creşterii sau maturizării sexuale la adolescenţii băieţi sau fete sau orice efect asupra duratei ciclului menstrual la fete (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1.). În timpul tratamentului cu simvastatină, fetele adolescente trebuie să fie consiliate asupra metodelor contraceptive adecvate (vezi pct. 4.3 şi 4.6). La pacienţii cu vârsta 48 săptămâni, iar efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta mai mică de 10 ani, și nici la copii aflaţi în perioada prepubertară sau la fete aflate în perioada pre-menstruală.

Excipient Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Frecvenţele următoarelor evenimente adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă, sunt clasificate pe baza unei evaluări a valorilor incidenţei acestora în cadrul unor studii clinice ample, de lungă durată, placebo-controlate, incluzând studiile HPS (Heart Protection Study), studiu privind protecţia cardiovasculară, şi 4S în care au fost incluşi 20536, respectiv 4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru studiul HPS, au fost înregistrate doar evenimentele adverse grave, precum şi mialgia, creşterea valorilor serice ale transaminazelor şi ale CK. Pentru studiul 4S, au fost înregistrate toate reacţiile adverse menţionate mai jos. Dacă, în aceste studii, valorile incidenţei pentru simvastatină au fost mai mici sau egale cu cele pentru placebo şi dacă au existat reacţii adverse similare raportate spontan, cu legătură cauzală rezonabilă, aceste reacţii adverse au fost clasificate ca „rare”.

În studiul HPS (vezi pct. 5.1), care a inclus 20536 pacienţi trataţi cu simvastatină 40 mg/zi (n = 10269) sau la care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg şi pacienţii cărora li s-a administrat placebo, pe o durată medie de studiu de 5 ani. Procentul celor care au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse a fost comparabil (4,8% dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 5,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo). Incidenţa miopatiei a fost < 0,1% la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg. Valori serice crescute ale transaminazelor ( 3 x LSVN, confirmate prin teste repetate) au apărut la 0,21% (n = 21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 0,09% (n = 9) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Tulburări hematologice şi limfatice Rare: anemie

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: anafilaxie

Tulburări psihice Foarte rare: insomnie Cu frecvenţă necunoscută: depresie

Tulburări ale sistemului nervos Rare: cefalee, parestezie, ameţeli, neuropatie periferică Foarte rare: tulburări de memorie

Tulburări oculare Rare: vedere încețoșată, afectarea funcției vizuale

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Cu frecvenţă necunoscută: boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.4).

Tulburări gastro-intestinale Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită

Tulburări hepatobiliare Rare: hepatită/icter Foarte rare: insuficienţă hepatică fatală şi ne-fatală

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Rare: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie Foarte rare: erupții cutanate lichenoide

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Rare: miopatie (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare

• Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg pe zi, comparativ cu pacienţii trataţi cu 20 mg pe zi (1,0%, respectiv 0,02%) (vezi pct.4.4 şi 4.5). Foarte rare: ruptură musculară Cu frecvenţă necunoscută: tendinopatie, uneori complicată cu ruptură, miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI).

Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine; biopsia musculară arată miopatie necrotizantă fără inflamație semnificativă; îmbunătățire cu medicamente imunosupresoare (vezi pct 4.4).

Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Foarte rare: ginecomastie Cu frecvenţă necunoscută: disfuncţie erectilă

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare: astenie

În cazuri rare, a fost raportat un sindrom de hipersensibilitate aparent, care a inclus unele dintre următoarele caracteristici: angioedem, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie reumatică, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creştere a VSH, artrită şi artralgie, urticarie, fotosensibilitate, febră, eritem facial tranzitoriu, dispnee şi stare generală de rău.

Investigaţii diagnostice Rare: valori crescute ale transaminazelor serice (alanin-aminostransferază, aspartat-aminotransferază, -glutamil transpeptidază) (vezi pct. 4.4 Efecte hepatice), creşteri ale fosfatazei alcaline, creşteri ale CK serice (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cu statine, inclusiv cu simvastatină creșteri plasmatice ale valorilor HbA1c şi ale glicemiei à jeun.

Au existat raportări rare de după punerea pe piață de tulburări cognitive (de exemplu pierderi de memorie, uitare, amnezie, tulburări de memorie, confuzie) asociate cu utilizarea statinelor, inclusiv simvastatină. Rapoartele nu sunt, în general, grave și sunt reversibile la întreruperea statinei, cu durată variabilă până la debutul simptomelor (1 zi până la ani) și cu rezoluția simptomelor (medie de 3 săptămâni).

În cazul administrării anumitor statine, au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare:

• Tulburări ale somnului, inclusiv coşmaruri
• Disfuncţie sexuală
• Diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială).

Copii şi adolescenţi Într-un studiu cu durata de 48 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul Tanner II şi superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi tolerabilitate al grupului tratat cu simvastatină a fost, în general, similar cu cel al grupului la care s-a administrat placebo. Efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt cunoscute. În prezent, nu sunt disponibile date suficiente privind situaţia după un an de tratament (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro.