Rivaroxaban Stada 15 mg+20 mg

Doze

primele trei săptămâni, iar apoi de 20 mg o dată pe zi pentru continuarea tratamentului şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP,

Trebuie avut în vedere tratamentul de scurtă durată (cel puțin 3 luni) la pacienții cu TVP sau EP provocată de factori de risc tranzitorii majori (adică intervenție chirurgicală majoră sau traumatism recent). Trebuie avut în vedere tratamentul de durată mai lungă la pacienții cu TVP sau EP provocată fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocată sau TVP sau EP recurentă în antecedente.

Atunci când este indicată profilaxia prelungită a TVP sau a EP recurente (după finalizarea a cel puțin 6 luni de tratament pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții la care riscul de TVP sau EP recurentă este considerat crescut, de exemplu cei cu comorbidități complicate sau cei la care s-a dezvoltat TVP sau EP recurentă în perioada de profilaxie extinsă cu rivaroxaban 10 mg o dată pe zi, trebuie avută în vedere administrarea rivaroxaban 20 mg o dată pe zi.

Durata tratamentului și alegerea dozei trebuie individualizate, după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului față de riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4).

Perioada Schema de administrare Doza zilnică totală

Pachetul de iniţiere a terapiei pentru o perioadă de de 4 săptămâni este dedicat pacienţilor care vor trece de la administrarea dozei de 15 mg de două ori pe zi la utilizarea dozei de 20 mg o dată pe zi, începând cu ziua 22 (vezi pct. 6.5).

Pentru pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, pentru care s-a luat decizia administrării de 15 mg o dată pe zi începând cu ziua 22, sunt disponibile alte mărimi de ambalaj, care conţin doar capsule de 15 mg (vezi recomandările de scheme terapeutice de la secţiunea „Grupe speciale de pacienţi”, de mai jos).

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu 15 mg de două ori pe zi (zilele 1 – 21), pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Stada pentru a se asigura administrarea a 30 mg de rivaroxaban pe zi. În acest caz pot fi luate concomitent două capsule de 15 mg. Pacientul trebuie să continue în ziua următoare administrarea dozei obişnuite de 15 mg de două ori pe zi, conform recomandărilor.

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu administrare o dată pe zi, pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Stada şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.

Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Rivaroxaban Stada La pacienţii trataţi pentru TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP, tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu Rivaroxaban Stada când valoarea Raportului Internaţional Normalizat (INR) este ≤ 2,5. La trecerea de la utilizarea AVK la pacienţi la utilizarea Rivaroxaban Stada, valorile INR vor fi fals crescute după administrarea Rivaroxaban Stada. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură al activităţii anticoagulante a Rivaroxaban Stada şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5). La trecerea de la utilizarea AVK la pacienţi la utilizarea Rivaroxaban Stada, valorile INR vor fi fals crescute după administrarea Rivaroxaban Stada rivaroxaban. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură al activităţii anticoagulante a Rivaroxaban Stada şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5).

Trecerea de la Rivaroxaban Stada la antagonişti ai vitaminei K (AVK) Pe parcursul trecerii de la Rivaroxaban Stada la AVK există posibilitatea ca activitatea anticoagulantă să fie inadecvată. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure existenţa unei activităţi anticoagulante adecvate. Trebuie reţinut că Rivaroxaban Stada poate contribui la o valoare crescută a INR. La pacienţii la care se face trecerea de la Rivaroxaban Stada la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Rivaroxaban Stada concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea dozei următoare de Rivaroxaban Stada. La întreruperea administrării Rivaroxaban Stada, testarea valorii INR, care în acest caz va reflecta realitatea, se poate efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Rivaroxaban Stada La pacienţii cărora li se administrează parenteral un anticoagulant, întrerupeţi administrarea parenterală a anticoagulantului şi începeţi administrarea Rivaroxaban Stada cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării parenterale continue de medicament (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos).

Trecerea de la Rivaroxaban Stada la anticoagulante administrate parenteral Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se administrează la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de Rivaroxaban Stada

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ. Prin urmare, Rivaroxaban Stada trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) sau severă (clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut) se aplică următoarele recomandări privind dozele:

• Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP: pacienţii trebuie trataţi cu 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni. După aceea, doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi. Dacă riscul de sângerare evaluat la pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP şi a EP, trebuie luată în considerare reducerea dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi. Recomandarea de utilizare a dozei de 15 mg se bazează pe modelul FC şi nu a fost evaluată în acest studiu clinic (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2). Când doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei de la doza recomandată.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/minut) (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică Rivaroxaban Stada este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Pacienţi vârstnici Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Greutate corporală Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Diferenţe legate de sex Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi Pachetul de inițiere a tratamentului cu Rivaroxaban Stada nu trebuie utilizat la copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani, deoarece este conceput special pentru tratamentul pacienților adulți și nu este adecvat pentru utilizare la copii și adolescenți.

Mod de administrare Rivaroxaban Stada este destinat administrării orale. Capsulele trebuie administrate în timpul mesei (vezi pct. 5.2).

Pentru pacienții care nu pot înghiți capsulele întregi, conținutul unei capsule de Rivaroxaban Stada poate fi amestecat cu apă sau piure de mere imediat înainte de utilizare și administrat pe cale orală. După administrarea conținutului dizolvat al capsulelor de Rivaroxaban Stada de 15 mg sau 20 mg, doza trebuie urmată imediat de alimente. Conținutul capsulei poate fi administrat și prin tuburi gastrice (vezi pct. 5.2).

Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.

Risc hemoragic Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează rivaroxaban trebuie monitorizaţi cu

atenţie pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de hemoragie. Administrarea Rivaroxaban Stada trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9).

În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (adică epistaxis, hemoragie gingivală, gastro-intestinală, genito-urinară) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi importantă pentru a detecta hemoragiile oculte, putând fi astfel monitorizate.

Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupe de pacienţi cu risc crescut de sângerare. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a presiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei.

Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situaţii excepţionale când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), determinând creşterea riscului de sângerare. Rivaroxaban Stada trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea medicamentului la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Rivaroxaban Stada trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală la care se administrează concomitent alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Interacţiuni cu alte medicamente Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la pacienţii care utilizează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot determina creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează hemostaza, cum sunt medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic şi inhibitori ai agregării plachetare. Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastro-intestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5).

Alţi factori de risc hemoragic Similar utilizării altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare, în special în următoarele cazuri:

• sindroame hemoragice congenitale sau dobândite
• hipertensiune arterială severă necontrolată
• alte afecţiuni gastro-intestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina complicaţii hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi reflux gastroesofagian)
• retinopatie vasculară
• bronşiectazie sau antecedente de hemoragie pulmonară.

Pacienți cu cancer Pacienții cu boală malignă pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză.

Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic trebuie cântărit în raport cu riscul de sângerare la pacienții cu cancer activ, în funcție de localizarea tumorii, terapia antineoplazică și stadiul bolii. Tumorile localizate în tractul gastrointestinal sau genito-urinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban. La pacienţii cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pacienţi cu proteze valvulare Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au avut recent înlocuire percutanată de valvă aortică (TAVI). Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost studiate la pacienţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să evidenţieze că rivaroxaban oferă activitate anticoagulantă adecvată la această categorie de pacienţi. Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la aceşti pacienţi.

Pacienții cu sindrom antifosfolipidic Anticoagulante orale cu acțiune directă (DOAC), incluzând rivaroxaban / apixaban / edoxaban / dabigatran etexilat, nu sunt recomandate pacienților cu antecedente de tromboză care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special pentru pacienții care sunt triple pozitivi (pentru anticoagulante cu lupus, anticorpi anti-anticardiolipină și anticorpi anti-beta-glicoproteină I), tratamentul cu DOAC poate fi asociat cu rate crescute ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K.

Pacienţii cu EP instabili hemodinamic sau pacienţii care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară Rivaroxaban Stada nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu embolie pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot beneficia de tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost stabilite în aceste situaţii clinice.

