Rozetin 40 mg/10 mg

Doze Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, care trebuie continuat pe durata tratamentului cu Rozetin. Rozetin nu este adecvat pentru tratamentul inițial. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozei, dacă este necesară, trebuie efectuate numai cu ajutorul substanțelor active administrate individual, iar trecerea la utilizarea medicamentului cu combinație fixă cu concentrația corespunzătoare este posibilă după stabilirea dozelor adecvate. Pacientul trebuie să utilizeze concentrația corespunzătoare tratamentului său anterior. Doza recomandată este de 1 comprimat de Rozetin pe zi.

Administrarea în asociere cu chelatori de acizi biliari Rozetin trebuie administrat fie cu cel puțin 2 ore înainte de, fie după 4 ore sau mai mult de la utilizarea unui chelator de acizi biliari (vezi pct. 4.5).

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea combinaţiei ezetimib+rosuvastatină la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Vârstnici La pacienții cu vârsta > 70 de ani, se recomandă administrarea unei doze inițiale de 5 mg de rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru tratamentul inițial. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozei, dacă este necesară, trebuie efectuate numai cu ajutorul substanțelor active administrate individual, iar trecerea la utilizarea medicamentului cu combinație fixă cu concentrația corespunzătoare este posibilă după stabilirea dozelor adecvate.

Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child Pugh 5-6). Tratamentul cu Rozetin nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scor Child Pugh 7-9) sau severă (scor Child Pugh >9) (vezi pct. 4.4 și 5.2). Rozetin este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei <60 ml/min), doza inițială recomandată de rosuvastatină este de 5 mg. Utilizarea Rozetin în doza de 40 mg/10 mg este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală moderată. La pacienții cu insuficiență renală severă, este contrainidicată utilizarea Rozetin în orice doză (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Rasă La subiecții asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute la rosuvastatină (vezi pct. 4.4 și 5.2). La pacienții de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze inițiale de rosuvastatină de 5 mg. Medicamentul cu combinație fixă nu este adecvat pentru tratamentului inițial. Pentru inițierea tratamentului sau pentru ajustarea dozei, trebuie utilizate substanțele active administrate individual. Administrarea Rozetin 40 mg/10 mg comprimate filmate este contraindicată la acești pacienți (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Polimorfisme genetice Este cunoscut faptul că anumite tipuri de polimorfisme genetice pot duce la o creștere a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienții cunoscuți ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă administrarea unei doze zilnice mai mici de Rozetin.

Factori predispozanți pentru miopatie La pacienții care au factori predispozanți pentru miopatie, doza inițială recomandată de rosuvastatină este de 5 mg (vezi pct. 4.4). Medicamentul cu combinație fixă nu este adecvat pentru tratamentul inițial. Pentru inițierea tratamentului sau pentru ajustarea dozei, trebuie utilizate substanțele active administrate individual. Utilizarea Rozetin 40 mg/10 mg comprimate filmate este contraindicată la unii dintre acești pacienți (vezi pct. 4.3).

Tratament concomitent Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu polipeptidele transportoare de anioni organici (OATP1B1) și proteinele care determină rezistenţă în cancerul mamar (Breast Cancer Resistant Proteins BCRP)). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut atunci când Rozetin este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot crește concentrația plasmatică a rosuvastatinei, din cauza interacțiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporină și anumiți inhibitori de protează care includ combinații de ritonavir cu atazanavir, lopinavir și/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 și 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative și, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu Rozetin. În situațiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Rozetin este inevitabilă, trebuie evaluate cu atenție beneficiile și riscurile tratamentului concomitent și ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare Pentru administrare orală. Rozetin poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. Comprimatul trebuie înghițit întreg, cu o cantitate suficientă de apă.

Efecte asupra mușchilor striați La pacienţii trataţi cu rosuvastatină în orice doză şi, în special, cu doze mai mari de 20 mg, au fost raportate efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi, rar, rabdomioliză. Ca și în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, frecvența raportată a rabdomiolizei asociată cu rosuvastatina în cadrul experienței după punerea pe piață este mai mare pentru dozele de 40 mg. Din experienţa cu ezetimib ulterior punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportată foarte rar atunci când ezetimibul a fost administrat în monoterapie și foarte rar atunci când ezetimibul a fost administrat în asociere cu alte medicamente cunoscute că prezintă un risc crescut de rabdomioliză. Dacă este suspectată apariția miopatiei pe baza simptomelor musculare sau dacă aceasta este confirmată prin valori ale creatinfosfokinazei, trebuie întrerupt imediat tratamentul cu Rozetin sau cu oricare dintre aceste medicamente pe care pacientul le utilizează concomitent. Toţi pacienţii care încep tratamentul cu Rozetin trebuie informați în legătură cu riscul de miopatie și sfătuiţi să raporteze imediat apariţia oricărei dureri musculare inexplicabile, a sensibilităţii sau slăbiciunii musculare (vezi pct. 4.8).

Miastenia gravis În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistentă (vezi punctul 4.8). Rozetin trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. S-au raportate recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită.

Determinarea creatin-kinazei Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau în prezenţa unei cauze alternative plauzibile de creştere a CK, care poate influenţa interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţia plasmatică inițială a CK este semnificativ crescută, comparativ cu valoarea normală (> 5 x LSVN), trebuie efectuat un test de confirmare în decurs de 5-7 zile. Nu trebuie inițiat tratamentul dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSVN.

Înainte de începerea tratamentului Este necesară prudență la pacienții care au factori predispozanți pentru miopatie/rabdomioliză. Asemenea factori includ: − Insuficiență renală, − Hipotiroidie, − Antecedente personale sau familiale de afecțiuni musculare ereditare, − Antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau a unui fibrat, − Abuz de alcool etilic, − Vârsta > 70 ani, − Situații în care poate apărea o creștere a concentrațiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 și 5.2), − Utilizare concomitentă de fibrați. La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu şi se recomandă monitorizare clinică. Nu trebuie iniţiat tratamentul în cazul în care concentraţiile plasmatice inițiale ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 x LSVN).

În timpul tratamentului Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe musculare, în special dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi, trebuie determinată concentraţia plasmatică a CK. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mult crescute (> 5 x LSVN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSVN), tratamentul trebuie întrerupt. Dacă simptomatologia se remite și valorile CK revin la normal, se poate lua în considerare reintroducerea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei, în cea mai mica doză posibilă, cu monitorizarea atentă a pacientului. Nu se impune monitorizarea de rutină a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici.

Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul sau după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată din punct de vedere clinic prin slăbiciune musculară proximală şi concentraţii serice crescute ale creatin kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.

În studiile clinice la un număr mic de pacienţi la care s-a administrat rosuvastatină concomitent cu alte medicamente nu s-a înregistrat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse asupra muşchilor scheletici. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi de acid fibric, inclusiv gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori de proteaze şi macrolide antibacteriene, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea rosuvastatinei cu gemfibrozilul. Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale lipidemiei prin asocierea rosuvastatinei cu fibraţii sau niacina trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel de asocieri. Este contraindicată administrarea concomitentă a dozei de 40 mg de rosuvastatină cu un fibrat (vezi pct. 4.5 și 4.8). Rozetin nu trebuie administrat niciunui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice, endocrine şi electrolitice severe sau convulsii necontrolate).

Efecte hepatice În cadrul studiilor clinice controlate, cu administrare concomitentă de ezetimib și o statină, s-au observat creșteri consecutive ale valorilor transaminazelor (≥ 3 x LSVN). Se recomandă ca testele funcției hepatice să fie efectuate înainte de și la 3 luni după inițierea tratamentului. Tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă în cazul în care concentrația serică a transaminazelor depășește de 3 ori limita superioară a valorilor normale. Frecvența de raportare pentru evenimentele hepatice grave (constând în principal în creșteri ale transaminazelor hepatice), în timpul utilizării după punerea pe piață, este mai mare pentru doza de 40 mg. La pacienții cu hipercolesterolemie secundară determinată de hipotiroidie sau sindrom nefrotic, afecțiunea preexistentă trebuie tratată înainte de inițierea tratamentului cu rosuvastatină. Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, Rozetin nu este recomandat acestor pacienți (vezi pct. 5.2).

Boală hepatică și consumul de alcool etilic Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, rosuvastatina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care consumă cantități mari de alcool etilic și/sau au un istoric de boli hepatice.

Efecte renale La pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia proteinuriei, detectată prin testarea rapidă (dipstick), în principal de etiologie tubulară, în majoritatea cazurilor cu caracter tranzitoriu sau intermitent. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi predictivă pentru afecţiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). Frecvența de raportare pentru evenimentele renale grave, în timpul utilizării după punerea pe piață, este mai mare pentru doza de 40 mg. La pacienții tratați cu doza de 40 mg, trebuie luată în considerare o evaluare a funcției renale în timpul controalelor de rutină.

Diabet zaharat Există unele dovezi care sugerează că statinele, prin efect de clasă, cresc glicemia şi, la anumiți pacienţi cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular de către statine şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii care prezintă risc (valori ale glicemiei à jeun cuprinse între 5,6 și 6,9 mmol/l, indice de masă corporală IMC> 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât clinic, cât şi biochimic în conformitate cu ghidurile naţionale.

În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală de apariţie a diabetului zaharat raportată a fost de 2,8% pentru rosuvastatină şi de 2,3% pentru placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei à jeun cuprinse între 5,6 şi 6,9 mmol/l.

Pneumopatie interstițială Au fost raportate cazuri excepţionale de pneumopatie interstiţială la administrarea unora dintre statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Manifestările apărute pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). În cazul în care se suspectează că un pacient dezvoltă pneumopatie interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Inhibitori de protează La subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină concomitent cu diferiți inhibitori de protează în combinație cu ritonavir, s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. La pacienţii cu HIV tratați cu inhibitori de protează, trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii concentrației de lipide prin utilizarea Rozetin, cât şi posibila creștere a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină în cazul iniţierii şi creşterii treptate a dozelor de rosuvastatină. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează, cu excepția cazului în care doza de rosuvastatină este ajustată (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Fibrați Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea administrării de ezetimib în asociere cu fibrați (vezi mai sus și pct. 4.3 și 4.5). Dacă la un pacient căruia i se administrează Rozetin în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Anticoagulante Dacă Rozetin este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă, trebuie monitorizată adecvat valoarea INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).

Ciclosporină Vezi pct. 4.3 şi 4.5.

Acid fusidic Rozetin nu trebuie utilizat concomitent cu forme farmaceutice administrate pe cale sistemică ale acidului fusidic sau timp de 7 zile de la oprirea tratamentului cu acid fusidic. În cazul pacienților la care utilizarea pe cale sistemică a acidului fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statină trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Au existat raportări de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri de deces), la pacienți cărora li s-a administrat acid fusidic concomitent cu statine (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să se adreseze imediat medicului dacă apar orice simptome de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate. Tratamentul cu statină poate fi reintrodus la 7 zile de la administrarea ultimei doze de acid fusidic. În situații excepționale, atunci când administrarea sistemică prelungită a acidului fusidic este necesară, de exemplu pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente de Rozetin și acid fusidic trebuie luată în considerare numai după evaluarea fiecărui caz în parte și sub supraveghere medical atentă.

Reacții adverse cutanate severe La administrarea rosuvastatinei, au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Atunci când li se prescrie, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, administrarea Rozetin trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. În cazul în care un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Rozetin, cum sunt SSJ sau sindromul DRESS, tratamentul cu Rozetin nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv.

Rasă Studiile de farmacocinetică indică o expunere crescută la rosuvastatină la subiecții asiatici, comparativ cu cei caucazieni (vezi pct. 4.2, 4.3 și 5.2).

Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei în doză fixă ezetimib+rosuvastatină la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite, prin urmare nu este recomandată pentru utilizare la această grupă de pacienţi.

Rozetin conține lactoză monohidrat și sodiu Pacienții cu afecţiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic “nu conține sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranță Reacțiile adverse raportate anterior la una dintre componentele individuale (ezetimib sau rosuvastatină) pot fi posibile reacții adverse ale Rozetin. În studii clinice cu durată de până la 112 săptămâni, a fost administrată zilnic doza de 10 mg ezetimib, fie în monoterapie la 2396 pacienți, fie în asociere cu o statină la 11308 pacienţi sau cu fenofibrat la 185 pacienţi. Reacţiile adverse au fost, în general, uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a reacţiilor adverse a fost similară între ezetimib şi placebo. În mod similar, rata de întrerupere a tratamentului indusă de apariţia reacţiilor adverse a fost comparabilă între ezetimib şi placebo. Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu rosuvastatină sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studiile clinice controlate, mai puţin de 4% din pacienţii trataţi cu rosuvastatină s-au retras din cauza evenimentelor adverse. Conform datelor disponibile, 1200 de pacienți au primit combinația în doză fixă de rosuvastatină și ezetimib în studiile clinice. Așa cum s-a raportat în literatura publicată, cele mai frecvente evenimente adverse legate de tratamentul combinat cu rosuvastatină + ezetimib la pacienții cu hipercolesterolemie sunt creşterea valorilor transaminazelor hepatice, tulburările gastro-intestinale și durerile musculare. Acestea sunt reacţii adverse cunoscute ale substanțelor active. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interacțiune farmacodinamică, în ceea ce privește efectele adverse, între rosuvastatină și ezetimib (vezi pct. 5.2).

Clasificare MedDRA pe aparate, Frecvență Reacție adversă sisteme și organe Tulburări hematologice și limfatice rare trombocitopenie2 cu frecvență trombocitopenie5 necunoscută Tulburări ale sistemului imunitar rare reacții de hipersensibilitate, incluzând angioedem2 cu frecvență reacții de hipersensibilitate (incluzând erupție necunoscută cutanată tranzitorie, urticarie, anafilaxie și angioedem)5 Tulburări endocrine frecvente diabet zaharat1, 2 Tulburări metabolice și de nutriție mai puţin apetit alimentar scăzut3 frecvente Tulburări psihice cu frecvență depresie2,5 necunoscută Tulburări ale sistemului nervos frecvente cefalee2,4, ameţeală2

mai puţin parestezie4 frecvente foarte rare polineuropatie2, pierdere a memoriei2 cu frecvență neuropatie periferică2, tulburări ale somnului necunoscută (incluzând insomnie și coșmaruri)2, amețeli5; parestezii5, miastenia gravis Tulburări oculare cu frecvenţă miastenie oculară necunoscută Tulburări vasculare mai puţin bufeuri3, hipertensiune arterială3 frecvente Tulburări respiratorii, toracice și mai puţin tuse3 mediastinale frecvente cu frecvență tuse2, dispnee2,5 necunoscută Tulburări gastrointestinale frecvente constipaţie2, greaţă2, durre abdominală2,3, diaree3, flatulenţă3 mai puţin dispepsie3, boală de reflux gastroesofagian3, frecvente greaţă3, xerostomie4, gastrită4

Tulburări renale și ale căilor urinare foarte rare hematurie2 Tulburări ale aparatului genital și foarte rare ginecomastie2 sânului Investigații diagnostice frecvente valori crescute ale ALT și/sau ale AST4

mai puţin valori crescute ale ALT și/sau ale AST3; frecvente concentrație plasmatică crescută a CPK3; valoare crescută a gammaglutamiltransferazei3; valori anormale ale testelor funcției hepatice3 Tulburări generale și la nivelul frecvente astenie2, fatigabilitate3 locului de administrare mai puţin durere toracică3, durere3, astenie4, edem frecvente periferic4 cu frecvență edem2, astenie5 necunoscută Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC >30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială) – pentru rosuvastatină. Profilul reacțiilor adverse pentru rosuvastatină pe baza datelor din studiile clinice și experiența vastă de după punerea pe piață. Ezetimib administrat în monoterapie. Reacțiile adverse au fost observate cu o incidență mai mare la pacienții tratați cu ezetimib (N=2396) decât la cei la care s-a administrat placebo (N=1159). Ezetimibul administrat în asociere cu o statină. Reacțiile adverse au fost observate cu o incidență mai mare la pacienții tratați cu ezetimib în asociere cu o statină (N=11308), decât la cei tratați cu statină administată în monoterapie (N=9361). Reacţii adverse suplimentare ale ezetimibului, raportate în cadrul experienției după punerea pe piaţă (cu sau fără statină).

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză.

Efecte renale Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stripuri urinare a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. La < 1% din pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20 mg şi la aproximativ 3% din cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul tratamentului, modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la valori ++ sau mai mult. O creştere mică (de la absenţa acestora sau urme până la valori +) a fost observată la administrarea dozelor de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului. Revizuirea datelor obţinute din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere cauzală între proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă. La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile clinice indică o incidenţă mică a acesteia.

Efecte la nivelul mușchilor striați La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori, rabdomioliză asociată cu şi fără insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi, în special, pentru doze > 20 mg. La pacienţii trataţi cu rosuvastatină, a fost observată o creştere corelată cu doza a concentraţiilor plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSVN) (vezi pct.4.4).

Efecte hepatice Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină, a fost observată o creştere corelată cu doza a valorilor plasmatice ale transaminazelor; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Frecvențele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave (constând, în principal, în valori plasmatice crescute ale transaminazelor hepatice) sunt mai mari la administrarea unei doze de 40 mg.

În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:

• Disfuncţii sexuale

• Cazuri excepţionale de penumopatie interstiţială, în special în timpul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.4).

Valori ale testelor de laborator În studiile clinice controlate, în cadrul cărora s-a utilizat administrarea în monoterapie, incidenţa creşterilor semnificative clinic ale valorilor serice ale transaminazelor (ALT şi/sau AST ≥ 3 x LSVN, consecutiv) a fost similară între ezetimib (0,5%) şi placebo (0,3%). În studiile în cadrul cărora s-a utilizat administrarea asociată, incidenţa a fost de 1,3% la pacienţii trataţi cu ezetimib administrat în asociere cu o statină şi de 0,4% la pacienţii trataţi doar cu o statină. Aceste creşteri au fost în general asimptomatice, nu au fost asociate cu colestază, iar valorile au revenit la valorile iniţiale după întreruperea tratamentului sau chiar în condiţiile continuării tratamentului (vezi pct. 4.4). În studii clinice, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de CPK > 10 x LSVN au fost raportate la 4 din 1674 (0,2%) pacienţi la care s-a administrat ezetimib în monoterapie, comparativ cu 1 din 786 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat placebo şi la 1 din 917 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat în asociere ezetimib şi statină, comparativ cu 4 din 929 (0,4%) pacienţi la care s-a administrat statină în monoterapie. Nu s-au înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză asociate cu administrarea de ezetimib, comparativ cu braţul de control corespunzător (administrare de placebo sau statină în monoterapie) (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei în doză fixă ezetimib+rosuvastatină la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite (vezi pct. 5.1).

Rosuvastatină Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi, cu durată de 52 de săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSVN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din studiile clinice de la adulţi. Pe de altă parte, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu cel al adulţilor.

Ezetimib Într-un studiu care a inclus copii (cu vârsta cuprinsă între 6 – 10 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă sau non-familială (n = 138), au fost observate creșteri ale ALT și/sau AST (≥ 3 x LSVN, consecutiv) la 1,1% (1 pacient) din pacienții la care s-a administrat ezetimib, comparativ cu 0% în grupul în care s-a administrat placebo. Nu s-au înregistrat creșteri ale CPK (≥ 10 x LSVN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie. Într-un studiu clinic separat, la care au participat pacienți adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 – 17 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n=248), au fost observate creșteri ale concentrației plasmatice a ALT și/sau AST (≥3 x LSVN, consecutiv) la 3% (4 pacienți) din pacienţii tratați cu ezetimib/simvastatină, comparativ cu 2% (2 pacienți) din grupul în care s-a administrat simvastatină în monoterapie; în ceea ce priveşte creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de CPK, procentele au fost de 2% (2 pacienți) din pacienţii tratați cu ezetimib/simvastatină și de 0% în grupul cu simvastatină în monoterapie (≥ 10 x LSVN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie. Aceste studii nu au fost adecvate pentru compararea reacțiilor adverse rare.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro