Ruxolitinib Msn 20 mg

Tratamentul cu Ruxolitinib MSN trebuie iniţiat numai de către un medic cu experienţă în administrarea medicamentelor antineoplazice.

Înainte de iniţierea tratamentului cu Ruxolitinib MSN, trebuie efectuată o hemogramă completă, inclusiv numărarea separată a leucocitelor. Hemograma completă, inclusiv numărarea separată a leucocitelor, trebuie monitorizate la fiecare 2 până la 4 săptămâni până la stabilizarea dozelor de Ruxolitinib MSN, apoi conform indicaţiilor clinice (vezi pct. 4.4). Doze

Boala grefă-contra-gazdă (bGcG) Doza inițială recomandată de Ruxolitinib MSN în bGcG acută și cronică este în funcție de vârstă (vezi Tabelele 2 și 3):

Tablelul 3 Doze inițiale în boala grefă-contra-gazdă cronică Grup de vârstă Doza inițială 12 ani și peste 10 mg de două ori pe zi 5 mg de două ori pe zi 6 ani si sub 12 ani 8 mg/m2 de două ori pe zi 6 luni și sub 6 ani

Aceste doze inițiale pentru tratarea bGcG pot fi administrate utilizând comprimatul pentru pacienții care pot înghiți comprimatele întregi. Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi și pentru copiii cu vârsta sub 6 ani, sunt disponibile alte forme farmaceutice, mai potrivite pentru administrarea la aceste grupuri de pacienți, sub alte denumiri comerciale.

Ruxolitinib MSN poate fi adăugat la administrarea de corticosteroizi și/sau inhibitori de calcineurină (ICN).

Ajustările dozei Dozele trebuie crescute treptat pe baza profilului de eficacitate și siguranţă.

Mielofibroză și policitemie vera Dacă eficacitatea este considerată insuficientă și valorile hemogramei sunt adecvate, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi, până la doza maximă de 25 mg de două ori pe zi.

Doza inițială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament și, ulterior, nu mai frecvent decât la intervale de 2 săptămâni.

Tratamentul trebuie oprit în cazul unui număr de trombocite sub 50 000/mm3 sau al unui număr absolut de neutrofile sub 500/mm3. De asemenea, în tratarea PV, tratamentul trebuie oprit în cazul în care valoarea hemoglobinei este sub 8 g/dl. După revenirea parametrilor sanguini la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.

Reducerea dozei trebuie avută în vedere dacă numărul de trombocite scade în timpul tratamentului conform Tabelului 4, cu scopul de a evita întreruperile dozei din cauza trombocitopeniei.

În tratamentul PV, scăderea dozei trebuie, de asemenea, avută în vedere dacă valoarea hemoglobinei scade sub valoarea de 12 g/dl şi este recomandată dacă aceasta scade sub valoarea de 10 g/dl.

Boala grefă-contra-gazdă Pot fi necesare scăderi ale dozei și întreruperi temporare ale terapiei la pacienții cu bGcG,si cu trombocitopenie, neutropenie sau hiperbilirubinemie totală, după administrarea terapiei standard de susținere, incluzând factori de creștere, terapii antiinfecțioase și transfuzii. Se recomandă o scădere treptată a dozei, cu câte un nivel (de la 10 mg de două ori pe zi până la 5 mg de două ori pe zi sau de la 5 mg de două ori pe zi până la 5 mg o dată pe zi). La pacienții care nu pot tolera Ruxolitinib MSN la o doză de5 mg o dată pe zi, tratamentul trebuie întrerupt. Recomandări detaliate privind schemele terapeutice sunt furnizate în Tabelul 5.

Ajustarea dozei la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 sau cu inhibitori care determină dubla blocadă, CYP2C9/3A4 Atunci când ruxolitinib este administrat concomitent cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 sau cu inhibitori care determină dubla blocadă a enzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 (de exemplu fluconazol), doza de ruxolitinib trebuie redusă cu aproximativ 50% şi se va administra de două ori pe zi (vezi pct. 4.4 și 4.5). Trebuie evitată utilizarea concomitentă a ruxolitinib în asociere cu doze de fluconazol mai mari de 200 mg pe zi.

Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea specifică a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza iniţială recomandată pe baza numărului de trombocite la pacienţii cu MF, PV și bGcG va fi redusă cu aproximativ 50% şi administrată de două ori pe zi. Pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi cu privire la siguranţă şi eficacitate în timpul tratamentului cu ruxolitinib (vezi pct. 4.4).

Există date limitate pentru a se determina opţiunile cele mai bune de dozare la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST), care efectuează hemodializă. Simulările farmacocinetice/farmacodinamice bazate pe datele disponibile la această populaţie sugerează faptul că doza iniţială la pacienţii cu MF şi BRST, care efectuează hemodializă, este de o doză unică de 15 până la 20 mg sau două doze a câte 10 mg administrate la interval de 12 ore, care vor fi administrate post-dializă şi numai în ziua efectuării acesteia. Doza unică de 15 mg este recomandată pentru pacienţii cu MF şi număr de trombocite între 100 000/mm3 şi 200 000/mm3. O doză unică de 20 mg sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore se recomandă pentru pacienţii cu MF şi număr de trombocite >200 000/mm3. Dozele următoare (doză unică sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore) trebuie să fie administrate numai în zilele în care se efectuează hemodializă, după fiecare şedinţă de dializă.

Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu PV şi BRST care efectuează hemodializă constă într-o doză unică de 10 mg sau două doze de 5 mg administrate la un interval de 12 ore, ce vor fi administrate după dializă şi numai în ziua în care se efectuează hemodializă. Aceste doze recomandate se bazează pe simulările efectuate şi orice ajustare a dozei la BRST trebuie urmată de monitorizarea atentă a siguranţei şi eficacităţii la fiecare pacient în parte. Nu sunt disponibile date privind dozarea la pacienţii care efectuează dializă peritoneală sau hemofiltrare veno-venoasă continuă (vezi pct. 5.2).

Nu există date privind pacienții cu bGcG și BRST.

Insuficienţă hepatică La pacienţii cu MF cu orice grad de insuficienţă hepatică, doza iniţială recomandată în funcţie de numărul de trombocite trebuie redusă cu aproximativ 50% şi va fi administrată de două ori pe zi. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii. Doza inițială recomandată este de 5 mg, de două ori pe zi, pentru pacienții cu PV. Doza de ruxolitinib poate fi ajustată pentru a reduce riscul apariţiei citopeniei (vezi pct. 4.4).

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă, neasociată bGcG, doza inițială de ruxolitinib trebuie redusă cu 50% (vezi pct. 5.2).

La pacienții cu implicare hepatică și bGcG și hiperbilirubinemie totală până la >3 x LNS, hemoleucograma trebuie monitorizată mai frecvent, pentru a se identifica toxicitatea și se recomandă o scădere a dozei cu un nivel.

Pacienți vârstnici (≥65 ani) Nu se recomandă ajustări suplimentare ale dozei la pacienții vârstnici.

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Ruxolitinib MSN la copii și adolescenți cu vârsta de până la 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1).

Întreruperea tratamentului Tratamentul MF și PV trebuie continuat atâta timp cât evaluarea risc – beneficiu rămâne pozitiva. Cu toate acestea, tratamentul trebuie întrerupt după 6 luni dacă nu a existat o reducere a dimensiunii splinei sau o îmbunătăţire a simptomelor de la începerea tratamentului.

Se recomandă ca, la pacienţii care au demonstrat un anumit grad de ameliorare clinică, tratamentul cu ruxolitinib să fie întrerupt definitiv dacă aceştia menţin o creştere a lungimii splinei de 40% comparativ cu dimensiunea iniţială (echivalentul, în mare, al unei creşteri de 25% a volumului splinei) şi nu mai prezintă o ameliorare vizibilă a simptomelor aferente bolii.