Puncţie sau anestezie spinală/epidurală Realizarea anesteziei (anestezia spinală/epidurală) sau puncţiei spinale/epidurale la pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice prezintă un risc de apariţie a hematoamelor epidurale sau spinale, care pot determina paralizie prelungită sau permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale lăsate pe loc, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Riscul poate fi de asemenea crescut, prin puncţia epidurală sau spinală, traumatică sau repetată. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă, se impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivel medular, medicul trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, în aceste situaţii, privind utilizarea de rixaroxaban 15 mg sau 20 mg. Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea anesteziei (epidurală/spinală) sau puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut. Cu toate acestea, momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant suficient de scăzut nu este cunoscut. Pe baza caracteristicilor generale FC, pentru înlăturarea unui cateter epidural trebuie să treacă cel puţin de 2 x timpul de înjumătăţire plasmatică, adică cel puţin 18 ore la pacienţii tineri şi 26 ore la pacienţii vârstnici de la ultima administrare de rivaroxaban (vezi pct. 5.2). După ȋndepărtarea cateterului, trebuie să treacă cel puţin 6 ore ȋnainte de a administra următoarea doză de rivaroxaban.

Dacă se produce puncţia traumatică, administrarea de rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 de ore.

Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale

Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea rivaroxaban cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia clinică a medicului. Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei. Administrarea rivaroxaban trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2).

Vârstnici Înaintarea în vârstă poate creşte riscul hemoragic (vezi pct. 5.2).

Reacţii dermatologice În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică si sindrom DRESS, în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc pentru aceste reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție care se extinde, intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.

Excipienţi Rivaroxaban Stada conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă Siguranța rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1). În total, 69608 de pacienți adulți din nouăsprezece studii de fază III și 412 copii și adolescenți din două studii de fază II și unul de fază III au fost expuși la rivaroxaban.

Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în studiile de fază III la adulți și copii și adolescenți

Indicaţie Număr de Doza totală maximă Durata maximă a pacienţi tratamentului Prevenirea tromboembolismului venos 6097 10 mg 39 zile (TEV) la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau genunchiului Prevenirea TEV 3997 10 mg 39 zile la pacienţii cu afecţiuni medicale Tratamentul TVP, EP şi prevenirea 6790 Zilele 1 – 21: 30 mg 21 luni recurenţei Începând cu ziua 22: 20 mg După cel puțin 6 luni: 10 mg sau 20 mg Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doză ajustată cu 12 luni recurenței TEV la nou-născuții la greutatea corporală termen și copiii cu vârsta sub 18 ani pentru a atinge o după inițierea tratamentului expunere similară cu anticoagulant standard cea observată la adulții tratați pentru TVP cu 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi Prevenirea accidentului vascular 7750 20 mg 41 luni cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară Prevenirea evenimentelor 10225 5 mg sau respectiv 31 luni aterotrombotice la pacienţii după un 10 mg, administrat după un sindrom coronarian acut concomitent fie cu (SCA) ASS sau ASS plus clopidogrel sau ticlopidină Prevenirea evenimentelor 18.244 5 mg administrat 47 luni aterotrombotice la pacienţi cu concomitent cu AAS BAC/BAP sau 10 mg în monoterapie 3256 5 mg administrate 42 luni concomitent cu AAS

• Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban Din studiul VOYAGER PAD

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost

hemoragiile (vezi pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos)(Tabel 2). Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5 %) şi hemoragia de tract gastro-intestinal (3,8 %).

Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice și anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban în cadrul studiilor de fază III finalizate la adulți și la copii și adolescenți Indicație Orice hemoragie Anemie Prevenirea TEV la pacienții adulți la 6,8% dintre 5,9% dintre pacienți care se efectuează intervenții pacienți chirurgicale de elecție pentru substituția șoldului sau a genunchiului

Prevenirea TEV la pacienții cu 12,6% dintre 2,1% dintre pacienți afecțiuni medicale pacienți Tratamentul TVP, EP și prevenirea 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți recurenței Tratamentul TEV și prevenirea 39,5% dintre 4,6% dintre pacienți recurenței TEV la nou-născuții la pacienți termen și copiii cu vârsta sub 18 ani după inițierea tratamentului anticoagulant standard Prevenirea accidentului vascular 28 la 100 2,5 la 100 cerebral și a emboliei sistemice la pacient-ani pacient-ani pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară Prevenirea evenimentelor 22 la 100 1,4 la 100 aterotrombotice la pacienți după un pacient-ani pacient-ani SCA Prevenirea evenimentelor 6,7 la 100 0,15 la 100 aterotrombotice la pacienţi cu pacient-ani pacient-ani BAC/BAP 8,38 per 0,74 per 100 pacient 100 pacient-ani# ani #

• Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate evenimentele hemoragice. În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă pentru colectarea evenimentelor adverse. S-a aplicat o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse # Din studiul VOYAGER PAD

Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii din studiile de fază III sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă și în două studii de fază II și un studiu de fază III la pacienți pediatrici

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte Cu frecvenţă rare necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice Anemie (incluzând Trombocitoză (inclusiv creştere rezultate ale parametrilor a numărului de trombocite)A de laborator corespunzătoare) Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie alergică, dermatită Reacţii alergică anafilacti Angioedem şi edem alergic ce, inclusiv şoc anafilacti c Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală şi intracraniană, sincopă Tulburări oculare Hemoragie oculară (inclusiv hemoragie conjunctivală) Tulburări cardiace Tahicardie Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, hematom Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis, hemoptizie Tulburări gastro-intestinale Hemoragie gingivală, Xerostomie hemoragie la nivelul tractului gastro-intestinal (inclusiv rectoragie), dureri gastro-intestinale şi abdominale, dispepsie, A greaţă, constipaţie, diaree, vărsăturiA Tulburări hepatobiliare Creştere a valorilor Insuficiență hepatică, Creştere a Icter serice ale valorilor bilirubinemiei, creştere Creştere a valorilor transaminazelor a valorilor plasmatice ale bilirubinemiei fosfatazei alcalineA, creştere a conjugate (cu sau fără valorilor creştere concomitentă plasmatice ale GGTA a ALT), Colestază, Hepatită

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte Cu frecvenţă rare necunoscută (inclusiv afectare hepatocelulară) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit (incluzând cazuri Urticarie Sindrom mai puţin frecvente de Stevens-prurit generalizat), Johnson erupţie cutanată / tranzitorie, echimoze, Necroliz hemoragie cutanată şi ă subcutanată epidermi că toxică, sindrom DRESS Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de extremităţilor A musculară compartiment, secundar hemoragiei Tulburări renale şi ale căilor urinare Hemoragie la nivelul Insuficienţă tractului urogenital renală/insuficie (inclusiv hematurie şi nţă renală B menoragie ), acută, insuficienţă renală secundară unei (inclusiv creşterea hemoragii creatininei serice, suficient de creşterea ureei serice) extinse încât să determine hipoperfuzie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare A Febră, edem periferic, Indispoziţie (incluzând stare Edem localizat A

scăderea tonusului şi generală de rău) energiei (incluzând fatigabilitate şi astenie) Investigaţii diagnostice A creşterea LDH-ului, A creşterea valorilor lipazei, A creşterea valorilor amilazei, Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Hemoragie după o Pseudoanevrism procedură (inclusiv vascular C

anemie postoperatorie şi hemoragie la nivelul plăgii), contuzie, A secreţii la nivelul plăgii

A: observate în cazul prevenţieiTEV la pacienţii adulţi cărora urmează să li se efectuze intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau genunchiului B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile cu vârsta < 55 ani C: observate ca fiind mai puţin frecvente în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţii după un SCA (ca urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)

• S-a aplicat o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în studiile de fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu a fost identificată nicio reacție adversă nouă la medicament după analiza acestor studii.

Descrierea reacţiilor adverse selectate Datorită modului farmacologic de acţiune, folosirea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare evidentă sau ascunsă din orice ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 Controlul sângerării). În studiile clinice, hemoragii ale mucoaselor (de exemplu epistaxis, gingivală, gastro-intestinale, genito urinar, inclusiv sângerări menstruale vaginale sau anormale) şi anemia au fost observate mai frecvent în timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban comparativ cu tratamentul AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi importante pentru a detecta hemoragii oculte și cuantificarea relevanței clinice a sângerării evidente, pentru a fi astfel monitorizate.Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent ce influenţează hemostaza (vezi Risc hemoragic de la pct. 4.4). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee sau şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome ale cardiopatiei ischemice datorate anemiei precum angina pectorală sau durerea precordială. În urma administrării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe, cum este sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate hipoperfuziei. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro..