Ranolazina Atb 500 mg

Doze Ranolazină Atb este disponibil sub formă de comprimate cu eliberare prelungită de 375 mg, 500 mg şi 750 mg.

Adulţi: Doza iniţială recomandată de Ranolazină Atb este de 375 mg de două ori pe zi. După 2–4 săptămâni doza poate fi crescută la 500 mg de două ori pe zi şi, în funcţie de răspunsul pacientului, crescută în continuare la o doză maximă recomandată de 750 mg de două ori pe zi (vezi pct. 5.1)

Dacă un pacient prezintă evenimente adverse legate de tratament (de exemplu, ameţeală, greaţă sau vărsături), poate fi necesară scăderea dozei de Ranolazină Atb la 500 mg sau 375 mg de două ori pe zi. Dacă simptomele persistă după reducerea dozei, tratamentul trebuie întrerupt.

Tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P (gp-P): Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii trataţi cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu: diltiazem, fluconazol, eritromicină) sau inhibitori ai gp-P (de exemplu, verapamil, ciclosporină) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Insuficienţă renală: Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la medie (clearance al creatininei 30–80 ml/min) (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2). Ranolazină Atb este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct.4.3 și 5.2).

Insuficienţă hepatică: Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Ranolazină Atb este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Vârstnici: Stabilirea dozei trebuie făcută cu atenţie la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4). Aceştia pot prezenta o expunere crescută la ranolazină datorită reducerii funcţiei renale legate de vârstă (vezi pct. 5.2). Incidenţa evenimentelor adverse a fost mai mare la vârstnici (vezi pct. 4.8).

Greutate corporală scăzută: Incidenţa evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii cu greutate scăzută ( 60 kg). Stabilirea dozei trebuie făcută cu atenţie la pacienţii cu greutate scăzută (vezi pct. 4.4, 4.8, şi 5.2).

Insuficienţa cardiacă congestivă (ICC): Stabilirea dozei trebuie făcută cu atenţie la pacienţii cu ICC moderată până la severă (NYHA Clasa III–IV) (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea ranolazinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt date disponibile.

Mod de administrare Comprimatele se înghit întregi şi nu trebuie sparte, rupte sau mestecate. Pot fi luate cu sau fără mâncare.

Prescrierea şi creşterea dozei de ranolazină trebuie făcută cu prudenţă la pacienţii la care este de aşteptat o expunere crescută:

• Administrare concomitentă de inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

• Administrare concomitentă de inhibitori ai gp-P (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
• Insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
• Insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei 30-80 ml/min) (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).
• Vârstnici (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).
• Pacienţi cu greutate scăzută ( 60 kg) (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).
• Pacienţi cu ICC moderată până la severă (NYHA Clasa III–IV) (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

La pacienţii care prezintă o combinaţie a acestor factori sunt de aşteptat creşteri suplimentare ale expunerii. Este posibil să apară reacţii adverse dependente de doză. Dacă se utilizează ranolazină la pacienţi care prezintă o combinaţie a mai multor astfel de factori, trebuie monitorizate frecvent reacţiile adverse, doza trebuie redusă, iar tratamentul întrerupt, dacă este necesar.

Riscul expunerii crescute care conduce la evenimente adverse în diferitele subgrupuri este mai mare la pacienţii fără activitate a CYP2D6 (metabolizatori lenţi, ML), decât la pacienţii cu capacitate rapidă de metabolizare a CYP2D6 (metabolizatori rapizi, MR) (vezi pct. 5.2). Măsurile de precauţie de mai sus se bazează pe riscul pe care îl prezintă pacienţii CYP2D6 ML, şi sunt necesare în cazurile în care nu se cunoaşte statusul CYP2D6. Măsurile de precauţie sunt mai puţin necesare în cazul pacienţilor CYP2D6 MR. Dacă a fost determinat statusul CYP2D6 al pacientului (de exemplu, prin genotipare) sau era cunoscut anterior ca fiind MR, ranolazina poate fi utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi, în cazul în care prezintă o combinaţie a mai multor factori de risc dintre cei prezentaţi mai sus.

Prelungirea intervalului QT: În funcţie de doză, ranolazina blochează IKr și prelungește intervalul QTc. O analiză populaţională a datelor combinate de la pacienţi şi de la voluntari sănătoşi a demonstrat că panta graficului QTc în funcţie de concentraţia plasmatică a fost estimată la 2,4 msec la 1000 ng/ml, ceea ce echivalează aproximativ cu o creştere de 2 – 7 msec peste intervalul concentraţiei plasmatice a ranolazinei în doză de 500 până la 1000 mg de două ori pe zi. Prin urmare, trebuie luate măsuri de precauţie când tratăm pacienţi cu antecedente congenitale sau familiale de sindrom de QT lung, la pacienţi cu o prelungire a intervalului QT dobândită cunoscută şi la pacienţii trataţi cu medicamente care afectează intervalul QTc (vezi şi pct. 4.5).

Interacţiuni medicamentoase: Administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 este de aşteptat să ducă la lipsa eficacităţii. Ranolazina nu trebuie utilizată la pacienţi trataţi cu inductori ai CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, sunătoare) (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă renală: Funcţia renală scade odată cu vârsta şi de aceea este important să controlăm funcţia renală la intervale regulate în timpul tratamentului cu ranolazină (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi 5.2).

Sodiu: Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat cu eliberare prelungită, adică practic “nu conţine sodiu”.

La pacienţii trataţi cu ranolazină, reacţiile adverse sunt, în general, uşoare spre moderate ca severitate şi apar adesea în primele două săptămâni de tratament. Acestea au fost raportate în cadrul programului de dezvoltare clinică de fază 3, care a inclus un număr total de 1030 pacienţi cu angină cronică trataţi cu ranolazină.

Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente: anorexie, scăderea apetitului alimentar, deshidratare. Rare: hiponatremie

Tulburări psihice Mai puţin frecvente: anxietate, insomnie, stare confuzională, halucinaţii. Rare: dezorientare.

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: ameţeală, cefalee. Mai puţin frecvente: letargie, sincopă, hipoestezie, somnolenţă, tremor, ameţeală posturală, parestezie. Rare: amnezie, nivel scăzut de conştienţă, pierderea conştienţei, coordonare anormală, tulburări de mers, parosmie. Cu frecvenţă necunoscută:mioclonie.

Tulburări oculare Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată, tulburări de vedere, diplopie.

Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente: vertij, tinitus. Rare: deteriorarea auzului.

Tulburări vasculare Mai puţin frecvente: bufeuri, hipotensiune arterială Rare: extremităţi reci, hipotensiune arterială ortostatică.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente: dispnee, tuse, epistaxis. Rare: durere în gât.

Tulburări gastro-intestinale Frecvente: constipaţie, vărsături, greaţă. Mai puţin frecvente: durere abdominală, uscăciunea mucoasei bucale, dispepsie, flatulenţă, disconfort gastric. Rare: pancreatită, duodenită erozivă, hipoestezie orală.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: prurit, hiperhidroză. Rare: angioedem, dermatită alergică, urticarie, transpiraţii reci, erupţie cutanată tranzitorie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente: extremităţi dureroase, crampe musculare, tumefacţie articulară, slăbiciune musculară.

Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente: disurie, hematurie, cromaturie. Rare: insuficienţă renală acută, retenţie urinară.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Rare: disfuncţie erectilă.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: astenie. Mai puţin frecvente:fatigabilitate, edeme periferice.

Investigaţii Mai puţin frecvente: creatininemie crescută, uree sanguină crescută, interval corectat QT prelungit, număr crescut de plachete sanguine sau de leucocite, scădere în greutate. Rare: valori serice crescute ale enzimelor hepatice.

Profilul evenimentelor adverse a fost, în general, similar cu cel din studiul MERLIN-TIMI 36. În acest studiu efectuat pe termen lung, a fost raportată, de asemenea, insuficienţă renală acută cu o incidenţă mai mică de 1% la pacienţii trataţi cu placebo şi la pacienţii trataţi cu ranolazină. Evaluările făcute la pacienţii consideraţi a avea un risc mai mare de evenimente adverse când sunt trataţi cu alte medicamente antianginoase, de exemplu pacienţi cu diabet zaharat, insuficienţă cardiacă clasa I şi II sau boală obstructivă a căilor respiratorii, au confirmat că aceste condiţii nu s-au asociat cu creşteri semnificative din punct de vedere clinic ale incidenţei evenimentelor adverse.

A fost observată o incidenţă crescută a evenimentelor adverse la pacienţii trataţi cu ranolazină în studiul RIVER-PCI (vezi pct. 5.1), unde pacienţilor cu revascularizare incompletă post-PCI li s-au administrat ranolazină până la 1000 mg de 2 ori pe zi sau placebo pentru aproximativ 70 săptămâni. În acest studiu, a existat o rată mai mare de raportare pentru insuficiență cardiacă congestivă în grupul cu ranolazină (2,2% față de 1,0% în grupul placebo). De asemenea, accidentul ischemic tranzitoriu a apărut mai frecvent la pacienţii trataţi cu ranolazină 1000 mg de 2 ori pe zi comparativ cu placebo (1,0% față de 0,2%, respectiv); cu toate acestea, incidenţa accidentului vascular cerebral a fost similară între grupurile de tratament (ranolazină 1,7% faţă de placebo 1,5%).

Vârstnici, insuficienţă renală şi greutate corporală scăzută: În general, evenimentele adverse au apărut mai frecvent printre pacienţii vârstnici şi printre cei cu insuficienţă renală. Totuşi, tipurile de evenimente apărute la aceste subgrupuri au fost similare cu cele observate la populaţia generală. Dintre cele mai frecvent raportate, următoarele evenimente au apărut mai frecvent cu ranolazină (frecvenţe corectate faţă de placebo) la vârstnici ( 75 de ani) decât la pacienţii mai tineri (< 75 de ani): constipaţie (8% comparativ cu 5%), greaţă (6% comparativ cu 3%), hipotensiune arterială (5% comparativ cu 1%) şi vărsături (4% comparativ cu 1%).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei  30–80 ml/min) comparativ cu cei cu funcţie renală normală (clearance al creatininei > 80 ml/min), cele mai frecvent raportate evenimente şi frecvenţele corectate faţă de placebo au inclus: constipaţie (8% comparativ cu 4%), ameţeală (7% comparativ cu 5%) şi greaţă (4% comparativ cu 2%).

În general, tipul şi frecvenţa evenimentelor adverse raportate la pacienţii cu greutate corporală scăzută ( 60 kg); totuşi, frecvenţele

corectate faţă de placebo ale următoarelor evenimente adverse frecvente au fost mai mari la cei cu greutate corporală scăzută decât la cei cu greutate mai mare: greaţă (14% comparativ cu 2%), vărsături (6% comparativ cu 1%) şi hipotensiune arterială (4% comparativ cu 2%).

Rezultate de laborator: S-au observat creşteri mici, reversibile, nesemnificative clinic ale valorilor creatininei serice la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi trataţi cu ranolazină. Nu a existat toxicitate renală în relaţie cu aceste rezultate. Un studiu al funcţiei renale la voluntari sănătoşi a demonstrat o reducere a clearance-ului creatininei, fără nicio modificare a ratei filtrării glomerulare, în concordanţă cu inhibarea secreţiei tubulare a creatininei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478 – RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro