Roxampex 10 mg/5 mg/4 mg

Doze

Doza recomandată de Roxampex este de un comprimat pe zi, în doză unică, administrat de preferat dimineaţa şi înainte de masă.

Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca terapie de iniţiere.

Înainte de trecerea la Roxampex, afecțiunea pacienților trebuie să fie deja controlată cu doze stabile de monocomponente administrate concomitent. Doza de Roxampex trebuie să se bazeze pe dozele componentelor individuale ale combinației la momentul schimbării.

Dacă este necesară o schimbare a dozei oricărei substanțe active din combinația în doză fixă, din oricare

cauză, (de exemplu, boală asociată nou diagnosticată, modificarea stării pacientului sau din cauza interacțiunii medicamentoase), componentele individuale trebuie din nou utilizate pentru a determina doza.

Vârstnici La vârstnici, creatinina plasmatică trebuie ajustată în funcție de vârstă, greutate și sex. Vârstnicii pot fi tratați după evaluarea funcției renale și a răspunsului tensiunii arteriale.

Insuficienţă renală La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei sub 30 ml/min), tratamentul este contraindicat. Roxampex nu este adecvat pentru pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei ≥ 30 și < 60 ml/min). La acești pacienți, se recomandă o creștere treptată individuală a dozei cu monocomponente. La pacienții cu clearance al creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min nu este necesară modificarea dozei. Urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale creatininei şi potasiului.

Insuficienţă hepatică În insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat. Roxampex este contraindicat la pacienții cu o afecțiune hepatică activă (vezi pct. 4.3). La pacienții cu insuficienţă hepatică moderată nu este necesară modificarea dozei. Nu a fost înregistrată o creștere a expunerii sistemice la rosuvastatină la pacienții cu scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, a fost observată o expunere sistemică crescută la pacienții cu scor Child- Pugh de 8 și 9 (vezi pct. 5.2). La acești pacienți trebuie evaluată funcția renală (vezi pct. 4.4). Nu există experiență clinică la pacienții cu scor Child-Pugh peste 9.

Rasă Studiile de farmacocinetică au arătat expuneri sistemice crescute pentru rosuvastatină la subiecţii asiatici, în comparație cu caucazienii (vezi pct. 4.3, 4.4 şi pct. 5.2).

Polimorfisme genetice Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme se recomandă o doză zilnică minimă de rosuvastatină.

Terapie concomitentă Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care rosuvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatină este inevitabilă, trebuie să se analizeze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi Roxampex nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece eficacitatea şi tolerabilitatea Roxampex nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare Administrare orală.

Boala coronariană stabilă Dacă în prima lună de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă (majoră sau nu), trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc înainte de continuarea tratamentului.

Hipotensiune arterială Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie volemică, de exemplu, în urma tratamentului diuretic, regimului alimentar hiposodat, dializei, diareei sau vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin-dependentă (vezi pct. 4.5 şi 4.8). În cazul pacienților cu insuficiență cardiacă simptomatică, cu sau fără insuficiență renală asociată, s-a observat hipotensiune arterială simptomatică. Acest lucru este cel mai probabil să apară la pacienții cu grade mai severe de insuficiență cardiacă, reflectate de utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficiență renală funcțională. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, inițierea terapiei și ajustarea dozei trebuie monitorizate atent (vezi pct. 4.2 și 4.8). Aceleaşi consideraţii sunt valabile la pacienţii cu ischemie coronariană sau boală cerebrovasculară, la care scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate produce infarct miocardic sau accident cerebrovascular. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie să i se administreze perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate, de obicei, fără dificultate de îndată ce valorile tensionale au crescut după expansiunea volemică. La unii pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă, care au tensiune arterială normală sau scăzută, poate apărea o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice la administrarea perindoprilului. Acest efect este anticipat și, de obicei, nu este un motiv pentru a întrerupe tratamentul. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară o reducere a dozei sau întreruperea perindoprilului.

Pacienți cu insuficienţă cardiacă Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. În cadrul unui studiu de lungă durată controlat cu placebo, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele III şi IV NYHA), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină decât în grupul care a primit placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul viitoarelor evenimente cardiovasculare şi al mortalităţii.

Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală şi obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică.

Insuficienţă renală În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza inițială de perindopril trebuie ajustată în funcție de clearance-ul creatininei pacientului (vezi pct. 4.2) și, apoi, în funcție de răspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea de rutină a potasiului și a creatininei fac parte din practica medicală normală pentru acești pacienți (vezi pct. 4.8). La pacienții cu insuficiență cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială care urmează după inițierea terapiei cu inhibitori ECA poate duce la o afectare suplimentară a funcției renale. În această situație, a fost raportată insuficiență renală acută, de obicei reversibilă. La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei reversibilă după întreruperea tratamentului. Aceasta este, în special, probabilă la pacienţi cu insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. La acești pacienți, tratamentul trebuie început sub o supraveghere medicală atentă, cu doze mici și titrare atentă a dozei. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributiv la cele de mai sus, acesta trebuie întrerupt și funcția renală trebuie monitorizată în primele săptămâni de terapie cu perindopril. Anumiți pacienţi hipertensivi fără boală renovasculară preexistentă aparentă au dezvoltat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei minoră şi tranzitorie, în special atunci când perindoprilul a fost administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă. Reducerea dozei și/sau întreruperea diureticului și/sau a perindoprilului poate fi necesară.

Amlodipina poate fi utilizată la acești pacienți în doze normale. Modificările concentrațiilor plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul de insuficiență renală. Amlodipină nu este dializabilă.

Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii aflaţi sub tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţia renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu mare atenţie la pacienţii cu boală vasculară de colagen, sub tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există o combinaţie a acestor factori de risc, în special dacă există în prealabil o funcţie renală afectată. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (cum sunt durerea în gât, febra).

Hipersensibilitate/Angioedem Angioedemul la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie imediat întrerupt şi monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la remiterea completă a simptomelor. În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără tratament, cu toate că antihistaminicele

au fost utile în ameliorarea simptomelor. Angioedemul asociat cu edemul laringeal poate fi letal. Când există edem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, de natură să determine obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat terapia de urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea liberă a căilor aeriene. Pacientul trebuie monitorizat medical atent, până la apariţia remisiunii complete şi susţinute a simptomelor.

Pacienţii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al ECA pot avea un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării de inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat un edem facial anterior şi valorile esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus TC abdominală sau ecografia abdominală sau abordarea chirurgicală şi simptomele au dispărut o dată cu întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA cu dureri abdominale.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu combinaţia în doză fixă sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de apariție a angioedemului. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Administrarea concomitentă a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină poate duce la creșterea riscului de angioedem (de exemplu, inflamație a căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5). Se recomandă precauție la inițierea tratamentului cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină la un pacient deja în tratament cu un inhibitor ECA.

Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, venin de himenopteră) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au fost evitate când tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost temporar întrerupt, dar acestea au reapărut după o readministrare inadecvată.

Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) au avut reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze.

Pacienți care efectuează ședințe de hemodializă La pacienții care efectuează ședințe de dializă cu membrane cu flux înalt și sunt tratați concomitent cu un inhibitor ECA, au fost observate reacții anafilactoide. La acești pacienți trebuie avută în vedere utilizarea unui tip diferit de membrană de dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive.

Transplant renal Nu există experiență clinică privind administrarea perindoprilului la pacienții cu transplant renal recent.

Potasemia Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este, de obicei, semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Factorii de risc pentru apariția hiperkaliemiei includ insuficiența renală, agravarea funcției renale, vârsta (> 70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică și utilizare concomitentă de diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu; sau acei

pacienţi care iau alte medicamente asociate cu creşteri ale potasemiei (de exemplu, heparină, trimetoprim sau cotrimoxazol, cunoscut și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocante ale receptorilor de angiotensină). Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiul, a substituenţilor de sare cu conţinut de potasiu sau a blocantelor receptorilor de angiotensină, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a potasiului seric. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină trebuie utilizate cu prudență la pacienții la care se administrează inhibitori ECA, la care este necesară și monitorizarea potasiului plasmatic și a funcției renale (vezi pct. 4.5).

Sarcina și alăptarea Roxampex este contraindicat în sarcină și alăptare din cauza componentei rosuvastatină (vezi pct. 4.3 și 4.6). Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul confirmării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Tuse Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.

Pneumonie interstiţială La utilizarea unor statine, în special în cazul administrării de lungă durată, au fost raportate cazuri excepţionale de pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, pierdere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că un pacient dezvoltă o pneumonie interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Insuficiență hepatică Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool şi/sau au antecedente de afecţiune hepatică. Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni după începerea tratamentului. În cazul în care concentraţia plasmatică a transaminazelor este de 3 ori mai mare decât limita superioară a normalului, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă. După punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a evenimentelor hepatice grave (care constau, în principal, în creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg. La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea preexistentă trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu rosuvastatină.

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA şi care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor enzimelor hepatice trebuie să întrerupă inhibitorii ECA şi să fie monitorizați corespunzător (vezi pct. 4.8).

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu s-au stabilit recomandări privind dozele. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu doză mică şi este necesară precauţie atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozei şi monitorizarea atentă.

Diabet zaharat Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi, cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la

pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular cu statine şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei à jeun cuprinse între 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, valori serice crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în acord cu ghidurile naţionale. În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei à jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/l. La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).

Diferențe etnice Studiile farmacocinetice arată o creștere a expunerii la rosuvastatină la subiecții din Asia, comparativ cu cei caucazieni (vezi pct. 4.2, 4.3 și 5.2). Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii care aparțin rasei negre decât la cei din celelalte rase. Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia care aparține rasei negre decât la cei din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă care aparține rasei negre.

Intervenție chirurgicală/Anestezie La pacienții cărora urmează să li se efectueze o intervenție chirurgicală majoră sau în timpul anesteziei cu medicamente care determină hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea de angiotensină II secundară eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înainte de intervenția chirurgicală. Dacă hipotensiunea arterială apare și se consideră că este din cauza acestui mecanism, ea poate fi corectată prin expansiune volemică.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra muşchilor scheletici, ca mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză la toate dozele şi, în special, la doze de peste 20 mg. În foarte rare cazuri, a fost raportată rabdomioliza la asocierea de ezetimib şi inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Interacţiunea farmacodinamică nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.5) şi, la utilizarea acestei asocieri, este necesară precauţie. Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa rabdomiolizei asociată cu utilizarea rosuvastatinei este mai mare la utilizarea dozei de 40 mg, în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului.

În câteva cazuri, s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Roxampex trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. S-au raportat recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită.

Determinarea valorilor creatinkinazei Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice intense sau în prezenţa unei cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea modifica interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute în mod semnificativ (> 5×LSN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială de > 5×LSN, atunci tratamentul nu trebuie început.

Înainte de tratamentul cu rosuvastatină Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie recomandată cu prudenţă la pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:

• insuficienţă renală;
• hipotiroidism;
• antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare;
• antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau a fibraţilor;
• consum exagerat de alcool;
• vârstă > 70 ani;

• situaţii în care poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2);
• utilizarea concomitentă a fibraţilor.

La asemenea pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă nivelele CK sunt semnificativ crescute faţă de valorile bazale (> 5×LSN), tratamentul nu trebuie iniţiat.

În timpul tratamentului Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe musculare, mai ales dacă acestea se asociază cu stare de rău general sau febră. La aceşti pacienţi trebuie măsurate concentrațiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă: concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (> 5×LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSN). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie avută în vedere reluarea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, în cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrozantă prin mecanism imunitar (IMNM) în timpul sau după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. IMNM este caracterizată clinic prin astenie musculară proximală şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale CK, care persistă, chiar dacă tratamentul cu statine este întrerupt.

În studiile clinice, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt tratament concomitent nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu fibraţi, cum este gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolidice, s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. De aceea, administrarea concomitentă a rosuvastatinei şi gemfibrozilului nu este recomandată. Beneficiul privind scăderea suplimentară a concentrației plasmatice de lipide prin administrarea concomitentă de rosuvastatină şi fibraţi sau niacină trebuie atent evaluat faţă de potenţialele riscuri ale acestei asocieri. Dozele de 40 mg sunt contraindicate la utilizare concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Roxampex nu trebuie administrat concomitent cu acid fusidic, administrat sistemic sau în 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic administrat sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele letale) de rabdomioliză la pacienții care primesc acid fusidic și statine în asociere (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală în cazul în care prezintă simptome cum sunt slăbiciune musculară, durere, sensibilitate. Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după șapte zile de la ultima doză de acid fusidic. În situații excepționale, în care tratamentul prelungit cu acid fusidic este necesar, de exemplu, pentru tratarea infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente a rosuvastatinei și a acidului fusidic poate fi luată în considerare numai pentru cazuri individuale, sub o supraveghere medicală atentă.

Rosuvastatina nu trebuie utilizată la niciun pacient care prezintă o afecţiune acută, severă, sugestivă pentru miopatie sau cu predispoziţie de a dezvolta insuficienţă renală secundară rabdomiolizei (de exemplu, sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatisme, tulburări severe metabolice, endocrine şi electrolitice; crize convulsive necontrolate).

Inhibitorii de proteaze La pacienţii la care s-au administrat concomitent rosuvastatină şi diverşi inhibitori ai proteazelor în asociere cu ritonavir, a fost observată creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei. Trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV care primesc inhibitori de protează, cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de rosuvastatină este ajustată (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Litiu În general, administrarea concomitentă de litiu și perindopril nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Medicamente care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu În general, administrarea concomitentă de perindopril și diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu, nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

Reacții adverse cutanate severe La administrarea rosuvastatinei au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Atunci când li se prescrie, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, administrarea Roxampex trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. În cazul în care un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Roxampex, cum sunt SSJ sau sindromul DRESS, tratamentul cu Roxampex nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv.

a. Rezumatul profilului de siguranță

Profilul de siguranță al perindoprilului este în concordanță cu profilul de siguranță al inhibitorilor ACE:

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în studiile clinice și observate la perindopril sunt: amețeli, cefalee parestezii, vertij, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipație, diaree, disgeuzie, dispepsie, greață, vărsături, prurit, erupții cutanate tranzitorii, crampe musculare și astenie.

b. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Următoarele reacţii adverse pentru perindopril, rosuvastatină și amlodipină au fost observate în timpul studiilor clinice și/sau în urma utilizării după punerea pe piață şi clasificate în funcție de frecvența de apariție:

Leziuni, intoxicaţii şi Cădere – Mai puțin – complicaţii legate de frecvente procedurile utilizate Frecvența depinde de prezența sau absența factorilor de risc (glicemie a jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, trigliceride crescute, istoric de hipertensiune arterială).

• în mare măsură în concordanță cu colestaza

Ca și în cazul altor inhibitori de reductază HMG-CoA, incidența reacțiilor adverse tinde să fie dependentă de doză.

Informații suplimentare legate de rosuvastatină

Efecte renale: Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick-uri, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20 mg şi la aproximativ 3% dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul tratamentului, modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O creştere mică, de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului. Revizuirea datelor obţinute din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere cauzală între proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă.

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile clinice indică o incidenţă mică a acesteia.

Efecte la nivelul musculaturii striate: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu şi fără insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi, în special, pentru doze > 20 mg.

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).

Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a valorilor serice ale transaminazelor; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.

În timpul tratamentului cu anumite statine au fost raportate următoarele evenimente adverse:

• Disfuncţii sexuale
• Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.4).

Frecvențele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave (constând, în principal, în valori serice crescute ale transaminazelor hepatice) sunt mai mari la o doză de 40 mg.

Copii şi adolescenţi Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de săptămâni au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CK > 10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.4). Pe de altă parte, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi în comparaţie cu cel al adulţilor.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro