Retrovir 100 mg

Retrovir trebuie prescris de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Adulţi şi adolescenţi cu greutatea de cel puţin 30 kg: în asociere cu alte antiretrovirale, doza uzuală recomandată de Retrovir este de 250 sau 300 mg de două ori pe zi.

Copii Copii cu greutatea între 9 kg şi 30 kg: în asociere cu alte antiretrovirale, doza recomandată de Retrovir este de 9 mg/kg de două ori pe zi. Doza maximă nu trebuie să depăşească 300 mg de două ori pe zi.

Copii cu greutatea între 4 kg şi 9 kg: în asociere cu alte antiretrovirale, doza recomandată de Retrovir este de 12 mg/kg de două ori pe zi.

Datele disponibile sunt insuficiente pentru a propune recomandări specifice de dozaj pentru copiii cu greutatea sub 4 kg (vezi mai jos Doza pentru profilaxia transmisiei materno-fetale şi pct. 5.2).

Profilaxia transmisiei materno-fetale: doza recomandată la gravide (peste 14 săptămâni de sarcină) este de 500 mg pe zi (100 mg de 5 ori pe zi), administrată oral, până la începerea travaliului. În timpul travaliului şi naşterii, Retrovir trebuie administrat intravenos în doză de 2 mg/kg în decurs de 1 oră, apoi în perfuzie continuă cu viteza de 1 mg/kg şi oră, până la clamparea cordonului ombilical.

La nou-născuţi se administrează oral 2 mg/kg la intervale de 6 ore, începând în primele 12 ore de la naştere şi continuând până la vârsta de 6 săptămâni. Copiii la care nu pot fi administrate dozele orale trebuie trataţi cu Retrovir în doză de 1,5 mg/kg în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute, la intervale de 6 ore. În cazul în care se intenţionează efectuarea unei operaţii cezariene, perfuzia trebuie începută cu 4 ore înainte de operaţie. În eventualitatea unui fals travaliu, perfuzia cu Retrovir va fi întreruptă şi va fi reîncepută administrarea pe cale orală.

Ajustarea dozelor la pacienţii cu reacţii adverse hematologice: la pacienţii la care valoarea hemoglobinei sau numărul de neutrofile scad, atingând valori mici semnificative clinic, trebuie luată în considerare înlocuirea tratamentului cu zidovudină. Trebuie excluse alte cauze posibile ale anemiei sau neutropeniei. În absenţa unor tratamente alternative, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Retrovir (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Vârstnici: farmacocinetica zidovudinei nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta peste 65 ani şi nu sunt disponibile date specifice. Totuşi, deoarece este necesară atenţie specială la această grupă de vârstă, din cauza modificărilor asociate vârstei, cum sunt scăderea funcţiei renale şi modificarea parametrilor hematologici, se recomandă monitorizarea pacienţilor înainte de şi în timpul tratamentului cu Retrovir.

Insuficienţă renală: la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei ≤10 ml/min) şi la pacienţii cu boli renale în stadiu terminal care efectuează şedinţe de hemodializă sau dializă peritoneală, doza recomandată este de 100 mg la intervale de 6 până la 8 ore (300 mg – 400 mg zilnic). Parametrii hematologici şi răspunsul clinic pot influenţa necesitatea reducerii ulterioare a dozelor (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică: datele provenite de la pacienţii cu ciroză hepatică sugerează faptul că la pacienţii cu disfuncţie hepatică este posibilă acumularea zidovudinei, din cauza scăderii metabolizării prin glucuronoconjugare. Poate fi necesară reducerea dozelor, dar, din cauza variabilităţii în expunerea la zidovudină la pacienţii cu afecţiuni hepatice moderate până la severe, nu pot fi făcute recomandări precise în acest sens. Dacă din motive tehnice nu este posibilă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de zidovudină, medicii trebuie să monitorizeze semnele de intoleranţă, cum sunt apariţia unor reacţii adverse hematologice (anemie, leucopenie, neutropenie) şi să reducă doza sau să crească intervalul dintre administrări, după caz (vezi pct. 4.4).

Retrovir nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. Pacienţii trataţi cu Retrovir sau cu orice alt antiretroviral pot dezvolta infecţii cu germeni oportunişti şi alte complicaţii ale infecţiei HIV.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă de rifampicină sau stavudină cu zidovudină (vezi pct. 4.5).

Reacţii adverse hematologice: la pacienţii trataţi cu Retrovir este de aşteptat să apară anemie (observată în mod obişnuit după 6 săptămâni de tratament cu Retrovir, ocazional mai devreme), neutropenie (observată în mod obişnuit după 4 săptămâni de tratament cu Retrovir, uneori mai devreme) şi leucopenie (de regulă, secundară neutropeniei). Acestea au apărut mai frecvent la administrarea de doze mari (1200-1500 mg pe zi) şi la pacienţi cu deficit hematopoietic prezent înainte de iniţierea tratamentului, în special la cei cu boală SIDA avansată (vezi pct. 4.8). Parametrii hematologici trebuie monitorizaţi cu atenţie. În general, la pacienţii cu boală SIDA simptomatică avansată, se recomandă ca testele sanguine să fie efectuate cel puţin o dată la 2

săptămâni în primele trei luni de tratament şi cel puţin o dată pe lună ulterior. În funcţie de starea generală a pacientului, testele sanguine pot fi efectuate mai rar, de exemplu o dată la 1 până la 3 luni.

Dacă valorile hemoglobinei scad până la 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) – 9 g/dl (5,59 mmol/l) sau dacă numărul neutrofilelor scade până la 0,75 x 109/l – 1,0 x 109/l, doza zilnică poate fi redusă până la normalizarea funcţiei medulare; alternativ, funcţia medulară poate fi stimulată prin întreruperea de scurtă durată (2-4 săptămâni) a tratamentului cu Retrovir. De regulă, recuperarea medulară este observată în decurs de 2 săptămâni, după care tratamentul cu Retrovir poate fi reinstituit cu o doză mai mică. La pacienţii cu anemie semnificativă, reducerea dozelor nu elimină necesitatea transfuziilor (vezi pct. 4.3).

Acidoză lactică: în cazul utilizării de analogi nucleozidici s-a raportat acidoză lactică asociată, de regulă, cu hepatomegalie şi steatoză hepatică. Simptomele precoce (hiperlactacidemia simptomatică) includ simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi durere abdominală), stare general de rău nespecifică, pierdere a apetitului alimentar, scădere în greutate, simptome respiratorii (respiraţie rapidă şi/sau profundă) sau neurologice (incluzând slăbiciune motorie).

Acidoza lactică determină o mortalitate mare şi poate fi asociată cu pancreatită, insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală.

În general, acidoza lactică apare după câteva luni de tratament.

Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt în cazul hiperlactacidemiei simptomatice şi acidozei metabolice/lactice, hepatomegaliei progresive sau creşterii rapide a valorilor serice ale aminotransferazei.

Este necesară precauţie în cazul administrării analogilor nucleozidici la oricare pacient (în special, femei obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau alţi factori de risc cunoscuţi pentru boli hepatice şi steatoză hepatică (incluzând anumite medicamente şi alcoolul etilic). Pacienţii co-infectaţi cu virusul hepatitic C şi trataţi cu alfa interferon şi ribavirină pot prezenta un risc deosebit.

Pacienţii cu risc crescut trebuie monitorizaţi strict.

Toxicitatea mitocondrială: testele efectuate in vitro şi in vivo au demonstrat că analogii nucleozidici şi nucleotidici induc un grad variabil de leziuni mitocondriale. La nou-născuţii HIV-negativ expuşi intrauterin şi/sau post-natal la analogi nucleozidici există raportări referitoare la toxicitate mitocondrială. Principalele evenimente adverse raportate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) şi tulburările metabolice (hiperlactacidemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente sunt adesea tranzitorii. Au fost raportate unele afecţiuni neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, tulburări de comportament). Nu se ştie încă dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Orice făt expus intrauterin la analogii nucleozidici şi nucleotidici, chiar dacă este HIV-negativ, trebuie supravegheat clinic şi biochimic şi investigat în detaliu în vederea depistării posibilei disfuncţii mitocondriale, în caz de semne sau simptome relevante. Aceste date nu influenţează recomandările actuale de utilizare a terapiei antiretrovirale la gravide pentru prevenirea transmiterii verticale a infecţiei HIV.

Lipodistrofie: la pacienţii cu infecţie cu HIV, terapia antiretrovirală asociată a fost relaţionată cu redistribuţia ţesutului adipos (lipodistrofie). În prezent, consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente sunt necunoscute. Mecanismul nu este pe deplin cunoscut. S-a presupus existenţa unei conexiuni între lipomatoza viscerală şi IP (inhibitori de protează) şi lipoatrofie şi INRT (analogi nucleozidici inhibitori ai revers transcriptazei). Un risc crescut de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali, cum este vârsta înaintată şi cu factorii relaţionaţi cu administrarea medicamentelor, cum sunt durata lungă a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de redistribuire a ţesutului adipos. Trebuie luată în considerare măsurarea lipidemiei şi glicemiei în condiţii de repaus alimentae. Abordarea terapeutică a dislipidemiilor trebuie să includă măsuri clinice adecvate (vezi pct. 4.8).

Boală hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6), fără ciroză, clearance-ul zidovudinei este similar cu cel observat la subiecţii sănătoşi; ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei de zidovudină. La pacienţii cu boli hepatice moderate până la severe (scor Child-Pugh 7-15) nu se pot efectua recomandări specific de dozaj, din cauza variabilităţii largi observate la expunerea la zidovudină; ca urmare, nu este recomandată administrarea de zidovudină la această grupă specială de pacienţi.

Pacienţii cu hepatită cronică B sau C care utilizează terapie antiretrovirală asociată prezintă un risc crescut de evenimente adverse hepatice severe, cu potenţial letal. În cazul în care este utilizat concomitent tratamentul antiviral pentru hepatita B sau C, se vor lua în considerare şi informaţiile din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.

Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexistente, incluzând hepatită cronică activă, au o frecvenţă mai mare de apariţie a anomaliilor funcţiei hepatice pe durata tratamentului antiretroviral asociat şi trebuie monitorizaţi conform standardelor medicale actuale. Dacă la aceşti pacienţi apar semne de agravare a hepatopatiei, trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.2).

Sindromul de reactivare imună: la pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie împotriva agenţilor patogeni oportunişti reziduali sau asimptomatici, reacţie care poate determina agravarea simptomelor sau afecţiuni grave, cu semnificaţie clinică. De regulă, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni după instituirea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu virus citomegalic, infecţiile micobacteriene sistemice/focale şi penumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptom de inflamaţie trebuie evaluat şi tratat, atunci când este necesar.

Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la consecinţele utilizării concomitente a medicamentelor eliberate fără prescripţie medicală (vezi pct. 4.5).

Pacienţii trebuie avertizaţi că tratamentul cu Retrovir nu a dovedit că previne transmiterea HIV la alte persoane prin contact sexual sau contaminare cu sânge.

Administrarea la vârstnici şi pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică: vezi pct. 4.2.

Osteonecroză: cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu boală SIDA avansată şi/sau expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului curant în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Profilul reacţiilor adverse pare să fie similar la adulţi şi copii. Cele mai grave reacţii adverse includ anemie (care poate necesita transfuzii), neutropenie şi leucopenie. Acestea apar mai frecvent la doze mai mari (1200-1500 mg pe zi), la pacienţi cu boală SIDA în stadiu avansat (mai ales atunci când există un deficit hematopoietic înainte de iniţierea tratamentului) şi îndeosebi la pacienţi cu număr al celulelor CD4+ < 100/mm3.Ca urmare, poate fi necesară reducerea dozelor sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.4).

De asemenea, incidenţa neutropeniei a fost crescută la pacienţii cu valori mici ale numărului neutrofilelor, hemoglobinei şi ale concentaţiei plasmatice a vitaminei B12 la începutul tratamentului cu Retrovir.

La pacienţii trataţi cu Retrovir au fost raportate următoarele evenimente.

Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: anemie, neutropenie şi leucopenie Mai puţin frecvente: pancitopenie cu hipoplazie medulară, trombocitopenie Rare: aplazie eritrocitară pură Foarte rară: anemie aplastică

Tulburări metabolice şi de nutriţie Rare: acidoză lactică în absenţa hipoxemiei, anorexie

Tulburări psihice Rare: anxietate şi depresie

Tulburări cardiace Rare: cardiomiopatie

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente: dispnee Rare: tuse

Tulburări hepatobiliare Frecvente: valori serice crescute ale enzimelor hepatice şi bilirubinei Rare: tulburări hepatice, cum este hepatomegalie severă cu steatoză

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: erupţii cutanate tranzitorii şi prurit Rare: urticarie, pigmentare a unghiilor şi tegumentelor şi transpiraţii

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: mialgii Mai puţin frecvente: miopatie

Tulburări renale şi ale căilor urinare Rare: micţiuni frecvente

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Rare: ginecomastie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: stare general de rău Mai puţin frecvente: astenie, febră şi dureri generalizate Rare: dureri toracice, sindrom de tip gripal, frisoane Datele disponibile din studii controlate cu placebo, precum şi din studii deschise arată că incidenţa reacţiilor adverse raportate frecvent (incluzând greaţa) scade semnificativ cu timpul, de-a lungul primelor săptămâni de tratament cu Retrovir.

Reacţii adverse în cazul administrării Retrovir pentru prevenirea transmiterii materno-fetale Într-un studiu placebo-controlat, reacţiile adverse clinice şi modificările rezultatelor testelor de laborator au fost similare la pacientele tratate cu Retrovir şi la cele din grupul la care s-a administrat placebo. Totuşi, la pacientele tratate cu zidovudină, înainte de naştere, s-a observat mai frecvent anemie uşoară până la moderată. În acelaşi studiu, concentraţiile hemoglobinei copiilor expuşi la Retrovir pentru această indicaţie au fost mai mici comparative cu cele ale copiilor din grupul la care s-a administrat placebo, dar fără necessitate a transfuziilor. Anemia a fost rezolvată în decurs de 6 săptămâni după terminarea tratamentului cu Retrovir. Alte reacţii adverse clinice şi paraclinice au fost similare la grupurile tratate cu Retrovir şi la care s-a administrat placebo. Nu se cunoaşte dacă există consecinţe pe termen lung ale expunerii fetale intrauterine şi a copilului la Retrovir.

Atunci când se utilizează analogi nucleozidici au fost raportate cazuri de acidoză lactică, uneori letale, asociate, de regulă, cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu HIV, terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuirea ţesutului adipos (lipodistrofie), incluzând pierderea de ţesut adipos subcutanat de la nivel periferic şi facial, creşterea ţesutului adipos intra-abdominal şi visceral, hipertrofie mamară şi acumulare de ţesut adipos în zona dorsocervicală (ceafă de bizon).

Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu tulburări de metabolism cum sunt hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, rezistenţă la insulină, hiperglicemie şi hiperlactacidemie (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi HIV cu deficit imun sever la momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la germenii oportunişti reziduali sau asimptomatici (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală SIDA în stadiu avansat sau după expunerea de lungă durată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).