În bGcG, poate fi avută în vedere scăderea treptată a dozei de Ruxolitinib MSN la pacienții care prezintă răspuns și după ce au întrerupt administrarea de corticosteroizi. Se recomandă o scădere a dozei de Ruxolitinib MSN cu 50%, la interval de două luni. Dacă reapar semnele sau simptomele bGcG în timpul sau după scăderea dozei de Ruxolitinib MSN, trebuie avută în vedere creșterea dozei de Ruxolitinib MSN.

Mod de administrare

Ruxolitinib MSN se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente.

Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci să-şi administreze doza următoare aşa cum este prescrisă.

Mielosupresie

Tratamentul cu Ruxolitinib MSN poate determina reacţii adverse hematologice, inclusiv trombocitopenie, anemie şi neutropenie. Înainte de începerea tratamentului cu Ruxolitinib MSN trebuie să se efectueze o hemogramă completă, inclusiv numărarea separată a leucocitelor. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţi cu MF cu număr de trombocite sub 50 000/mm3 sau cu număr absolut de neutrofile mai mic 500/mm3 (vezi pct. 4.2).

S-a observat că pacienţii cu MF cu număr redus de trombocite (<200 000/mm3) la începutul tratamentului sunt mai predispuşi să dezvolte trombocitopenie pe parcursul tratamentului.

Trombocitopenia este, în general, reversibilă şi, de obicei, este rezolvată prin reducerea dozei sau prin întreruperea temporară a administrării Ruxolitinib MSN (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Cu toate acestea, pot fi necesare transfuzii cu trombocite conform indicaţiilor clinice.

Pacienţii care dezvoltă anemie pot necesita transfuzii sanguine. De asemenea, pot fi avute în vedere ajustări ale dozei sau întreruperea tratamentului la pacienţii care dezvoltă anemie.

Pacienţii cu o valoare a hemoglobinei sub 10,0 g/dl la începutul tratamentului prezintă un risc mai ridicat de dezvoltare a unei valori a hemoglobinei sub 8,0 g/dl în timpul tratamentului comparativ cu pacienţii cu o valoare de bază mai mare a hemoglobinei (79,3% comparativ cu 30,1%). Se recomandă o monitorizare mai frecventă a parametrilor hematologici şi a semnelor şi simptomelor clinice ale reacţiilor adverse aferente Ruxolitinib MSN pentru pacienţii cu o valoare de bază a hemoglobinei sub 10,0 g/dl.

În general, neutropenia (număr absolut de neutrofile < 500) a fost reversibilă şi rezolvată prin întreruperea temporară a administrării Ruxolitinib MSN (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Hemograma completă trebuie monitorizată conform indicaţiilor clinice, iar doza trebuie ajustată conform cerinţelor (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Infecţii

La pacienții tratați cu Ruxolitinib MSN au apărut infecţii grave bacteriene, micobacteriene, fungice, virale și alte infecții oportuniste. Pacienţii trebuie evaluaţi pentru a se identifica riscul dezvoltării infecțiilor grave. Medicii trebuie să observe cu atenţie pacienţii cărora li se administrează Ruxolitinib MSN pentru a depista semne şi simptome de infecţii şi pentru a institui prompt tratamentul adecvat. Tratamentul cu Ruxolitinib MSN nu trebuie început înainte de rezolvarea infecțiilor active grave.

Tuberculoza a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat Ruxolitinib MSN. Înainte de începerea tratamentului, pacienţii trebuie să fie evaluaţi dacă au sau nu tuberculoză activă sau inactivă („latentă”), conform recomandărilor locale. Aceasta poate include antecedente medicale, posibil contact anterior cu persoane cu tuberculoză şi/sau evaluare adecvată, cum sunt radiografie pulmonară, test cutanat la tuberculină şi/sau test interferon-gamma, după caz. Medicii prescriptori trebuie să aibă în vedere riscul obţinerii unor rezultate fals negative ale testului cutanat la tuberculină, mai ales la pacienţii care sunt grav bolnavi sau imunocompromişi.

Au fost raportate creşteri ale încărcăturii virale ale hepatitei B (titru HBV-DNA titre), cu şi fără creşteri asociate ale alanin aminotransferazei şi aspartat aminotransferazei, la pacienţii cu infecţii cronice cu HBV care iau Ruxolitinib MSN. Se recomandă efectuarea unui screening pentru HBV înainte de începerea tratamentului cu Ruxolitinib MSN. Pacienţii cu infectare cronică HBV trebuie trataţi şi monitorizaţi conform instrucţiunilor clinice.

Herpes zoster

Medicii trebuie să educe pacienţii cu privire la semnele şi simptomele premature ale herpes zoster, informându-i că tratamentul trebuie instituit cât mai curând posibil.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă

A fost raportatată leucoencephalopatie multifocală progresivă (LMP) la administrarea tratamentului cu Ruxolitinib MSN. Medicii trebuie să cunoască în special simptomele care indică LMP care este posibil să nu fie observate de pacienţi (de exemplu, simptome sau semne cognitive, neurologice sau psihiatrice).Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru identificarea oricărora dintre aceste simptome sau semne noi sau agravate şi, dacă apar astfel de simptome/semne, trebuie avută în vedere trimiterea la un neurolog şi luarea unor măsuri adecvate de diagnosticare a LMP. Dacă este suspicionat diagnosticul de LMP, trebuie suspendată administrarea dozelor până la excluderea acestui diagnostic.

Anomalii/creșteri ale valorilor lipidelor

Tratamentul cu Ruxolitinib MSN a fost asociat cu creșteri ale valorilor lipidelor, inclusiv colesterol total, colesterol lipoproteină cu densitate înaltă (HDL), colesterol lipoproteină cu densitate mică (LDL) și trigliceride. Se recomandă monitorizarea lipidelor și tratarea dislipidemiei conform recomandărilor din ghidurile clinice.

Evenimente cardiace adverse majore (ECAM)

Într-un studiu randomizat, de amploare, controlat activ, efectuat cu tofacitinib (un alt inhibitor JAK) la pacienți cu poliartrită reumatoidă cu vârsta de 50 de ani și peste această vârstă, cu cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, s-a observat o rată mai mare de ECAM, definită ca deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic (IM) non-letal și accident vascular cerebral non-letal, în cazul administrării tofacitinib, comparativ cu inhibitorii factorului de necroză tumorală (TNF).

ECAM au fost raportate la pacienţii cărora li s-a administrat Ruxolitinib MSN. Înainte de inițierea sau continuarea tratamentului cu Ruxolitinib MSN, beneficiile și riscurile pentru fiecare pacient în parte trebuie luate în considerare, în special la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, pacienţi care sunt fumători în prezent sau au fost fumători în trecut şi pacienţi cu antecedente de boală cardiovasculară aterosclerotică sau alţi factori de risc cardiovascular.

Tromboză

Într-un studiu randomizat, de amploare, controlat activ, efectuat cu tofacitinib (un alt inhibitor JAK) la pacienți cu poliartrită reumatoidă cu vârsta de 50 de ani și peste această vârstă, cu cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, o rată mai mare, dependentă de doză, a evenimentelor tromboembolice venoase (ETV), inclusiv tromboză venoasă profundă (TVP) și embolie pulmonară (EP), a fost observată în cazul administrării tofacitinib, comparativ cu inhibitorii TNF.

Au fost raportate evenimente de tromboză venoasă profundă (TVP) şi embolie pulmonară (EP) la pacienţii cărora li s-a administrat Ruxolitinib MSN. La pacienţii cu MF şi PV trataţi cu Ruxolitinib MSN în studiile clinice, frecvenţa evenimentelor tromboembolice a fost similară la pacienţii trataţi cu Ruxolitinib MSN şi la pacienţii din grupul de control.

Înainte de inițierea sau continuarea tratamentului cu Ruxolitinib MSN, trebuie luate în considerare beneficiile și riscurile pentru fiecare pacient în parte, în special la pacienţii cu factori de risc cardiovascular (vezi şi pct. 4.4 „Evenimente cardiovasculare adverse majore (ECAM)”).

Pacienţii cu simptome de tromboză trebuie evaluaţi prompt şi trataţi corespunzător.

Alte malignități primare

Într-un studiu randomizat, de amploare, controlat activ, efectuat cu tofacitinib (un alt inhibitor JAK) la pacienți cu poliartrită reumatoidă cu vârsta de 50 de ani și peste această vârstă, cu cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, s-a observat o frecvență mai mare a malignităților, în special a cancerului pulmonar, limfomului și cancerului cutanat non-melanom (CPNM) în cazul administrării tofacitinib, comparativ cu inhibitorii TNF.

Limfomul şi alte afecţiuni maligne au fost raportate la pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori JAK, inclusiv Ruxolitinib MSN.

La pacienții tratați cu ruxolitinib au fost raportate cancere cutanate non-melanom (CCNM), inclusiv carcinom bazocelular, cu celule scuamoase și cu celule Merkel. Majoritatea pacienţilor cu MF şi PV au prezentat antecedente de tratament prelungit cu hidroxiuree şi leziuni cutanate pre-maligne sau CCNM anterioare. Examinarea periodică a pielii este recomandată la pacienții care prezintă un risc crescut de cancer de piele.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală severă, doza iniţială de Ruxolitinib MSN trebuie să fie redusă. La pacienţii cu boală renală în stadiu terminal, care efectuează hemodializă, doza iniţială trebuie să fie în funcţie de numărul de trombocite la pacienții cu MF, în timp ce doza inițială recomandată la pacienții cu PV este o doză unică de 10 mg (vezi pct. 4.2). Dozele următoare (doză unică a 20 mg sau două doze a câte10 mg administrate la interval de 12 ore la pacienţii cu MF; doză unică de 10 mg sau două doze a câte 5 mg administrate la intervale 12 ore la pacienţii cu PV) trebuie să fie administrate numai în zilele în care se efectuează hemodializă, după fiecare şedinţă de dializă. Ajustările suplimentare ale dozei trebuie efectuate cu monitorizarea atentă a siguranţei şi eficacităţii. La pacienții cu bGcG cu insuficiență renală severă, doza inițială de Ruxolitinib MSN trebuie redusă cu aproximativ 50% (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică La pacienţii cu MF și PV și orice insuficienţă hepatică, doza iniţială de Ruxolitinib MSN trebuie redusă cu aproximativ 50%. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii medicamentului. La pacienții cu bGcG cu insuficiență hepatică, neasociată cu bGcG, doza inițială de Ruxolitinib MSN trebuie redusă cu aproximativ 50% (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Pacienţilor diagnosticaţi cu insuficienţă hepatică în timpul tratamentului cu ruxolitinib trebuie să fie monitorizați prin efectuarea unei hemoleucograme, inclusiv formula leucocitară, cel puţin o dată la două săptămâni în primele 6 săptămâni după iniţierea tratamentului cu ruxolitinib şi ulterior în funcție de starea clinică odată ce funcţia hepatică şi hemograma s-au stabilizat.

Interacţiuni

Dacă Ruxolitinib MSN va fi administrat concomitent cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 la pacienții cu MF și PV sau inhibitori care determină dubla blocadă a enzimelor CYP3A4 şi CYP2C9 (de exemplu fluconazol), doza de Ruxolitinib MSN trebuie redusă cu aproximativ 50% şi administrată de două ori pe zi (vezi pct. 4.2 and 4.5).

În timp ce se administrează un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 sau inhibitori duali ai enzimelor CYP2C9 şi CYP3A4, se recomandă o monitorizare mai frecventă (de două ori pe săptămână) a parametrilor hematologici şi a semnelor şi simptomelor reacţiilor adverse asociate cu administrarea ruxolitinib. Utilizarea concomitentă a tratamentelor citoreductive cu Ruxolitinib MSN a fost asociată cu citopenii controlabile (vezi pct. 4.2 pentru modificări ale dozei în timpul citopeniilor).

Efecte în urma întreruperii tratamentului

Ca urmare a întreruperii temporare sau definitive a administrării Ruxolitinib MSN, simptomele MF pot reveni într-o perioadă de aproximativ o săptămână. Au existat cazuri de pacienţi care au întrerupt administrarea Ruxolitinib MSN şi care au prezentat reacţii adverse severe, mai ales în prezenţa afecţiunii intercurente acute. Nu s-a stabilit dacă întreruperea bruscă a administrării Ruxolitinib MSN a contribuit la apariţia acestor reacţii. Dacă nu este necesară întreruperea bruscă, poate fi avută în vedere reducerea treptată a dozei de Ruxolitinib MSN, deşi utilitatea reducerii treptate nu este demonstrată.

Excipienţi cu efect cunoscut

Ruxolitinib MSN conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu.

Rezumatul profilului de siguranţă

Mielofibroză Cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost trombocitopenia şi anemia.

Reacţiile adverse hematologice (orice grad pe baza Criteriilor terminologiei comune pentru evenimente adverse [CTCAE]) au inclus anemia (83,8%), trombocitopenia (80,5%) şi neutropenia (20,8%).

Anemia, trombocitopenia şi neutropenia sunt efecte asociate dozei.

Cele mai frecvente trei reacţii adverse non-hematologice au fost învineţirea (33,3%), alte tipuri de hemoragie (inclusiv epistaxis, hemoragie postoperatorie și hematurie) (24,3%) și ameţelile.(21,9%).

Cele mai frecvente trei anomalii non-hematologice de laborator identificate ca reacții adverse au fost concentraţii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei (40,7%), aspartataminotransferazei (31,5%) şi hipertrigliceridemiei (25,2%). În studiile clinice de fază 3 privind MF, nu au fost observate hipertrigliceridemie sau concentraţii plasmatice crescute ale aspartataminotransferazei de grad 3 sau 4 CTCAE, nici concentraţii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei de grad 4 CTCAE sau hipercolesterolemie.

Întreruperea tratamentului din cauza reacțiilor adverse, indiferent de cauză, a fost observată la 30,0% dintre pacienți.

Policitemia vera Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost anemie și valori serice crescute ale alaninaminotransferazei.

Reacţiile adverse hematologice (orice grad CTCAE) au inclus anemie (61,8%), trombocitopenie (25,0%) și neutropenie (5,3%). Anemia și trombocitopenia de grad 3 sau 4 CTCAE au fost raportate la 2,9%, respectiv 2,6% dintre pacienţi.

Trei dintre cele mai frecvente reacţii adverse non-hematologice au fost creștere ponderală (20,3%), ameţeală (19,4%), și cefalee (17,9%).

Trei dintre cele mai frecvente anomalii non-hematologice de laborator (orice grad CTCAE) identificate ca fiind reacții adverse au fost concentraţii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei (45,3%), concentraţii plasmatice crescute ale aspartat aminotransferazei (42,6%) şi hipercolesterolemie (34,7%). Nu au fost observate concentrații plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei sau hipercolesterolemie de grad 4 CTCAE și a fost observat un caz cu concentraţie plasmatică crescută a aspartat aminotransferazei grad 4 CTCAE.

Întreruperea tratamentului din cauza reacțiilor adverse, indiferent de cauză, a fost observată la 19,4% dintre pacienți. Boala GcG acută Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate în REACH2 (pacienți adulți și adolescenți) au fost trombocitopenia, anemia și neutropenia, valori crescute ale alanin aminotransferazei și valori crescute ale aspartat aminotransferazei. Cel mai frecvent raportate reacții adverse (>50%) la pacienții din populația de copii și adolescenți (adolescenți din REACH2 și pacienți copii și adolescenți din REACH4) au fost anemie, neutropenie, valori crescute ale alanin aminotransferazei, hipercolesterolemie și trombocitopenie.

Modificările hematologice de laborator identificate ca reacții adverse în REACH2 (pacienți adulți și adolescenți) și la populația de pacienți copii și adolescenți (REACH2 și REACH4) au inclus trombocitopenia (85,2% și 55,1%), anemia (75,0% și 70,8%) și neutropenia (65,1% și 70,0%). Anemia grad 3 a fost raportată la 47,7% dintre pacienți în REACH2 și la 45,8% dintre pacienții copii și adolescenți din grupul general de copii și adolescenți. Trombocitopenia grad 3 și 4 a fost raportată la 31,3%, respectiv la 47,7% dintre pacienți în REACH2 și la 14,6%, respectiv 22,4% dintre pacienții din populația de pacienți copii și adolescenți. Neutropenia grad 3 și 4 a fost raportată la 17,9%, respectiv 20,6% dintre pacienții din REACH2 și la 32,0%, respectiv 22,0% dintre pacienții din populația de pacienți copii și adolescenți.

Cele mai frecvente reacții adverse non-hematologice în REACH2 (pacienți adulți și adolescenți) și la populația de pacienți copii și adolescenți (REACH2 și REACH4) au fost infecția cu citomegalovirus (CMV) (32,3% și 31,4%), sepsisul (25,4% și 9,8%), infecțiile căilor urinare (17,9% și 9,8%), hipertensiune arterială (13,4% și 17,6%), respectiv greață (16,4% și 3,9%).

Cele mai frecvente anomalii non-hematologice de laborator, identificate ca reacții adverse în REACH2 (pacienți adulți și adolescenți) și la populația de pacienți copii și adolescenți (REACH2 și REACH4), au fost valorile serice crescute ale alaninaminotransferazei (54,9% și 63,3%), valorile serice crescute ale aspartataminotransferazei (52,3% și 50,0%) și hipercolesterolemia (49,2% și 61,2%). Cele mai multe au fost de grad 1 și 2, totuși, a fost raportată creștere de grad 3 a alanin aminotransferazei la 17,6% dintre pacienții din REACH2 și 27,3% dintre pacienții din populația de copii și adolescenți.

Întreruperea administrării din cauza reacțiilor adverse, indiferent de etiologie, s-a observat la 29,4% dintre pacienți în REACH2 și la 21,6% dintre pacienții din populația de pacienți copii și adolescenți.

Boala GcG cronică Cel mai frecvent raportate reacții adverse în REACH3 (pacienți adulți și adolescenți) au fost anemia, hipercolesterolemia și valorile serice crescute ale aspartataminotransferazei. Cel mai frecvent raportate reacții adverse la pacienții din populația de copii și adolescenți (adolescenți din REACH3 și pacienți copii și adolescenți din REACH5) au fost neutropenie, hipercolesterolemie și valori crescute ale alanin aminotransferazei.

Modificările non-hematologice de laborator, identificate ca reacții adverse în REACH3 (pacienți adulți și adolescenți) și la populația de pacienți copii și adolescenți (REACH3 și REACH5) au inclus anemia (68,6% și 49,1%), neutropenia (36,2% și 59,3%) și trombocitopenia (34,4% și 35,2%). Anemia grad 3 a fost raportată la 14,8% dintre pacienți în REACH3 și la 17,0% dintre pacienții din populația de pacienți copii și adolescenți. A fost raportată neutropenie grad 3 și 4 la 9,5%, respectiv la 6,7% dintre pacienți din REACH3 și la 17,3%, respectiv 11,1% dintre pacienții din populația de pacienți copii și adolescenți. Trombocitopenia de grad 3 și 4 a fost raportată la 5,9%, respectiv 10,7% dintre pacienții copii și adolescenți din REACH3 și la 7,7%, respectiv 11,1% dintre pacienții din populația de pacienți copii și adolescenți.

Cele mai frecvente reacții adverse non-hematologice în REACH3 (pacienți adulți și adolescenți) și la populația de pacienți copii și adolescenți (REACH3 și REACH5) au fost hipertensiunea arterială (15,0% și 14,5%) și cefaleea (10,2% și 18,2%).

Cele mai frecvente modificări non-hematologice de laborator, identificate ca reacții adverse în REACH3 (pacienți adulți și adolescenți) și la populația de pacienți copii și adolescenți (REACH3 și REACH5) au fost hipercolesterolemia (52,3% și 54,9%), valorile serice crescute ale aspartataminotransferazei (52,2% și 45,5%) și valorile serice crescute ale alaninaminotransferazei (43,1% și 50,9%). Cele mai multe au fost de grad 1 și 2, totuși, anomalii ale rezultatelor de laborator de grad 3, raportate la pacienții din populația de copii și adolescenți, au inclus valori crescute ale alanin aminotransferazei (14,9%) și valori crescute ale aspartat aminotransferazei (11,5%).

Întreruperea administrării din cauza reacțiilor adverse, indiferent de etiologie, s-a observat la 18,1% dintre pacienți din REACH3 și la 14,5% dintre pacienții din populația de pacienți copii și adolescenți.

Listă sub formă a tabel a reacţiilor adverse Siguranța administrării ruxolitinib la pacienții cu MF a fost evaluată utilizând datele de urmărire pe termen lung din două studii de fază 3 (COMFORT-I și COMFORT-II), inclusiv date de la pacienții randomizați inițial pentru a li se administra ruxolitinib (n=301) și pacienții cărora li s-a administrat ruxolitinib după trecerea de la tratamentele de control (n=156). Expunerea mediană pe care se bazează categoriile de frecvență ale reacțiilor adverse pentru pacienții cu MF a fost de 30,5 luni (interval 0,3 până la 68,1 luni).

Siguranța administrării ruxolitinib la pacienții cu PV a fost evaluată utilizând datele de urmărire pe termen lung din două studii de fază 3 (RESPONSE, RESPONSE 2), inclusiv date de la pacienții randomizați inițial pentru a li se administra ruxolitinib (n=184) și pacienții cărora li s-a administrat ruxolitinib după trecerea de la tratamentele de control (n=156). Expunerea mediană pe care se bazează categoriile de frecvență ale reacțiilor adverse pentru pacienții cu PV a fost de 41,7 luni (interval 0,03 până la 59,7 luni).

Siguranța ruxolitinib la pacienții cu bGcG acută a fost evaluată în studiul de fază 3, REACH2 și în studiul REACH4 de fază 2. REACH2 a inclus date de la 201 pacienți, cu vârsta de 12 ani și peste această vârstă, randomizați inițial pentru a li se administra ruxolitinib (n=152) și de la pacienți carora li s-a administrat ruxolitinib după trecerea acestora din brațul în care s-a administrat cel mai bun tratament disponibil (n=49). Expunerea mediană pe care s-au bazat categoriile de frecvență a reacțiilor la medicament a fost de 8,9 săptămâni (intervalul 0,3 până la 66,1 săptămâni). Dintre pacienții din populația de copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă (6 pacienți din REACH2 și 45 pacienți din REACH4), expunerea mediană a fost de 16,7 săptămâni (interval de la 1,1 până la 48,9 săptămâni).

Siguranța ruxolitinib la pacienții cu bGcG cronică pacienți a fost evaluată în studiul de fază 3, REACH3, și în studiul REACH5, de fază 2. REACH3 a inclus date de la 226 pacienți, cu vârsta de 12 ani și peste această vârstă, randomizați inițial pentru a li se administra ruxolitinib (n=165) și de la pacienți tratati cu cel mai bun tratament disponibil si care cu schimbat tratamentul apoi cu ruxolitinib (n=61). Expunerea mediană pe care s-au bazat categoriile de frecvență a reacțiilor la medicament a fost de 41,4 săptămâni (intervalul 0,7 până la 127,3 săptămâni). Dintre pacienții din populația de copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă (10 pacienți din REACH3 și 45 pacienți din REACH5), expunerea mediană a fost de 57,1 săptămâni (interval de la 2,1 la 155,4 săptămâni).

În cadrul programului de studii clinice, gravitatea reacţiilor adverse a fost evaluată pe baza CTCAE, definindu-se grad 1 = uşoare, grad 2 = moderate, grad 3 = severe, grad 4= cu potenţial letal sau incapacitante, grad 5 = exitus.

Grad 3 CTCAEc Foarte frecvente Frecvente (<8,0 – 6,5g/dl) Orice grad CTCAEc Foarte frecvente Foarte frecvente Trombocitopeniea Grad 4 CTCAEc Frecvente Mai puţin frecvente (<25 000/mm3) Grad 3 CTCAEc Foarte frecvente Frecvente (50 000 – 25 000/mm3) Orice grad CTCAEc Foarte frecvente Foarte frecvente Neutropeniea Grad 4 CTCAEc (<500/mm3) Frecvente Mai puțin frecvente

Grad 3 CTCAEc Frecvente Mai puțin frecvente (<1 000 – 500/mm3) Orice grad CTCAEc Foarte frecvente Frecvente Pancitopeniea, b Frecvente Frecvente Hemoragie (orice hemoragie, Foarte frecvente Foarte frecvente inclusiv hemoragie intracraniană şi gastro-intestinală, echimoze şi alte tipuri de hemoragie) Echimoze Foarte frecvente Foarte frecvente Hemoragie gastro-intestinală Foarte frecvente Frecvente

Hemoragie intracraniană Frecvente Mai puțin frecvente Alte tipuri de hemoragie Foarte frecvente Foarte frecvente (inclusiv epistaxis, hemoragie post-procedurală şi hematurie)

Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipercolesterolemiea Orice grad Foarte frecvente Foarte frecvente CTCAEc Hipertrigliceridemiea Orice grad Foarte frecvente Foarte frecvente CTCAEc Creștere ponderalăa Foarte frecvente Foarte frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Vertij Foarte frecvente Foarte frecvente Cefalee Foarte frecvente Foarte frecvente Tulburări gastro-intestinale Concentrații crescute ale lipazei, Foarte frecvente Foarte frecvente orice grad CTCAEc Constipație Foarte frecvente Foarte frecvente Flatulenţă Frecvente Frecvente Tulburări hepatobiliare Concentraţii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazeib

Grad 3 CTCAEc (> 5x – 20 x Frecvente Mai puţin frecvente LNS) Orice grad CTCAEc Foarte frecvente Foarte frecvente Concentraţii plasmatice crescute ale aspartataminotransferazeia

Orice grad CTCAEc Foarte frecvente Foarte frecvente Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Foarte frecvente Foarte frecvente a Frecvenţa se bazează pe modificările parametrilor de laborator, nou apărute sau agravate, comparativ cu situația inițială. b Pancitopenia este definită ca valoare a hemoglobinei de <100 g/l, numărul trombocitelor <100×109/l și numărul neutrofilelor de <1,5×109/l (sau număr scăzut al leucocitelor de grad 2 dacă numărul neutrofilelor lipsește), simultan în aceeași analiză de laborator c Criteriile terminologiei comune pentru reacţii adverse (CTCAE) versiunea 3.0; grad 1 = uşoare, grad 2 = moderate, grad 3 = severe, grad 4 = cu potenţial letal d Aceste reacţii adverse sunt discutate în text. e Reacții adverse derivate din experiența de după punerea pe piață

La întreruperea tratamentului, pacienţii cu MF pot prezenta recidiva simptomelor MF, cum sunt oboseală, durere osoasă, febră, prurit, sudoraţie nocturnă, splenomegalie simptomatică şi scădere ponderală. În studiile clinice privind MF, scorul total al simptomelor pentru simptomele MF au revenit treptat la valoarea iniţială într-o perioadă de 7 zile de la întreruperea administrării dozei (vezi pct. 4.4).

Tabelul 7 Categoria de frecvență a reacțiilor adverse raportate în studiile clinice de fază III în bGcG bGcG acută bGcG cronică bGcG acută (populație bGcG cronică (populație copii (REACH2) copii și (REACH3) și adolescenți) adolescenți) Reacție adversă Categoria de Categoria de Categoria de Categoria de frecvență frecvență frecvență frecvență Infecţii şi infestări Infecții asociate cu CMV Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Grad ≥3 CTCAE3 Foarte frecvente Frecvente Frevente N/A5 Sepsis Foarte frecvente Frecvente – -6 Grad ≥3 CTCAE4 Foarte frecvente Frecvente – -6 Infecţii ale căilor urinare Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Grad ≥3 CTCAE Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Infecții cu virusul BK -6 -6 Frecvente Frecvente Grad ≥3 CTCAE -6 -6 Mai puțin N/A5 frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Trombocitopenie1 Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Grad 3CTCAE Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Grad 4 CTCAE Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Anemie1 Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Grad 3 CTCAE Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Neutropenie1 Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Grad 3 CTCAE Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Grad 4 CTCAE Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente 1,2 Pancitopenie Foarte frecvente Foarte frecvente -6 -6 Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipercolesterolemie1 Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Grad 3 CTCAE Frecvente N/A5 Frecvente Frecvente Grad 4 CTCAE Frecvente N/A5 Mai puțin Frecvente frecvente Creștere ponderală -6 -6 Frecvente Frecvente Grad ≥3 CTCAE -6 -6 N/A5 Frecvente Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Grad ≥3 CTCAE Mai puțin N/A5 Frecvente Frecvente frecvente Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Grad ≥3 CTCAE Frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Tulburări gastro-intestinale Concentrații plasmatice -6 -6 Foarte frecvente Foarte frecvente crescute ale lipazei1 Grad 3 CTCAE -6 -6 Frecvente Frecvente Grad 4 CTCAE -6 -6 Mai puțin Frecvente frecvente Concentrații plasmatice -6 -6 Foarte frecvente Foarte frecvente crescute ale amilazei1 Grad 3 CTCAE -6 -6 Frecvente Frecvente Grad 4 CTCAE -6 -6 Frecvente N/A5 Greață Foarte frecvente Frecvente – -6 Grad ≥3 CTCAE Mai puțin N/A5 – -6 frecvente Constipație – -6 Frecvente Frecvente Grad ≥3 CTCAE – -6 N/A5 N/A5 Tulburări hepatobiliare Concentraţii plasmatice Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente crescute ale alaninaminotransferazei1 Grad 3 CTCAE Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Grad 4 CTCAE Frecvente N/A5 Mai puțin Frecvente frecvente

Concentraţii plasmatice Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente crescute ale aspartataminotransferazei Grad 3 CTCAE Frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Grad 4 CTCAE N/A5 N/A5 Mai puțin N/A5 frecvente Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Concentraţii plasmatice -6 -6 Foarte frecvente Foarte frecvente crescute ale fosfokinazei1 Grad 3 CTCAE -6 -6 Frecvente N/A5 Grad 4 CTCAE -6 -6 Frecvente N/A5 Tulburări renale şi ale căilor urinare Concentraţii plasmatice -6 -6 Foarte frecvente Frecvente crescute ale creatininei Grad 3 CTCAE -6 -6 Frecvente N/A5 Grad 4 CTCAE -6 -6 N/A N/A5 Frecvenţa se bazează pe modificările parametrilor de laborator, nou apărute sau agravate, comparativ cu situația inițială. Pancitopenia este definită ca valoare a hemoglobinei de <100 g/l, numărul trombocitelor <100×109/l și numărul neutrofilelor de <1,5×109/l (sau număr scăzut al leucocitelor grad 2 dacă numărul neutrofilelor lipsește), simultan în aceeași analiză de laborator. Criteriile terminologiei comune pentru reacţii adverse (CTCAE) versiunea 4.03. Grad ≥3 sepsis include 20 (10%) evenimente de grad 5 în REACH2. Nu au existat evenimente de grad 5 la copii și adolescenți. Nu este cazul: nu sunt raportate cazuri “-”: reacție adversă neidentificată în această indicație

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Anemie În studiile clinice de fază 3 privind MF, perioada mediană până la apariţia primei reacţii adverse de anemie stadializat grad 2 sau mai mare conform CTCAE a fost de 1,5 luni. Un pacient (0,3%) a întrerupt tratamentul din cauza anemiei.

La pacienţii cărora li s-a administrat ruxolitinib scăderea medie a concentraţiei plasmatice a hemoglobinei a atins limita inferioară de aproximativ 10 g/litru sub valoarea iniţială, după 8 până la 12 săptămâni de tratament şi apoi treptat a atins o nouă stare de echilibru de aproximativ 5 g/litru sub valoarea iniţială. Acest model a fost observat la pacienţi indiferent dacă li s-au administrat transfuzii în timpul tratamentului.

În cadrul studiului randomizat, placebo-controlat, COMFORT-I, la 60,6% dintre pacienţii cu MF trataţi cu ruxolitinib şi la 37,7% dintre pacienţii cu MF trataţi cu placebo s-au administrat transfuzii sanguine cu masă eritrocitară în timpul tratamentului randomizat. În cadrul studiului COMFORT-II, rata transfuziilor sanguine masă eritrocitară a fost de 53,4% în braţul de tratament cu ruxolitinib şi 41,1% în braţul de tratament cu administrarea celui mai bun tratament disponibil.

În perioada de randomizare din studiile pivot, anemia a fost mai puţin frecventă la pacienţii cu PV decât la pacienţii cu MF (40,8% comparativ cu 82,4%). La categoria de pacienţi cu PV, au fost raportate evenimente de grad 3 şi 4 CTCAE la 2,7%, în timp ce la pacienţii cu MF, frecvenţa a fost de 42,56%.

În studiile de fază III privind bGcG acută (REACH2) și cronică (REACH3), anemia (toate gradele) a fost raportată la 75,0% și 68,6% dintre pacienți. Anemia de grad 3 CTCAE a fost raportată la 47,7%, respectiv 14,8% dintre pacienți. La pacienţii copii şi adolescenţi cu bGcG acută şi cronică, anemia (toate gradele) a fost raportată la 70,8% şi la 49,1% dintre pacienţi, gradul 3 CTCAE a fost raportat la 45,8%, respectiv 17,0% dintre pacienţi.

Trombocitopenie În cadrul studiilor clinice de fază III privind MF, la pacienţii care au dezvoltat trombocitopenie de grad 3 sau 4, timpul median până la apariţia acesteia a fost de aproximativ 8 săptămâni. În general, trombocitopenia a fost reversibilă la reducerea dozei sau întreruperea administrării acesteia. Timpul median de recuperare a numărului de trombocite de peste 50 000/mm3 a fost de 14 zile. În perioada de randomizare, au fost administrate transfuzii cu trombocite la 4,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat ruxolitinib şi la 4,0% dintre pacienţii cărora li s-au administrat scheme de control. Întreruperea tratamentului din cauza trombocitopeniei a avut loc la 0,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat ruxolitinib şi 0,9% dintre pacienţii cărora li s-au administrat scheme de control. Pacienţii cu un număr de trombocite între 100 000/mm3 şi 200 000/mm3 înainte de începerea administrării ruxolitinib au prezentat o frecvenţă mai ridicată a apariţiei trombocitopeniei de grad 3 sau 4 comparativ cu pacienţii cu număr de trombocite > 200 000/mm3 (64,2% comparativ cu 38,5%).

În perioada de randomizare din studiile pivot, rata pacienţilor care au prezentat trombocitopenie a fost mai mică la pacienţii cu PV (16,8%) decât la pacienţii cu MF (69,8%). Frecvenţa trombocitopeniei severe (şi anume grad 3 şi 4 CTCAE) a fost mai mică la pacienţii cu PV (2,7%) decât la pacienţii cu MF (11,6%).

În studiul de fază III privind bGcG acută (REACH2), trombocitopenia grad 3 și 4 a fost observată la 31,3%, respectiv 47,7% dintre pacienți. În studiul de fază 3 privind bGcG cronică (REACH3), trombocitopenia grad 3 și 4 a fost inferioară (5,9% și 10,7%) celei din bGcG acută. Frecvenţa trombocitopeniei de grad 3 (14,6%) şi 4 (22,4%) la pacienţii copii şi adolescenţi cu bGcG acută a fost mai mică decât în studiul REACH2. La pacienții copii și adolescenți cu bGcG cronică, trombocitopenia de grad 3 și 4 a fost mai mică (7,7% și 11,1%) decât la pacienții copii și adolescenți cu bGcG acută.

Neutropenie În cadrul studiilor clinice de fază III privind MF, la pacienţii care au dezvoltat neutropenie de grad 3 sau 4, timpul median până la apariţia acesteia a fost de aproximativ 12 săptămâni. În perioada de randomizare, menţinerea sau reducerea dozei din cauza neutropeniei au fost raportate la 1,0% dintre pacienţi, iar 0,3% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza neutropeniei.

În perioada de randomizare din studiile de fază 3 la pacienţii cu PV, neutropenia a fost raportată la 1,6% dintre pacienții expuși la ruxolitinib comparativ cu 7% din tratamentele de referință. În brațul în care s-a administrat ruxolitinib, un pacient a prezentat neutropenie de grad 4 CTCAE. O urmărire extinsă a pacienților tratați cu ruxolitinib a evidențiat 2 pacienți care au raportat neutropenie de grad 4 CTCAE.

În studiul de fază III privind bGcG acută (REACH2), neutropenia grad 3 și 4 a fost observată la 17,9%, respectiv 20,6% dintre pacienți. În studiul de fază III privind bGcG cronică (REACH3), neutropenia grad 3 și 4 a fost inferioară (9,5% și 6,7%) celei în bGcG acută. La copii şi adolescenţi, frecvenţa neutropeniei de grad 3 şi 4 a fost de 32,0%, respectiv 22,0% la pacienţii cu bGcG acută şi de 17,3%, respectiv 11,1% la pacienţii cu bGcG cronică.

Hemoragie În cadrul studiilor clinice de fază III privind MF, evenimentele referitoare la hemoragie (inclusiv intracraniană şi gastro-intestinală, echimoze şi alte tipuri de hemoragie) au fost raportate la 32,6% dintre pacienţii expuşi la ruxolitinib şi la 23,2% dintre pacienţii expuşi la tratamentele de referinţă (placebo sau cel mai bun tratament disponibil). Frecvenţa evenimentelor de grad 3 până la 4 a fost similară la pacienţii cărora li s-au administrat ruxolitinib sau tratamentele de referinţă (4,7% comparativ cu 3,1%). Cei mai mulţi pacienţi cu reacţii adverse hemoragice în timpul tratamentului au raportat echimoze (65,3%). Echimozele au fost cel mai frecvent eveniment raportat la pacienţi cărora li s-a administrat ruxolitinib comparativ cu pacienţii cărora li s-au administrat tratamentele de referinţă (21,3% comparativ cu 11,6%). Hemoragia intracraniană a fost raportată la 1% dintre pacienţii expuşi la ruxolitinib şi la 0,9% dintre pacienţii expuşi la tratamentele de referinţă. Hemoragia gastro-intestinală a fost raportată la 5,0% dintre pacienţii expuşi la ruxolitinib comparativ cu 3,1% dintre pacienţii expuşi la tratamentele de referinţă. Alte evenimente care au constat în hemoragie (inclusiv evenimente cum sunt epistaxis, hemoragie post-procedurală şi hematurie) au fost raportate la 13,3% dintre pacienţii trataţi cu ruxolitinib şi la 10,3% dintre pacienţii trataţi cu tratamentele de referinţă.

În timpul studiilor clinice de urmărire pe termen lung de fază 3 în MF, frecvența cumulată a evenimentelor hemoragice a crescut proporțional cu creșterea timpului de urmărire. Evenimentele care au constat în echimoze au fost cel mai frecvent raportate evenimente hemoragice (33,3%). Evenimentele care au constat în hemoragie intracraniană și gastro-intestinală au fost raportate la 1,3%, respectiv 10,1% dintre pacienți.

În perioada comparativă din studiile de fază 3 la pacienţii cu PV, au fost raportate evenimente care au constat în hemoragie (inclusiv hemoragie intracraniană şi gastro-intestinală, echimoze şi alte tipuri de hemoragie) la 16,8% dintre pacienţii trataţi cu ruxolitinib, la 15,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat cel mai bun tratament disponibil în studiul RESPONSE și la 12,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat cel mai bun tratament disponibil în studiul RESPONSE 2. Echimozele au fost raportate la 10,3% dintre pacienții tratați cu ruxolitinib, la 8,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat cel mai bun tratament disponibil în studiul RESPONSE și la 2,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat cel mai bun tratament disponibil în studiul RESPONSE 2. Nu au fost raportate evenimente de hemoragie intracraniană sau hemoragie gastro-intestinală la pacienţii cărora li s-a administrat ruxolitinib. Un pacient tratat cu ruxolitinib a prezentat un eveniment care a constat în hemoragie de gradul 3 (hemoragie post-procedurală); nu a fost raportată hemoragie de grad 4. Alte evenimente care au constat în hemoragie (inclusiv evenimente cum sunt epistaxis, hemoragie post-procedurală, hemoragie gingivală) au fost raportate la 8,7% dintre pacienţii trataţi cu ruxolitinib, la 6,3% dintre pacienţii trataţi cu cel mai bun tratament disponibil în studiul RESPONSE și la 6,7% dintre pacienţii trataţi cu cel mai bun tratament disponibil în studiul RESPONSE 2.

În timpul studiilor clinice de urmărire pe termen lung de fază 3 în PV, frecvența cumulată a evenimentelor hemoragice a crescut proporțional cu creșterea timpului de urmărire. Evenimentele care au constat în echimoze au fost cel mai frecvent raportate evenimente hemoragice (17,4%). Evenimentele care au constat în hemoragie intracraniană și gastro-intestinală au fost raportate la 0,3%, respectiv 3,5% dintre pacienți.

În perioada comparativă a studiului de fază III, privind indicația de bGcG acută (REACH2), au fost raportate evenimente hemoragice la 25,0%, respectiv 22,0% dintre pacienții din brațul în care s-a administrat ruxolitinib, respectiv din brațul în care s-a administrat cel mai bun tratament disponibil. Subgrupele de evenimente hemoragice au fost, în general, similare între brațele de tratament: echimoze (5,9% în brațul în care s-a administrat ruxolitinib, față de 6,7% în brațul în care s-a administrat cel mai bun tratament disponibil), evenimente gastrointestinale (9,2% față de 6,7%) și alte evenimente hemoragice (13,2% față de 10,7%). Evenimente de hemoragie intracraniană au fost raportate la 0,7% dintre pacienții din brațul în care s-a administrat cel mai bun tratament disponibil și la niciun pacient din brațul în care s-a administrat ruxolitinib. La pacienţii copii şi adolescenţi, frecvenţa evenimentelor hemoragice a fost de 23,5%. Evenimentele raportate la ≥5% dintre pacienţi au fost cistită hemoragică şi epistaxis (5,9% fiecare). Nu au fost raportate evenimente hemoragice intracraniene la copii şi adolescenţi.

În perioada comparativă a studiului de fază III, privind indicația de bGcG cronică (REACH3), au fost raportate evenimente hemoragice la 11,5%, respectiv la 14,6% dintre pacienții din brațul în care s-a administrat ruxolitinib, respectiv din brațul în care s-a administrat cel mai bun tratament disponibil. Subgrupele de evenimente care au constat în hemoragie au fost, în general, similare între brațele de tratament: echimoze (4,2% în brațul în care s-a administrat ruxolitinib față de 2,5% în brațul în care s-a administrat cel mai bun tratament disponibil), evenimente gastrointestinale (1,2% față de 3,2%) și alte evenimente hemoragice (6,7% față de 10,1%). La pacienţii copii şi adolescenţi, frecvenţa evenimentelor hemoragice a fost de 9,1%. Evenimentele raportate au fost epistaxis, hematochezie, hematom, hemoragie post-procedurală şi hemoragie cutanată (1,8% fiecare). Nu au fost raportate evenimente constând în hemoragie intracraniană la pacienții cu bGcG cronică.

Infecţii În cadrul studiilor clinice pivot, de fază III privind MF, a fost raportată infecţia tractului urinar de grad 3 sau 4 la 1,0% dintre pacienţi, herpes zoster la 4,3% dintre pacienţi şi tuberculoză la 1,0% dintre pacienţi. În studiile clinice de fază 3, sepsisul a fost raportat la 3,0% dintre pacienţi. O monitorizare extinsă a pacienţilor trataţi cu ruxolitinib nu a evidenţiat tendinţe de creştere a ratei de apariţie a sepsisului în timp.

În perioada de randomizare din studiile de fază 3 la pacienţii cu PV, a fost raportat un caz (0,5%) de infecţie de grad 3 CTCAE la nivelul căilor urinare şi niciun caz de infecţie a căilor urinare de grad 4. Rata apariţiei herpes zoster a fost similară la pacienţii cu PV (4,3%) și la pacienţii cu MF (4,0%). A fost raportat un caz de nevralgie post-herpetică de grad 3 CTCAE la pacienţii cu PV. Pneumonia a fost raportată la 0,5% dintre pacienții tratați cu ruxolitinib comparativ cu 1,6% dintre pacienții din tratamentele de referință. Niciun pacient din brațul de tratament în care s-a administrat ruxolitinib nu a raportat sepsis sau tuberculoză.

În timpul studiilor de urmărire pe termen de fază 3 în PV, infecții frecvent raportate au fost infecții ale căilor urinare (11,8%), herpes zoster (14,7%) și pneumonie (7,1%). Sepsisul a fost raportat la 0,6% dintre pacienți. Niciun pacient nu a raportat tuberculoză în urmărirea pe termen lung.

În perioada comparativă a studiului de fază III pentru indicația de bGcG acută (REACH2), au fost raportate infecții ale tractului urinar la 9,9% (grad ≥3, 3,3%) dintre pacienții din brațul de tratament cu ruxolitinib, comparativ cu 10,7% (grad ≥3, 6,0%) dintre pacienții din brațul de tratament cu cel mai bun tratament disponibil. Au fost raportate infecții CMV la 28,3% (grad ≥3, 9,3%) dintre pacienții din brațul de tratament cu ruxolitinib, comparativ cu 24,0% (grad ≥3, 10,0%) dintre pacienții din brațul de tratament cu cel mai bun tratament disponibil. A fost raportat sepsis la 12,5% (grad ≥3, 11,1%) dintre pacienții din brațul de tratament cu ruxolitinib, comparativ cu 8,7% (grad ≥3, 6,0%) dintre pacienții în brațul de tratament cu cel mai bun tratament disponibil. A fost raportată infecție cu virusul BK numai în brațul de tratament în care s-a administrat ruxolitinib, la 3 pacienți, un eveniment fiind de grad 3. În perioada extinsă de urmărire a pacienților tratați cu ruxolitinib, au fost raportate infecții ale tractului urinar la 17,9% (grad ≥3, 6,5%) și infecții CMV la 32,3% (grad ≥3, 11,4%) dintre pacienți. Infecția cu CMV, cu afectarea altor organe, a fost observată la foarte puțini pacienți; au fost raportate colită, enterită și infecție gastrointestinală asociate cu CMV de orice grad, la patru, doi, respectiv un pacient. Au fost raportate evenimente asociate cu sepsis, inclusiv șoc septic, de orice grad la 25,4% (grad ≥3, 21,9%) dintre pacienți. Infecțiile tractului urinar și evenimentele de sepsis au fost raportate cu o frecvență mai scăzută la pacienții copii și adolescenți cu bGcG acută (9,8% fiecare) comparativ cu pacienții adulți şi adolescenţi. Infecţiile cu CMV au fost raportate la 31,4% dintre pacienţii copii şi adolescenţi (grad 3, 5,9%).

În perioada comparativă a studiului de fază III pentru bGcG cronică (REACH3), au fost raportate infecții ale tractului urinar la 8,5% (grad ≥3, 1,2%) dintre pacienții din brațul de tratament cu ruxolitinib, comparativ cu 6,3% (grad ≥3, 1,3%) dintre pacienții din brațul de tratament cu cel mai bun tratament disponibil. A fost raportată infecție cu virusul BK la 5,5% (grad ≥3, 0,6%) dintre pacienții din brațul de tratament cu ruxolitinib, comparativ cu 1,3% dintre pacienții din brațul de tratament cu cel mai bun tratament disponibil. Au fost raportate infecții cu CMV la 9,1% (grad ≥3, 1,8%) dintre pacienții din brațul de tratament cu ruxolitinib, comparativ cu 10,8% (grad ≥3, 1,9%) dintre pacienții din brațul de tratament cu cel mai bun tratament disponibil. A fost raportat sepsis la 2,4% (grad ≥3, 2,4%) dintre pacienții din brațul de tratament cu ruxolitinib, comparativ cu 6,3% (grad ≥3, 5,7%) în brațul de tratament cu cel mai bun tratament disponibil. În perioada extinsă de urmărire a pacienților tratați cu ruxolitinib, au fost raportate infecții ale tractului urinar și infecții cu virusul BK la 9,3% (grad ≥3, 1,3%), respectiv 4,9% (grad ≥3, 0,4%) dintre pacienți. Au fost raportate infecții CMV și sepsis la 8,8% (grad ≥3, 1,3%) și 3,5% (grad ≥3, 3,5%) dintre pacienți. La pacienţii copii şi adolescenţi cu bGcG cronică, infecţiile tractului urinar au fost raportate la 5,5% (gradul 3, 1,8%) dintre pacienţi, iar infecţia cu virusul BK a fost raportată la 1,8% (fără grad ≥3) dintre pacienți. Infecțiile cu CMV au apărut la 7,3% (fără grad ≥3) dintre pacienți.

Concentrații crescute ale lipazei În perioada de randomizare din studiul RESPONSE, agravarea lipazemiei a fost mai accentuată în brațul de tratament în care s-a administrat ruxolitinib comparativ cu brațul de control, în principal, din cauza diferențelor dintre creșterile de grad 1 (18,2% față de 8,1%). Creșterile de grad ≥2 au fost similar între brațele de tratament. În RESPONSE 2, frecvențele au fost comparabile între brațul de tratament în care s-a administrat ruxolitinib comparativ cu brațul de control (10,8% față de 8%). În timpul urmăririi pe termen lung din studiile de fază 3 în PV, 7,4%, respectiv 0,9% dintre pacienți au raportat o creștere de grad 3 și grad 4 a valorilor lipazemiei. La acești pacienți nu au fost raportate semne și simptome ale pancreatitei concomitent cu concentrații plasmatice crescute ale lipazemiei. În studiile de fază 3 în MF, au fost raportate concentrații mari ale lipazemiei la 18,7%, respectiv 19,3% dintre pacienții din brațele de tratament în care s-a administrat ruxolitinib comparativ cu 16,6% și 14,0% din brațele de control din studiile COMFORT-I, respectiv COMFORT-II. La pacienții cu concentrații crescute ale lipazemiei, nu au fost raportate semne și simptome ale pancreatitei.

În perioada comparativă a studiului fază III, pentru indicația de bGcG acută (REACH2), au fost raportate valori crescute nou apărute sau agravate ale lipazei la 19,7% dintre pacienții din brațul de tratament cu ruxolitinib, comparativ cu 12,5% dintre pacienții din brațul de tratament cu cel mai bun tratament disponibil; au fost observate creșteri similare de grad 3 (3,1% față de 5,1%) și grad 4 (0% față de 0,8%). Pe durata urmăririi extinse a pacienților tratați cu ruxolitinib, au fost raportate valori crescute ale lipazei la 32,2% dintre pacienți; valori de grad 3 și 4 au fost raportate la 8,7%, respectiv 2,2% dintre pacienți. Au fost raportate valori crescute ale lipazei la 20,4% dintre pacienţii copii şi adolescenţi (gradele 3 şi 4: 8,5% şi, respectiv, 4,1%).

În perioada comparativă a studiului fază III, pentru indicația de bGcG cronică (REACH3), au fost raportate valori crescute nou apărute sau agravate ale lipazei la 32,1% dintre pacienții din brațul de tratament cu ruxolitinib, comparativ cu 23,5% dintre pacienții din brațul de tratament cu cel mai bun tratament disponibil; au fost observate creșteri similare de grad 3 (10,6% față de 6,2%) și grad 4 (0,6% față de 0%). Pe durata extinsă a urmăririi pacienților tratați cu ruxolitinib, au fost raportate valori crescute ale lipazei la 35,9% dintre pacienți; au fost observate valori de grad 3 și 4 la 9,5%, respectiv 0,4% dintre pacienți. Au fost raportate valori crescute ale lipazei cu o frecvenţă mai mică (20,4%, grad 3 şi 4:3,8% şi, respectiv, 1,9%) la pacienţii copii şi adolescenţi.

Tensiune arterială sistolică crescută În cadrul studiilor clinice pivot de fază III la pacienţii cu MF, s-a înregistrat o creştere a tensiunii arteriale sistolice de 20 mmHg sau mai mult faţă de valoare de bază la 31,5% dintre pacienţii care au efectuat minimum o vizită comparativ cu 19,5% dintre pacienţii din brațul de control. În studiul COMFORT-I (pacienţi cu MF), creşterea medie faţă de valoare de bază a TA (tensiunii arteriale) sistolice a fost de 0 până la 2 mmHg la administrarea ruxolitinib comparativ cu o scădere de 2 până la 5 mmHg în braţul în care s-a administrat placebo. În studiul COMFORT-II, valorile medii au evidenţiat o mică diferenţă între pacienţii trataţi cu ruxolitinib şi pacienţii cu MF din brațul de control.

În perioada de randomizare din studiul pivot la pacienţii cu PV, tensiunea arterială sistolică medie a crescut cu 0,65 mmHg în braţul în care s-a administrat ruxolitinib comparativ cu o scăderea cu 2 mmHg a acesteia în braţul în care s-a administrat cel mai bun tratament disponibil. Grupe speciale de pacienți

Copii și adolescenți A fost analizat din punct de vedere al siguranței un total de 106 pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani, cu bGcG: 51 pacienți (45 pacienți în REACH4 și 6 pacienți în REACH2) în studiile privind bGcG acută și 55 pacienți (45 pacienți în REACH5 și 10 pacienți în REACH3) în studiile privind bGcG cronică. Profilul de siguranță observat la pacienții copii și adolescenți cărora li s-a administrat tratament cu ruxolitinib a fost similar celui observat la pacienții adulți.

Vârstnici A fost analizat din punct de vedere al siguranței un total de 29 pacienți în studiul REACH2 și 25 pacienți în studiul in REACH3, cu vârsta peste 65 ani și tratați cu ruxolitinib. Per total, nu au fost identificate probleme noi de siguranță și profilul de siguranță la pacienții cu vârsta peste 65 ani corespunde, în general, cu cel la pacienților cu vârsta cuprinsă între 18 până la 65 ani.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro