Simvacard 20 mg

Doze

Intervalul de dozare este cuprins între 5 și 80 mg pe zi de simvastatină, administrate oral, în priză unică, seara. Se recomandă ca atunci când se consideră necesar ajustarea dozei să se facă la intervale mai mari de 4 săptămâni, până la o doză maximă de 80 mg pe zi, administrată o dată pe zi, seara. Doza de 80 mg este recomandată numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de complicaţii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele terapeutice cu doze mai mici şi atunci când este de așteptat ca beneficiile să depăşească riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Hipercolesterolemie Pacientul trebuie să înceapă un regim hipocolesterolemiant standard şi trebuie să continue să urmeze acest regim pe întreaga perioadă a tratamentului cu Simvacard. Doza iniţială uzuală este de 10-20 mg pe zi, administrată în priză unică, seara. Pacienţilor care au nevoie de o reducere considerabilă a LDL-colesterolului (mai mult de 45%) li se poate recomanda doza iniţială de 20-40 mg pe zi, administrată în priză unică, seara. Dacă sunt necesare ajustări ale dozei, se recomandă efectuarea lor conform specificaţiilor de mai sus.

Hipercolesterolemie familială homozigotă Ȋn baza rezultatelor unui studiu clinic controlat, doza iniţială recomandată de simvastatină este de 40 mg pe zi seara. La aceşti pacienţi Simvacard trebuie utilizat ca un adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau atunci când astfel de tratamente nu sunt disponibile.

La pacienții cărora li se administrează lomitapidă concomitent cu Simvacard, doza de Simvacard nu trebuie să depășească 40 mg/zi (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5).

Prevenţie cardiovasculară La pacienţii cu risc crescut de boală coronariană cardiacă (BCC, cu sau fără hiperlipidemie), doza uzuală de Simvacard este de 20 până la 40 mg pe zi, administrată în priză unică seara. Terapia medicamentoasă poate fi iniţiată simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.

Tratament asociat Simvacard este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza trebuie administrată cu > 2 ore înainte sau > 4 ore după administrarea unui chelator al acizilor biliari.

La pacienţii cărora li se administrează Simvacard concomitent cu fibraţi, alţii decât gemfibrozil (vezi pct. 4.3) sau fenofibrat, doza maximă recomandată de Simvacard nu trebuie să depăşească 10 mg pe zi. La pacienţii cărora li se administrează amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem, sau produse care conțin elbasvir sau grazoprevir concomitent cu Simvacard, doza maximă recomandată de Simvacard nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

Insuficienţă renală Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), trebuie reconsiderate dozele peste 10 mg pe zi și dacă se consideră necesar, se vor introduce în terapie cu precauţie.

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei.

Copii şi adolescenţi La copii şi adolescenţi (pentru băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi fete care sunt la cel puţin un an de la menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 10 mg o dată pe zi, seara. Ȋnainte de începerea tratamentului cu simvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să înceapă un regim alimentar standard hipocolesterolemiant; acest regim trebuie continuat pe durata tratamentului cu simvastatină.

Intervalul de dozare recomandat este între 10 și 40 mg simvastatină pe zi, doza maximă recomandată este de 40 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al tratamentului, așa cum a fost stabilit de recomandările pentru tratamentul la copii și adolescenţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Ajustarea dozelor se va face la intervale de 4 săptămâni sau mai mult.

Experienţa utilizării simvastatinei la copii aflați în perioada prepubertară este limitată.

Mod de administrare Simvacard se administrează pe cale orală. Simvacard poate fi administrat în doză unică seara.

Miopatie/Rabdomioliză Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, poate produce ocazional miopatii, manifestate ca o durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, asociate cu valori ale creatin-kinazei (CK) de zece ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN). Uneori, miopatia ia forma rabdomiolizei, asociată sau nu cu insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei, fiind raportate cazuri foarte rare de deces. Riscul de apariţie a miopatiei este amplificat de concentraţiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază (adică niveluri crescute ale simvastatinei și niveluri plasmatice crescute ale acidului simvastatinic), care se pot datora, în parte, interacțiunilor cu medicamente care interferă cu metabolismul simvastatinei și/sau căile transportorului (vezi pct. 4.5).

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este dependent de doză. Într-o bază de date pentru studii clinice, în care 41413 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină, dintre care 24747 (aproximativ 60%) au fost înrolaţi în studii cu o perioadă mediană de urmărire de cel puţin 4 ani, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,03% la pacienţii trataţi cu doze de 20 mg pe zi, 0,08% la pacienţii trataţi cu doze de 40 mg pe zi şi 0,61% la pacienţii trataţi cu doze de 80 mg pe zi. În timpul acestor studii pacienţii au fost atent monitorizaţi şi anumite medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost contraindicate.

Într-un studiu clinic în care pacienţii cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu simvastatină 80 mg/zi (perioada medie de urmărire de 6,7 ani), incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0%, comparativ cu 0,02% pentru pacienţii cu 20 mg simvastatină pe zi. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie au apărut în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în timpul fiecărui an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%. (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Riscul de miopatie este mai mare la pacienţi trataţi cu simvastatină 80 mg comparativ cu tratamente bazate pe statine cu eficacitate similară de scădere a LDL-C. Prin urmare, doza de 80 mg simvastatină trebuie utilizată numai la pacienţi cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de complicaţii cardiovasculare care nu au atins obiectivele tratamentului lor cu doze mai scăzute şi când este de aşteptat ca beneficiile să depăşească riscurile potenţiale. La pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg pentru care este necesar un medicament cu care prezintă interacţiuni, trebuie utilizată o doză mai scăzută de simvastatină sau un tratament alternativ bazat pe o statină cu un potenţial mai scăzut pentru interacţiuni medicament-medicament (vezi mai jos Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzată de interacţiunile medicamentoase şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).

În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) în care pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară au fost trataţi cu 40 mg simvastatină pe zi, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,05 % în cazul pacienţilor aparținând altei populații decât populației chineze (n = 7367) comparativ cu 0,24 % în cazul pacienţilor chinezi (n = 5468). Deşi singura populaţie asiatică evaluată în acest studiu clinic a fost cea chineză, se recomandă măsuri de precauţie în cazul prescrierii de simvastatină la pacienţii asiatici şi administrarea celei mai mici doze eficace.

Reducerea funcției proteinelor transportoare Reducerea funcției proteinelor transportoare hepatice de tipul Polipeptidelor Organice Transportoare de Anioni (POTA) poate crește expunerea sistemică a acidului simvastatinic și crește riscul de miopatie și rabdomioliză. Reducerea funcției poate să apară ca o consecință a acțiunii inhibitorii a medicamentelor cu potențial de interacțiune (de exemplu ciclosporină) sau la pacienții care sunt purtători ai genotipului SLCO1B1 c.521T>C.

Pacienţii purtători ai genei alele SLCO1B1 (c.521T>C) care codifică o proteină OATP1B1 mai puțin activă, prezintă o expunere sistemică crescută la acidul simvastatinic și risc crescut de miopatie. Riscul dozelor mari de simvastatină (80 mg) în legătură cu miopatia este în general de aproximativ 1%, fără teste genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, purtătorii alelei C homozigotul purtător al alelei C (numiți de asemenea CC) cărora li s-au administrat 80 mg simvastatină au un risc de 15% de a dezvolta miopatie în decursul unui an, în timp ce riscul pentru purtătorii alelei C heterozigotul purtator ale alelei C (numiți de asemenea CT) este de 1,5%. Riscul corespunzător pentru pacienții care prezintă cel mai frecvent genotip (TT) este de 0,3% (vezi pct. 5.2). Acolo unde este disponibilă, analiza genotipică pentru identificarea alelei C trebuie considerată ca parte din evaluarea raportului beneficiu-risc înaintea prescrierii de simvastatină 80 mg pentru fiecare pacient și dozele mari trebuie evitate la pacienții purtători ai genotipului CC. Cu toate acestea, lipsa acestei gene la analiza genotipică nu exclude posibilitatea apariției miopatiei în continuare.

Miastenia gravis În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Simvastatina trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. S-au raportate recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită.

Măsurarea creatin-kinazei Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie măsurată după exerciţii fizice intense sau în prezenţa oricărei alte cauze alternative plauzibile de creștere a valorilor acesteia, deoarece interpretarea rezultatelor devine dificilă. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiei plasmatice a CK sunt semnificativ crescute (> 5 x LSVN), valorile trebuie măsurate din nou după 5 până la 7 zile, pentru a confirma rezultatele.

Înainte de tratament Toţi pacienţii care încep terapia cu simvastatină sau cei cărora le este crescută doza de simvastatină trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a miopatiei şi trebuie sfătuiţi să raporteze prompt orice durere musculară inexplicabilă, sensibilitate sau slăbiciune musculară.

Este necesară prudenţă în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză. Pentru a stabili o valoare iniţială de referinţă, valoarea concentraţiei plasmatice a CK trebuie măsurată înainte de a începe tratamentul în următoarele situaţii:

• Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani)
• Sex feminin
• Insuficienţă renală
• Hipotiroidie necontrolată terapeutic
• Antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
• Antecedente de toxicitate musculară la administrarea unei statine sau a unui fibrat
• Abuz de alcool etilic

În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu beneficiile posibile şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie iniţiat cu precauţie. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ faţă de valoarea iniţială (> 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie iniţiat.

În timpul tratamentului Dacă în timpul tratamentului cu o statină, un pacient manifestă dureri, slăbiciune sau crampe musculare, trebuie măsurate valorile concentraţiei plasmatice a CK. Dacă în absenţa unor exerciţii fizice intense, se observă că aceste valori sunt crescute semnificativ (> 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit. Dacă simptomele musculare sunt severe şi provoacă disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt < 5 x LSVN, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Dacă, indiferent de motiv, se suspectează apariţia miopatiei, tratamentul trebuie oprit.

Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a musculaturii proximale și printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine (vezi pct. 4.8).

Dacă simptomele dispar şi valorile concentraţiei plasmatice a CK revin la normal, poate fi luată în considerare reintroducerea statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze şi sub monitorizare strictă.

O incidenţă mai mare a cazurilor de miopatie a fost observată la pacienţii cărora li s-a crescut doza la 80 mg (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate măsurători periodice ale valorilor concentraţiei plasmatice a CK, deoarece acestea pot fi utile pentru a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu există nicio garanţie că o astfel de monitorizare va preveni miopatia.

Tratamentul cu simvastatină trebuie oprit temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale elective majore şi atunci când intervin orice afecţiuni majore de natură medicală sau chirurgicală.

Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzată de interacţiunile medicamentoase (vezi şi pct. 4.5)

Riscul de apariţie a miopatiei sau rabdomiolizei este semnificativ crescut de utilizarea concomitentă a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori de protează HIV (exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă, medicamente care conţin cobicistat), precum şi cu gemfibrozil, ciclosporină şi danazol. Utilizarea acestor medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut și de utilizarea concomitentă de amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem cu anumite doze de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Riscul de miopatie, incluzând rabdomioliză poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, riscul poate fi crescut de utilizarea concomitentă a lomitapidei cu simvastatină.

În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă de simvastatină cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori de protează HIV (exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și medicamente care conţin cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Dacă tratamentul cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt (și luată în considerare utilizarea unei alte statine) în timpul acestui tratament. În plus, este necesară prudenţă atunci când simvastatina este administrată în asociere cu anumiţi alţi inhibitori mai puţin puternici ai CYP3A4: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut și simvastatină.

Utilizarea simvastatinei în asociere cu gemfibrozil este contraindicată (vezi pct. 4.3). Datorită riscului crescut de miopatie şi rabdomioliză, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg zilnic la pacienţii trataţi cu simvastatină în asociere cu alţi fibraţi, cu excepţia fenofibratului (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Este necesară prudenţă în cazul asocierii fenofibratului cu simvastatină, deoarece oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.

Simvastatina nu trebuie administrată în asociere cu acid fusidic sau mai devreme de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii pentru care tratamentul sistemic cu acid fusidic este considerat esenţial, administrarea statinei trebuie întreruptă pe întreaga durată a tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţi cărora li s-a administrat această combinaţie (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat consult medical dacă prezintă orice simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară. Tratamentul cu statină poate fi reluat la şapte zile după ultima doză de acid fusidic. În circumstanţe excepţionale, în care utilizarea sistemică prelungită de acid fusidic este necesară, de exemplu pentru tratamentul infecţiilor severe, necesitatea administrării simvastatinei în asociere cu acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz şi sub supraveghere medicală atentă.

Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem. La pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, trebuie evitată administrarea concomitentă a simvastatinei în doze mai mari de 40 mg zilnic, cu lomitapidă (vezi pct. 4.2, 4.3 și 4.5).

Pacienţii trataţi cu alte medicamente etichetate ca având un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4, concomitent cu simvastatină, în mod particular doze mari de simvastatină, pot avea un risc crescut de miopatie. La administrarea simvastatinei în asociere cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 2-5 ori), poate fi necesară ajustarea dozei de simvastatină. Pentru anumiţi inhibitori moderaţi ai CYP3A4, de exemplu diltiazem, este recomandată o doză maximă de 20 mg simvastatină (vezi pct. 4.2).

Simvastatina este un substrat al transportorului de eflux al proteinei rezistente la cancer la sân (BCRP). Administrarea concomitentă a produselor care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu, elbasvir și grazoprevir) poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale simvastatinei și la creșterea riscului de miopatie; prin urmare, trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de simvastatină în funcție de doza prescrisă. Administrarea concomitentă de elbasvir și grazoprevir cu simvastatină nu a fost studiată, cu toate acestea, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 20 mg zilnic la pacienții

cărora li se administrează concomitent medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.5).

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor de HMG-CoA reductază şi doze hipolipemiante de niacină (≥1 g pe zi) (acid nicotinic), deoarece oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când este administrată în monoterapie.

În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) efectuat pe pacienţi care prezintă risc crescut de boală cardiovasculară şi valori de LDL-C bine controlate cu simvastatină 40 mg/zi, asociată sau nu cu ezetimib 10 mg, nu s-a observat o creştere semnificativă a beneficiilor cardiovasculare la asocierea de niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥1 g/zi). Astfel, medicii care iau în considerare utilizarea tratamentului combinat cu simvastatină şi doze hipolipemiante (≥1 g pe zi) de niacină (acid nicotinic) sau medicamente care conţin niacină trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile şi riscurile potenţiale şi să monitorizeze pacienţii cu atenţie pentru orice semne şi simptome de durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, în special în timpul primelor luni de tratament şi atunci când doza oricăruia dintre medicamente este crescută.

Suplimentar, în acest studiu, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,24 % pentru pacienţii chinezi cărora li s-a administrat o doză de 40 mg simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg comparativ cu 1,24 % pentru pacienții chinezi cărora li s-a administrat 40 mg de simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg concomitent cu acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg, cu eliberare modificată. Deși singura populaţie asiatică evaluată în studiul clinic a fost populaţia chineză şi deoarece incidenţa miopatiei este mai mare la pacienţii chinezi comparativ cu pacienţii din altă populație decât cea chineză, administrarea concomitentă de simvastatină și niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥1 g/zi) nu este recomandată la pacienții asiatici.

Acipimox prezintă similaritate structurală cu niacina. Deşi, acipimox nu a fost studiat, riscul de apariţie a efectelor toxice la nivel muscular pot fi similare cu cele ale niacinei.

Daptomicina Cazuri de miopatie sau/și rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor de HMG-CoA reductază (de exemplu simvastatina) și daptomicină. Este necesară precauție la administrarea concomitentă de inhibitori ai reductazei HMG-CoA cu daptomicină, deoarece fiecare medicament administrat în monoterapie poate provoca miopatie sau/și rabdomioliză. Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu Simvacard la pacienţii care utilizează daptomicină, cu excepția cazului în care beneficiile administrării concomitente depășesc riscul. Consultați informațiile de prescriere a daptomicinei pentru informații suplimentare referitor la posibila interacțiune cu inhibitori ai reductazei HMG-CoA (de exemplu simvastatina) și pentru informații suplimentare legate de monitorizare. (Vezi pct. 4.5.).

Efecte hepatice În studii clinice, la câţiva pacienţi cărora li s-a administrat simvastatină au apărut creşteri persistente (până > 3 x LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor. Când tratamentul cu simvastatină a fost întrerupt la aceşti pacienţi, valorile serice ale transaminazelor au scăzut de obicei lent, până la valorile măsurate înaintea tratamentului.

Se recomandă efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină şi ulterior, periodic, conform necesităţilor clinice. Evaluarea TFH trebuie făcută înainte de creşterea dozei la 80 mg la pacienţii care necesită această creştere a dozei, la trei luni după creşterea dozei şi apoi periodic (de exemplu de două ori pe an) în cursul primului an de tratament. O atenţie deosebită trebuie acordată pacienţilor care prezintă valori crescute ale valorilor serice ale transaminazelor, la aceşti pacienţi evaluările de laborator trebuie efectuate mai frecvent. În cazul în care valorile serice ale transaminazelor dovedesc progresie, mai ales dacă ele cresc până la de 3 ori LSVN şi persistă, administrarea simvastatinei trebuie sistată. Aveţi în vedere faptul că ALT poate proveni din muşchi, prin urmare creşterea valorilor ALT împreună cu CPK poate indica miopatie (vezi mai sus Miopatie/rabdomioliză).

După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de insuficienţă hepatică letală şi non-letală la pacienţi trataţi cu statine, inclusiv simvastatină. Dacă apar afectări grave ale ficatului cu simptome clinice şi/sau hiperbilirubinemie sau icter în timpul tratamentului cu simvastatină, întrerupeţi imediat tratamentul. Dacă nu se găseşte o altă cauză, nu reîncepeţi tratamentul cu simvastatină.

Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă alcool etilic în cantităţi mari.

Similar altor substanţe hipolipemiante, în timpul tratamentului cu simvastatină, s-au raportat creşteri moderate (< 3 x LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor. Aceste modificări au apărut la scurt timp după iniţierea terapiei cu simvastatină, foarte des au fost tranzitorii, nu au fost însoţite de niciun fel de simptome şi nu a fost necesară întreruperea tratamentului.

Diabet zaharat Unele date sugerează faptul că statinele au ca efect de clasă creşterea glicemiei şi la unii pacienţi, care prezintă un risc ridicat de a dezvolta diabet zaharat, poate genera un nivel de hiperglicemie la care este adecvată instituirea îngrijirii medicale standard pentru diabet. Pe de altă parte, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului vascular în cazul administrării statinelor şi prin urmare acesta nu trebuie să fie un motiv de oprire a tratamentului cu statine. Pacienţii în situaţii de risc (glicemie à jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât din punct de vedere clinic cât şi biochimic, conform ghidurilor naţionale.

Boală pulmonară interstiţială Pentru unele statine, inclusiv simvastatină, s-au raportat cazuri de boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii interstiţiale pulmonare, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării simvastatinei la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost evaluate într-un studiu clinic controlat efectuat la adolescenţi băieţi aflaţi în stadiul II şi peste pe scala Tanner şi fete care erau la cel puţin un an după menarhă. Pacienţii cărora li s-a administrat simvastatină au prezentat un profil al reacţiilor adverse în general similar cu cel al pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Nu au fost studiate doze mai mari de 40 mg la această grupă de vârstă. În acest studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil asupra creşterii sau maturizării sexuale la adolescenţi băieţi sau fete, sau vreun efect asupra duratei ciclului menstrual la fete (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1.) În timpul tratamentului cu simvastatină, fetele adolescente trebuie să fie consiliate asupra metodelor contraceptive adecvate (vezi pct. 4.3 şi 4.6). La pacienţii cu vârsta 48 săptămâni, iar efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta mai mică de 10 ani și nici la copii aflaţi în perioada prepubertară sau la fete aflate în perioada premenstruală.

Excipienţi Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Frecvenţele următoarelor evenimente adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă, sunt clasificate pe baza unei evaluări a valorilor incidenţei acestora în cadrul unor studii clinice ample, pe termen lung, placebo-controlate, incluzând studiul HPS şi studiul 4S în care au fost înrolaţi 20536 și, respectiv 4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru HPS, au fost înregistrate doar evenimentele adverse grave, precum şi mialgia, creşterea valorilor serice ale transaminazelor şi ale CK. Pentru studiul 4S, au fost înregistrate toate evenimentele adverse enumerate mai jos. Dacă în aceste studii valorile incidenţei pentru simvastatină au fost mai mici sau egale cu cele pentru placebo, şi au existat evenimente adverse raportate spontan, cu legătură cauzală, aceste evenimente adverse au fost clasificate ca „rare”.

În studiul HPS (vezi pct. 5.1), care a inclus 20536 de pacienţi trataţi cu simvastatină 40 mg pe zi (n = 10269) sau la care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg şi pacienţii cărora li s-a administrat placebo, în timpul unei perioade medii de 5 ani de studiu. Procentul celor care au încetat tratamentul datorită reacţiilor adverse a fost comparabil (4,8% dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 5,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo). Incidenţa miopatiei a fost 3 x LSVN, confirmate prin teste repetate) au apărut la 0,21% (n = 21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 0,09% (n = 9) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Tulburări hematologice şi limfatice Rare: anemie

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: anafilaxie

Tulburări psihice Foarte rare: insomnie. Cu frevenţă necunoscută: depresie.

Tulburări oculare: Cu frecvență necunoscută: Miastenie oculară

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Cu frevenţă necunoscută: boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.4)

Tulburări gastrointestinale Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită

Tulburări hepatobiliare Rare: hepatită/icter Foarte rare: insuficienţă hepatică letală și non-letală

Tulburări oculare: Rare: vedere încețoșată, afectarea funcției vizuale

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Rare: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie Foarte rare: erupții cutanate lichenoide

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Rare: miopatie (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare Foarte rare: ruptură musculară Cu frevenţă necunoscută: tendinopatie, uneori complicată cu ruptură, miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI)

• Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină pe zi, comparativ cu pacienţii trataţi cu 20 mg pe zi (respectiv 1,0% comparativ cu 0,02%).Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI), o miopatie autoimună, în cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic prin: slăbiciune persistentă a musculaturii proximale și printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine; biopsia musculară a arătat miopatie necrotizantă fără semne de inflamație semnificativă; observându-se o îmbunătățire după utilizarea medicamentelor imunosupresoare (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Foarte rare: ginecomastie Cu frecvenţă necunoscută: disfuncţie erectilă

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare: astenie

În cazuri rare, s-a raportat un sindrom probabil de hipersensibilitate, care a inclus unele dintre următoarele tulburări: edem angioneurotic, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie reumatică, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creşterea VSH, artrite şi artralgie, urticarie, fotosensibilitate, febră, hiperemie cutanată tranzitorie, dispnee şi stare generală de rău.

Investigaţii diagnostice Rare: creșteri ale concentraţiei transaminazelor serice (alanin-aminostransferază, aspartat-aminotransferază, gama-glutamil transpeptidază (vezi pct. 4.4 Efecte hepatice), concentraţii plasmatice crescute ale fosfatazei alcaline, concentraţii plasmatice crescute ale CK (vezi pct. 4.4).

Creşteri ale valorilor HbA1c şi ale glicemiei serice à jeun au fost raportate la administrarea de statine, inclusiv simvastatina.

După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de afectare cognitivă (de exemplu pierdere a memoriei, uitare, amnezie, afectarea memoriei, confuzie) asociate utilizării de statine, inclusiv simvastatină. Raportările nu au fost în general grave şi au fost reversibile la întreruperea tratamentului cu statine, cu timp variabil de debut al simptomelor (1 zi până la ani) şi de rezolvare a simptomelor (mediană de 3 săptămâni).

La unele statine, au fost raportate următoarele reacţii adverse:

• Tulburări de somn, inclusiv coşmaruri
• Disfuncţii sexuale
• Diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia în condiţii de repaus alimentar ≥5,6 mmol/l, IMC>30 kg/m2, hipertrigliceridemie, antecedente de hipertensiune arterială).

Copii şi adolescenţi Într-un studiu de 48 săptămâni care a implicat copii şi adolescenţi (băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi fete aflate la cel puţin un an post-menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi de tolerabilitate pentru grupul tratat cu simvastatină a fost în general similar cu cel pentru grupul tratat cu placebo. Efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale și sexuale sunt necunoscute. Nu există date suficiente disponibile în prezent, după un an de tratament (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.