Rivaroxaban Gemax Pharma 15 mg

Doze

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la adulți Doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi, care este, de asemenea, doza maximă recomandată.

Tratamentul cu Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie continuat pe termen lung dacă beneficiul prevenirii accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice depăşeşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Gemax Pharma şi să continue în

ziua următoare cu administrarea o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.

Trebuie avut în vedere tratamentul de scurtă durată (cel puțin 3 luni) la pacienții cu TVP sau EP provocate de factori de risc tranzitorii majori (adică intervenție chirurgicală majoră sau traumatism recent). Trebuie avut în vedere tratamentul de durată mai lungă la pacienții cu TVP sau EP provocate fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocate sau TVP sau EP recurente în antecedente.

Atunci când este indicată profilaxia prelungită a TVP sau a EP recurente (după finalizarea a cel puțin 6 luni de tratament pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții, la care riscul de TVP sau EP recurente este considerat crescut, precum cei cu comorbidități complicate sau cei la care a apărut TVP sau EP recurente în perioada de profilaxie extinsă cu Rivaroxaban Gemax Pharma 10 mg o dată pe zi, trebuie avută în vedere administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma 20 mg o dată pe zi.

Durata tratamentului și alegerea dozei trebuie efectuate individualizat, după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului față de riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4).

Pentru a sprijini trecerea de la doza de 15 mg la 20 mg după Ziua 21 pentru tratamentul TVP/EP, este disponibil un pachet de Rivaroxaban Gemax Pharma de iniţiere a terapiei pentru primele 4 săptămâni.

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu 15 mg de două ori pe zi (zilele 1 – 21), pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Gemax Pharma pentru a se asigura administrarea a 30 mg de Rivaroxaban Gemax Pharma pe zi. În acest caz pot fi luate concomitent două comprimate de 15 mg. Pacientul trebuie să continue cu doza obişnuită de 15 mg de două ori pe zi, conform recomandărilor în ziua următoare.

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu administrare o dată pe zi, pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Gemax Pharma şi să continue în ziua următoare administrarea o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.

Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Rivaroxaban Gemax Pharma

• Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice: tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu Rivaroxaban Gemax Pharma când valoarea Raportului Internaţional Normalizat (INR) este ≤ 3,0.
• Tratamentul pentru TVP, EP şi prevenirea recurenţei la adulți: tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu Rivaroxaban Gemax Pharma odată ce valoarea INR este ≤ 2,5. La trecerea pacienților de la utilizarea AVK la Rivaroxaban Gemax Pharma, valorile INR vor fi fals crescute după administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma. INR nu este validat pentru a măsura activitatea anticoagulantă a Rivaroxaban Gemax Pharma şi, prin urmare, nu trebuie utilizat (vezi pct. 4.5).

Trecerea de la Rivaroxaban Gemax Pharma la antagonişti ai vitaminei K (AVK) Există posibilitatea unei anticoagulări neadecvate în timpul trecerii de la Rivaroxaban Gemax Pharma la AVK. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure o anticoagulare continuă adecvată. Trebuie menționat faptul că Rivaroxaban Gemax Pharma poate contribui la o valoare crescută a INR. La pacienţii la care se face trecerea de la Rivaroxaban Gemax Pharma la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei de conversie, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Rivaroxaban Gemax Pharma concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze de Rivaroxaban Gemax Pharma. La întreruperea administrării Rivaroxaban Gemax Pharma, testarea valorii INR se poate efectua cu acuratețe după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Rivaroxaban Gemax Pharma La pacienţii cărora li se administrează în prezent un anticoagulant parenteral, se întrerupe administrarea anticoagulantului parenteral şi se începe administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare programată de medicament pe cale parenterală (de exemplu, heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu, heparină nefracţionată administrată intravenos).

Trecerea de la Rivaroxaban Gemax Pharma la anticoagulante administrate parenteral Întrerupeți Rivaroxaban Gemax Pharma și administrați prima doză de anticoagulant pe cale parenterală la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de Rivaroxaban Gemax Pharma.

Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice semnificativ crescute. Prin urmare, Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) sau severă (clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut) se aplică următoarele recomandări privind dozele:

• Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară, doza recomandată este de 15 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

• Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP: pacienţii trebuie trataţi cu 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni. După aceea, când doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi, trebuie luată în considerare reducerea dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi dacă riscul de sângerare evaluat la pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP şi a EP. Recomandarea de utilizare a 15 mg se bazează pe modelul FC şi nu a fost evaluată în acest studiu clinic (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2). Când doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei față de doza recomandată.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/minut) (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică Rivaroxaban Gemax Pharma este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu

clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Vârstnici Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2)

Greutate corporală Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Diferenţe legate de gen Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Pacienţii supuşi cardioversiei Rivaroxaban Gemax Pharma poate fi iniţiat sau continuat la pacienţii care necesită cardioversie. Pentru cardioversia ghidată prin ecocardiografie transesofagiană (ETE) la pacienţii netrataţi anterior cu anticoagulante, tratamentul cu Rivaroxaban Gemax Pharma ar trebui ȋnceput cu cel puţin 4 ore ȋnainte de cardioversie pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Pentru toţi pacienţii, confirmarea că administrarea medicamentului Rivaroxaban Gemax Pharma la pacient s-a realizat conform prescripţiei, trebuie verificată ȋnainte de cardioversie. Deciziile de iniţiere şi de durată a tratamentului trebuie să ia în considerare ghidurile stabilite de recomandare a tratamentului cu anticoagulante la pacienţii supuşi cardioversiei.

Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent Există experienţă limitată cu doză redusă de Rivaroxaban Gemax Pharma 15 mg o dată pe zi (sau Rivaroxaban Gemax Pharma 10 mg o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală moderată [clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut]) în asociere cu un inhibitor P2Y12, pentru o perioadă de maxim 12 luni, la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Copii și adolescenți Rivaroxaban Gemax Pharma nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani din cauza inadecvenței acestei forme farmaceutice. Trebuie utilizate medicamente alternative care conțin rivaroxaban la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani.

Mod de administrare

Rivaroxaban Gemax Pharma se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie luate împreună cu alimente (vezi pct. 5.2).

Zdrobirea comprimatelor La pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele întregi, comprimatul de Rivaroxaban Gemax Pharma poate fi zdrobit şi amestecat cu apă sau piure de mere, imediat înaintea utilizării și administrării pe cale orală. După administrarea comprimatelor filmate zdrobite de Rivaroxaban Gemax Pharma 15 mg sau 20 mg, doza trebuie urmată imediat de alimente. Comprimatul zdrobit poate fi de asemenea administrat prin tuburi gastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6).

Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.

Risc hemoragic Similar altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de hemoragie. Administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9).

În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, hemoragie gingivală, gastro-intestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban comparativ cu tratamentul cu AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi de valoare pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei evidente, după cum se consideră adecvat.

Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în ceea ce privește semnele şi simptomele de complicaţii hemoragice şi anemie după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei.

Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină a expunerii, în situaţii excepţionale, când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu, supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi Există date limitate la copiii cu tromboză de venă cerebrală și sinusală, care au o infecție la nivelul SNC (vezi pct. 5.1). Riscul de sângerare trebuie evaluat cu atenție înainte și în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

Insuficienţă renală La pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ceea ce poate duce la creşterea riscului de sângerare. Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală care primesc concomitent alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului (vezi

pct. 4.5). Rivaroxaban Gemax Pharma nu este recomandat la copii și adolescenți cu insuficiență renală moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50 ml/minut/1,73 m2), deoarece nu sunt disponibile date clinice.

Interacţiuni cu alte medicamente Nu se recomandă utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma la pacienţii la care se administrează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4, cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă, pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului până la valori relevante din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), ceea ce poate duce la creşterea riscului de sângerare. Nu sunt disponibile date clinice pentru copiii cărora li se administrează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP 3A4 și ai gp-P (vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauţie dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează hemostaza, cum sunt medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic, inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastro-intestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5).

Alţi factori de risc hemoragic Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare, precum:

• sindroame hemoragice congenitale sau dobândite
• hipertensiune arterială severă necontrolată
• alte afecţiuni gastro-intestinale fără ulcerație activă, care pot duce la complicaţii hemoragice (de exemplu, boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi boală de reflux gastroesofagian)
• retinopatie vasculară
• bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară

Pacienți cu cancer Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză. Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic trebuie evaluat în raport cu riscul de sângerare la pacienții cu cancer activ dependent de localizarea tumorii, terapia antineoplazică și stadiul bolii. Tumorile cu localizare în tractul gastro-intestinal sau genito-urinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban. La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pacienţi cu proteze valvulare Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au avut recent înlocuire trans-cateter a valvei aortice (TAVR). Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma nu au fost studiate la pacienţii cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să susțină faptul că Rivaroxaban Gemax Pharma asigură anticoagulare adecvată la această categorie de pacienţi. Tratamentul cu Rivaroxaban Gemax Pharma nu este recomandat la aceşti pacienţi.

Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), inclusiv rivaroxaban, nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză, care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt triplu pozitivi (pentru anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti-beta 2-glicoproteină I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu rate crescute ale evenimentelor trombotice recurente comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K.

Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent Datele clinice sunt disponibile dintr-un studiu intervenţional cu obiectiv primar de a evalua siguranţa la

pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent. Datele de eficacitate la această populaţie de pacienţi sunt limitate (vezi pct. 4.2 și 5.1). Nu există date disponibile pentru pacienţii cu accident vascular cerebral/ atac ischemic tranzitor (AIT) în antecedente.

Pacienţii cu EP instabili hemodinamic sau pacienţii care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară Rivaroxaban Gemax Pharma nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu embolie pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot primi tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma nu au fost stabilite în aceste situaţii clinice.

Puncţie sau anestezie spinală/epidurală Realizarea rahianesteziei (anestezie spinală/epidurală) sau a puncţiei spinale/epidurale la pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice prezintă un risc de apariţie a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale á demeure, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Riscul poate fi de asemenea crescut, prin puncţie epidurală sau spinală, traumatică sau repetată. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu, senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă sunt observate tulburări neurologice, sunt necesare diagnostic şi tratament de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivel medular, medicul trebuie să ia în considerare potenţialul beneficiu raportat la risc la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, privind utilizarea de rixaroxaban 15 mg, în aceste situaţii. Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxabanului pentru a reduce riscul potenţial de sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxabanului şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau a puncţiei spinale. Plasarea sau îndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxabanului este estimat a fi scăzut. Cu toate acestea, momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant suficient de scăzut nu este cunoscut și trebuie cântărit în raport cu urgența unei proceduri de diagnostic. Pe baza caracteristicilor generale FC, pentru înlăturarea unui cateter epidural trebuie să treacă cel puţin de 2 x timpul de înjumătăţire, de exemplu, cel puţin 18 ore la pacienţii adulți tineri şi 26 ore la pacienţii vârstnici de la ultima administrare de rivaroxaban (vezi pct. 5.2). După ȋndepărtarea cateterului, trebuie să treacă cel puţin 6 ore ȋnainte de administrarea următoarei doze de rivaroxaban. Dacă se produce puncţia traumatică, administrarea de rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 de ore. Nu sunt disponibile date privind momentul plasării sau eliminării unui cateter neuraxial la copiii care se află sub tratament cu Rivaroxaban Gemax Pharma. În astfel de cazuri, întrerupeți administrarea rivaroxabanului și luați în considerare un anticoagulant parenteral cu durată scurtă de acțiune.

Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma 15 mg cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia clinică a medicului. Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul crescut de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei. Administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenţia chirurgicală, cu condiția ca starea clinică să permită acest lucru şi să fi fost restabilită hemostaza adecvată, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2).

Vârstnici Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.2).

Reacţii dermatologice În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv

sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii par să prezinte cel mai mare risc pentru aceste reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor având loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie întreruptă la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție cutanată tranzitorie care se extinde, intensă şi/sau cu apariție de vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.

Informaţii cu privire la excipienţi Rivaroxaban Gemax Pharma conţine lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Rivaroxaban Gemax Pharma conține galben amurg FCF care poate provoca reacții alergice. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa utilizării rivaroxabanului a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1).

În total, au fost expuși la rivaroxaban 69608 pacienți adulți în nouăsprezece studii de fază III și 488 pacienți copii și adolescenți în două studii de fază II și două studii de fază III.

Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în studiile de fază III la adulți, copii și adolescenți Indicaţie Număr de Doza zilnică totală Durata maximă pacienţi a tratamentului

Prevenirea tromboembolismului venos 6097 10 mg 39 zile (TEV) la pacienţii adulţi supuși unei intervenţii chirurgicale elective pentru substituţia şoldului sau a genunchiului

Prevenirea TEV la pacienţii cu afecţiuni 3997 10 mg 39 zile medicale Tratamentul trombozei venoase 6790 Zilele 1 – 21: 30 mg 21 luni profunde (TVP), emboliei pulmonare Începând cu ziua 22: (EP) şi prevenirea recurenţei 20 mg După cel puțin 6 luni: 10 mg sau 20 mg

Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doză ajustată în funcție de 12 luni recurenței TEV la nou-născuții la greutatea corporală pentru a termen și copiii cu vârsta sub 18 ani atinge o expunere similară după inițierea tratamentului cu cea observată la adulții anticoagulant standard tratați pentru TVP cu 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi

Prevenirea accidentului vascular 7750 20 mg 41 luni cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară Prevenirea evenimentelor 10225 5 mg sau, respectiv, 10 mg, 31 luni aterotrombotice la pacienţi după un SCA administrat concomitent fie cu AAS sau AAS plus clopidogrel sau ticlopidină

Prevenirea evenimentelor 18244 5 mg administrat 47 luni aterotrombotice la pacienţi cu BAC/BAP concomitent cu AAS sau 10 mg în monoterapie 3256 5 mg administrat 42 luni concomitent cu AASPacienţi expuși la cel puţin o doză de rivaroxaban Din studiul VOYAGER PAD

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban au fost hemoragiile (vezi pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2). Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract gastro-intestinal (3,8%).

Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban în cadrul studiilor de fază III finalizate la adulți, copii și adolescenți Indicație Orice hemoragie Anemie Prevenirea tromboembolismului venos 6,8% dintre 5,9% dintre pacienți (TEV) la pacienții adulți supuși unei pacienți intervenții chirurgicale elective pentru substituția șoldului sau a genunchiului Prevenirea tromboembolismului venos la 12,6% dintre pacienți 2,1% dintre pacienți pacienții cu afecțiuni medicale

Indicație Orice hemoragie Anemie Tratamentul TVP, EP și prevenirea 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți recurenței Tratamentul TEV și prevenirea 39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienți recurenței TEV la nou-născuții la termen și copiii cu vârsta sub 18 ani după inițierea tratamentului anticoagulant standard Prevenirea accidentului vascular 28 la 100 2,5 la 100 pacient-ani cerebral și a emboliei sistemice la pacient-ani pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară Prevenirea evenimentelor 22 la 100 1,4 la 100 pacient-ani aterotrombotice la pacienți după un pacient-ani SCA Prevenirea evenimentelor 6,7 la 100 0,15 la 100 aterotrombotice la pacienţi cu pacient-ani pacient-ani BAC/BAP 8,38 la 0,74 la 100 pacient # 100 pacient-ani ani #

• Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate evenimentele hemoragice. În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă pentru colectarea evenimentelor adverse. A fost aplicată o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse # Din studiul VOYAGER PAD

Tulburări hematologice şi limfatice Anemie (incluzând Trombocitoză rezultate ale (inclusiv creşterea parametrilor de numărului de laborator trombocite)A, corespunzătoare) trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacţie alergică, Reacţii anafilactice, dermatită alergică, inclusiv şoc angioedem şi edem anafilactic alergic

Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală şi intracraniană, sincopă

Tulburări oculare Hemoragie oculară (incluzând hemoragie conjunctivală) Tulburări cardiace Tahicardie Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, hematom Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis, hemoptizie Pneumonie eozinofilică Tulburări gastro-intestinale Sângerare gingivală, Xerostomie hemoragie la nivelul tractului gastro-intestinal (incluzând hemoragie rectală), dureri gastro-intestinale şi abdominale, dispepsie, greaţă, constipaţieA, diaree, vărsăturiA Tulburări hepatobiliare Creştere a valorilor Insuficiență hepatică, Icter, serice ale creştere a valorilor creştere a valorilor transaminazelor bilirubinemiei, bilirubinemiei creştere a valorilor conjugate (cu sau plasmatice ale fără creştere fosfatazei alcalineA, concomitentă a creştere a valorilor ALT), plasmatice ale GGTA colestază, hepatită (inclusiv leziuni hepatocelulare) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Prurit (incluzând Urticarie Sindrom Stevens-cazuri mai puţin Johnson/Necroliză frecvente de prurit epidermică toxică, generalizat), erupţie Sindrom DRESS cutanată tranzitorie, echimoze, hemoragie cutanată şi subcutanată

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de extremităţilorA musculară compartiment, secundar unei hemoragii Tulburări renale şi ale căilor urinare Hemoragie la nivelul Insuficienţă tractului urogenital renală/insuficienţă (inclusiv hematurie şi renală acută, secundară menoragieB), unei hemoragii insuficienţă renală suficient de extinse (inclusiv creşterea încât să determine creatininei serice, hipoperfuzie, creşterea ureei serice) nefropatie legată de anticoagulante

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare FebrăA, edem Indispoziţie Edem localizatA periferic, scădere a (incluzând stare tonusului şi energiei generală de rău) (incluzând fatigabilitate şi astenie) Investigaţii diagnostice Creşterea LDHA, creşterea valorilor lipazeiA, creştere a valorilor amilazeiA

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Hemoragie după o Pseudoanevrism procedură (inclusiv vascularC anemie postoperatorie şi hemoragie la nivelul plăgii), contuzie, secreţii la nivelul plăgiiA A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi supuși unei intervenţii chirurgicale elective pentru substituţia şoldului sau a genunchiului B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei ca fiind foarte frecvente la femeile cu vârsta < 55 ani C: observate mai puţin frecvent în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţii după un SCA (urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)

• A fost aplicată o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în studiile de fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu a fost identificată nicio reacție adversă nouă la medicament după analiza acestor studii.

Descrierea reacţiilor adverse selectate Din cauza modului de acţiune farmacologic, utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare evidentă sau ocultă din orice ţesut sau organ, care poate cauza o anemie posthemoragică. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Abordarea terapeutică a sângerării”). În studiile clinice, în timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu, epistaxis, sângerări gingivale, gastro-intestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei evidente, după cum se consideră adecvat. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu, cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent care influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4 „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee și şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, ca o consecință a anemiei, s-au observat simptome ale cardiopatiei ischemice, cum sunt angina pectorală sau durerea precordială. În urma administrării Rivaroxaban Gemax Pharma s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe cum sunt sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie, sau nefropatie legată de anticoagulante. Prin urmare, în evaluarea stării oricărui pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.

Copii și adolescenți Evaluarea siguranței la copii și adolescenți se bazează pe datele privind siguranța din două studii de fază II și un studiu de fază III, în regim deschis, controlate cu comparator activ, la pacienți pediatrici cu vârsta de la naștere până la mai puțin de 18 ani. Constatările privind siguranța au fost în general similare între rivaroxaban și comparator la diferite grupe de vârstă pediatrice. În general, profilul de siguranță la 412 copii și adolescenți tratați cu rivaroxaban a fost similar cu cel observat la populația adultă și consecvent la grupele de vârstă, însă evaluarea este limitată de numărul mic de pacienți. La pacienții pediatrici s-au raportat mai frecvent cefalee (foarte frecventă, 16,7%), febră (foarte frecventă, 11,7%), epistaxis (foarte frecvent, 11,2%), vărsături (foarte frecvente, 10,7%), tahicardie (frecventă, 1,5%), creștere a bilirubinei (frecventă, 1,5%) și creștere a bilirubinei conjugate (mai puțin frecventă, 0,7%) în comparație cu adulții. În concordanță cu populația adultă, s-a observat menoragie la 6,6% (frecvent) la adolescente după menarhă. Trombocitopenia, observată în cadrul experienței ulterioare punerii pe piață la populația adultă, a fost frecventă (4,6%) în studiile clinice pediatrice. Reacțiile adverse la medicament la pacienții pediatrici au avut în principal severitate ușoară până la moderată.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro