Ramikomb 5 mg/1,5 mg

Doze Doza zilnică recomandată este de o capsulă cu concentrația indicată, administrată la aceeași oră în fiecare zi, de preferință dimineața. Doza zilnică nu trebuie să depășească o capsulă.

Ramikomb nu este destinat terapiei inițiale. Înainte de a trece la Ramikomb, pacienții trebuie să fie controlați cu doze stabile de monocomponente luate la aceeași oră. Doza de Ramikomb trebuie să se bazeze pe dozele componentelor individuale ale combinației la momentul schimbării. Dacă este necesară modificarea dozei, titrarea trebuie efectuată cu componentele individuale.

Grupuri speciale de pacienți Vârstnici La vârstnici, trecerea la Ramikomb este posibilă după stabilirea dozei prin ajustarea monocomponentelor și luând în considerare funcția renală (vezi mai jos). Titrarea ramiprilului trebuie să fie făcută în mai multe etape, din cauza riscului mai mare de efecte nedorite, în special la pacienții foarte vârstnici și fragili. La persoanele vârstnice, creatinina plasmatică trebuie ajustată în funcție de vârstă, greutate și sex. Pacienții vârstnici pot fi tratați cu Ramikomb numai dacă funcția renală este normală sau doar minim afectată (datorită componentei indapamidă, a se vedea detaliile de mai jos).

Insuficienţă renală La pacienții cu insuficiență renală, doza zilnică trebuie stabilită în funcție de clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2). În cazul insuficienței renale severe (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min), tratamentul este contraindicat din cauza componentei indapamidă. Dacă clearance-ul creatininei este între 30-60 ml/min, se pot utiliza numai capsule cu eliberare modificată Ramikomb 5 mg/1,5 mg, după ajustarea adecvată a monocomponentelor (deoarece doza zilnică maximă de ramipril este de 5 mg la aceste grupuri de pacienți). Capsulele cu eliberare modificată Ramikomb 10 mg/1,5 mg nu trebuie utilizate la acești pacienți. Nu este necesară modificarea dozei dacă clearance-ul creatininei este ≥ 60 ml/min.

Insuficiență hepatică Ramikomb este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă din cauza componentei indapamidă și nu este adecvat pentru tratamentul pacienților cu insuficiență hepatică ușoară/moderată, deoarece în acest caz doza zilnică maximă recomandată de ramipril este de 2,5 mg.

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Ramikomb la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare Administrare orală Ramikomb poate fi administrat cu sau fără alimente. Trebuie înghițit cu o cantitate suficientă de lichid. Pentru a facilita înghițirea, se recomandă ca pacientul să încline ușor capul înainte atunci când înghite capsula.

Toate atenționările și precauțiile de utilizare referitoare la monocomponente sunt aplicabile pentru Ramikomb.

Atenționări comune pentru ramipril și indapamidă

Interacțiunea binecunoscută între inhibitorii ECA și diuretice la inițierea tratamentului (vezi pct. 4.5 și 5.1) Risc de hipotensiune bruscă și/sau insuficiență renală acută la inițierea tratamentului cu un inhibitor ECA în prezența unei hiponatremiei preexistente (în special la pacienții cu stenoză a arterei renale) (vezi pct. 4.5 și 5.1). Înainte de trecerea la Ramikomb, pacienții trebuie să fie controlați cu doze stabile de monocomponente administrate simultan.

Insuficiență renală În cazul insuficienței renale severe (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) și în cazul stenozei renale bilaterale semnificative sau a stenozei renale într-un singur rinichi funcțional, tratamentul cu Ramikomb este contraindicat (vezi pct. 4.3).

• Ramiprilul în legătură cu funcția renală Funcția renală trebuie evaluată înainte și în timpul tratamentului, iar doza trebuie ajustată în special în primele săptămâni de tratament. Este necesară o monitorizare deosebit de atentă la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.2). Există riscul de afectare a funcției renale, în special la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă sau după un transplant renal.
• Indapamida în legătură cu funcția renală Diureticele tiazidice și cele înrudite sunt pe deplin eficiente numai atunci când funcția renală este normală sau doar minim afectată (creatinină plasmatică sub niveluri de ordinul a 25 mg/l, adică

220 µmol/l la un adult). La vârstnici, această creatinină plasmatică trebuie ajustată în funcție de vârstă, greutate și sex. Hipovolemia, secundară pierderii de apă și sodiu indusă de diuretic la începutul tratamentului, determină o reducere a filtrării glomerulare. Acest lucru poate duce la o creștere a ureei sanguine și a creatininei plasmatice. Această insuficiență renală funcțională tranzitorie nu are consecințe la persoanele cu funcție renală normală, dar poate agrava insuficiența renală preexistentă.

Potasiu plasmatic Se recomandă monitorizarea regulată a potasiului seric.

• Ramipril și potasiu plasmatic – Hiperkaliemie Hiperkaliemia a fost observată la unii pacienți tratați cu inhibitori ECA, inclusiv ramipril. Pacienții cu risc de dezvoltare a hiperkaliemiei includ cei cu insuficiență renală, vârstă (> 70 de ani), diabet zaharat necontrolat sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care rețin potasiul și alte substanțe active care cresc potasiul plasmatic, sau afecțiuni precum deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Dacă utilizarea concomitentă a agenților menționați mai sus este considerată adecvată, se recomandă monitorizarea regulată a potasiului seric (vezi pct. 4.5).
• Indapamida și potasiul plasmatic Deficitul de potasiu cu hipokaliemie este principalul risc asociat cu diureticele tiazidice și similare. Hipokaliemia poate provoca tulburări musculare. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză, în special în contextul hipokaliemiei severe. Riscul apariției hipokaliemiei (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumite grupe cu risc ridicat, și anume persoanele în vârstă, malnutrite și/sau polimedicate, pacienții cirotici cu edem și ascită, pacienții cu boală coronariană și insuficiență cardiacă. În această situație, hipokaliemia crește toxicitatea cardiacă a preparatelor digitalice și riscul de aritmii. Persoanele cu interval QT lung sunt, de asemenea, expuse riscului, indiferent dacă originea este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, precum și bradicardia, reprezintă atunci un factor predispozant pentru apariția aritmiilor severe, în special a torsadei vârfurilor potențial fatale. În toate situațiile indicate mai sus este necesară monitorizarea mai frecventă a potasiului plasmatic. Prima măsurătoare a potasiului plasmatic trebuie efectuată în prima săptămână după începerea tratamentului. Detectarea hipokaliemiei necesită corectarea acesteia. Hipokaliemia asociată cu o concentrație scăzută de magneziu seric poate fi refractară la tratament, cu excepția cazului în care se corectează concentrația de magneziu seric.

Sodiul plasmatic Se recomandă monitorizarea regulată a concentrațiilor plasmatice ale sodiului. Aceasta trebuie să fie și mai frecventă la vârstnici și la alți pacienți cu risc de hiponatremie.

• Ramipril și sodiu plasmatic – Hiponatremie La unii pacienți tratați cu ramipril s-a observat sindromul de hormon antidiuretic inadecvat (SIADH) și hiponatremie ulterioară. Se recomandă monitorizarea regulată a concentrațiilor plasmatice ale sodiului la pacienții vârstnici și la alți pacienți cu risc de hiponatremie.
• Indapamida și sodiul plasmatic Aceasta trebuie măsurată înainte de începerea tratamentului, apoi la intervale regulate. Scăderea concentrațiilor plasmatice ale sodiului poate fi inițial asimptomatică, de aceea monitorizarea regulată este esențială și trebuie să fie și mai frecventă la pacienții vârstnici și cirotici (vezi pct. 4.8 și 4.9). Orice tratament diuretic poate provoca hiponatremie, uneori cu consecințe foarte grave. Hiponatremia cu hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune ortostatică. Pierderea concomitentă de ioni de clor poate duce la alcaloză metabolică compensatorie secundară: incidența și gradul acestui efect sunt mici.

Următoarele atenționări și precauții de utilizare referitoare la monocomponente sunt aplicabile și pentru Ramikomb.

Atenționări legate de ramipril

Sarcina Inhibitorii ECA, cum sunt ramiprilul sau antagoniștii receptorilor angiotensinei II (BRA) nu trebuie administrați în timpul sarcinii. Cu excepția cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ECA/AIIRA este considerată esențială, pacientele care intenționează să rămână însărcinate trebuie să treacă la tratamente antihipertensive alternative cu profil de siguranță stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Atunci când se diagnostichează sarcina, tratamentul cu inhibitori ai ECA/BRA trebuie întrerupt imediat și, dacă este cazul, trebuie inițiat un tratament alternativ (vezi pct 4.3 și 4.6).

Pacienți cu risc special de hipotensiune

• Pacienți cu sistem renină-angiotensină-aldosteron puternic activat Pacienții cu sistem renină-angiotensină-aldosteron puternic activat prezintă riscul unei scăderi acute pronunțate a tensiunii arteriale și al deteriorării funcției renale din cauza inhibării ECA, în special atunci când un inhibitor ECA sau un diuretic concomitent se administrează pentru prima dată sau la prima creștere a dozei. Este de așteptat o activare semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron și este necesară supravegherea medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:
• pacienți cu hipertensiune arterială severă
• pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă decompensată
• pacienți cu obstrucție hemodinamică relevantă a fluxului sanguin către sau din ventriculul stâng (de exemplu, stenoză a valvei aortice sau mitrale)
• pacienți cu stenoză unilaterală a arterei renale cu un al doilea rinichi funcțional
• pacienți la care există sau se poate dezvolta deficit de lichide sau sare (inclusiv pacienți tratați cu diuretice)
• pacienți cu ciroză hepatică și/sau ascită
• pacienți supuși unei intervenții chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu agenți care produc hipotensiune. În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau deficitului de sare înainte de inițierea tratamentului (la pacienții cu insuficiență cardiacă, însă, astfel de măsuri corective trebuie evaluate cu atenție în raport cu riscul de supraîncărcare volemică).

• Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) Există dovezi că utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocantelor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului crește riscul de hipotensiune, hiperkaliemie și scăderea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, blocarea dublă a RAAS prin utilizarea combinată a inhibitorilor ECA, a blocantelor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului nu este recomandată (vezi pct. 4.5 și 5.1). Dacă terapia cu blocaj dublu este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui specialist și sub monitorizarea frecventă și atentă a funcției renale, a electroliților și a tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

• Insuficiență cardiacă tranzitorie sau persistentă după IM

• Pacienți cu risc de ischemie cardiacă sau cerebrală în caz de hipotensiune arterială acută Faza inițială a tratamentului necesită supraveghere medicală specială.

• Persoane vârstnice A se vedea pct. 4.2.

Intervenții chirurgicale

Se recomandă întreruperea tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cum este ramiprilul, cu o zi înainte de intervenția chirurgicală, dacă este posibil.

Angioedem Angioedemul a fost raportat la pacienții tratați cu inhibitori ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8). Riscul de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără afectarea funcției respiratorii) poate fi crescut la pacienții care iau concomitent medicamente care pot provoca angioedem, cum sunt inhibitori ai mTOR (ținta rapamicinei la mamifere) (de exemplu, temsirolimus, everolimus, sirolimus); vildagliptină sau inhibitori ai neprilizinei (NEP) (cum este racecadotril). Asocierea ramiprilului cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.5).

În cazul angioedemului, Ramikomb trebuie întrerupt. Trebuie instituită imediat terapia de urgență. Pacientul trebuie ținut sub observație timp de cel puțin 12-24 de ore și externat după dispariția completă a simptomelor.

Au fost raportate cazuri de angioedem intestinal la pacienții tratați cu inhibitori ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8). Acești pacienți au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greață sau vărsături).

Reacții anafilactice în timpul desensibilizării Probabilitatea și gravitatea reacțiilor anafilactice și anafilactoide la veninul de insecte și alți alergeni sunt crescute în cazul inhibării ACE. Înainte de desensibilizare, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu Ramikomb.

Neutropenie/agranulocitoză Neutropenia/agranulocitoza, precum și trombocitopenia și anemia, au fost observate rar, iar depresia măduvei osoase a fost, de asemenea, raportată. Se recomandă monitorizarea numărului de celule albe din sânge pentru a permite detectarea unei posibile leucopenii. Se recomandă o monitorizare mai frecventă în faza inițială a tratamentului și la pacienții cu insuficiență renală, la cei cu boli concomitente ale colagenului (de exemplu, lupus eritematos sau sclerodermie) și la toți cei tratați cu alte medicamente care pot provoca modificări ale formulei sanguine (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Diferențe etnice Inhibitorii ECA provoacă o rată mai mare de angioedem la pacienții de culoare decât la pacienții care nu sunt de culoare. La fel ca și alți inhibitori ECA, ramiprilul poate fi mai puțin eficace în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de culoare decât la pacienții care nu sunt de culoare, posibil din cauza unei prevalențe mai mari a hipertensiunii arteriale cu concentrație plasmatică scăzută de renină în populația hipertensivă de culoare.

Tuse Au fost raportate cazuri de tuse asociate cu utilizarea inhibitorilor ECA. În mod caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă și dispare după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ECA trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferențial al tusei.

Atenționări legate de indapamidă

Atenționări speciale Insuficiență hepatică Când funcția hepatică este afectată, diureticele tiazidice pot provoca, în special în cazul unui dezechilibru electrolitic, encefalopatie hepatică care poate evolua spre comă hepatică. Administrarea diureticului trebuie întreruptă imediat dacă apare această situație.

Fotosensibilitate:

Au fost raportate cazuri de reacții de fotosensibilitate asociate cu tiazidele și diureticele tiazidice (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apare o reacție de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă se consideră necesară readministrarea diureticului, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la radiații UVA artificiale.

Echilibrul hidric și electrolitic: (A se vedea și atenționările referitoare la concentrațiile plasmatice ale sodiului și potasiului de mai sus, în secțiunea „Atenționări comune pentru ramipril și indapamidă”)

• Magneziu plasmatic: S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite, inclusiv indapamida, cresc excreția urinară de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 și 4.8).

• Calciu plasmatic: Diureticele tiazidice și diureticele înrudite pot reduce excreția urinară de calciu și pot provoca o creștere ușoară și tranzitorie a calciului plasmatic. Hipercalcemia evidentă poate fi cauzată de hiperparatiroidism nedetectat anterior. Tratamentul trebuie întrerupt înainte de investigarea funcției paratiroide.

Glicemia: Monitorizarea glicemiei este importantă la diabetici, în special în prezența hipokaliemiei.

Acid uric: Tendința de apariție a crizelor de gută poate fi crescută la pacienții hiperuricemici.

Efuziune coroidală, miopie acută și glaucom secundar cu unghi închis: Medicamentele pe bază de sulfonamidă sau derivați ai sulfonamidei pot provoca o reacție idiosincratică care duce la efuziune coroidală cu defect al câmpului vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ apariția bruscă a scăderii acuității vizuale sau dureri oculare și apar de obicei în decurs de câteva ore până la câteva săptămâni de la începerea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal constă în întreruperea cât mai rapidă a administrării medicamentului. Poate fi necesar să se ia în considerare tratamente medicale sau chirurgicale imediate dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente de alergie la sulfonamide sau penicilină.

Excipienți Ramikomb conține lactoză și sodiu Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per capsulă, adică este practic „fără sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranță: Profilul de siguranță al ramiprilului include tuse uscată persistentă și reacții datorate hipotensiunii. Reacțiile adverse grave includ angioedem, hiperkaliemie, insuficiență renală sau hepatică, pancreatită, reacții cutanate severe și neutropenie/agranulocitoză.

Reacțiile adverse cele mai frecvent raportate în asociere cu indapamida sunt hipokaliemia, reacții de hipersensibilitate, în principal dermatologice, la subiecții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice și erupții maculopapulare.

Tulburări Frecvent inflamație – gastrointestinale gastrointestinală, tulburări digestive, disconfort abdominal, dispepsie, greață, vărsături, diaree

Legate de asocierea ramiprilului și indapamidei:

Analiza evenimentelor adverse aferente asocierii ramiprilului și indapamidei A fost realizat un studiu prospectiv, deschis, multicentric, de fază IV, la pacienți cu hipertensiune arterială esențială, pentru a investiga eficacitatea și siguranța administrării concomitente de indapamidă SR și ramipril în reducerea tensiunii arteriale la pacienții cu hipertensiune arterială ușoară sau moderată, a căror tensiune arterială (TA) nu a fost controlată prin administrarea de ramipril 5 mg, 10 mg sau indapamidă SR 1,5 mg în monoterapie. Tratamentul cu combinația a durat 10 săptămâni, 194 de pacienți au format populația de siguranță și au primit cel puțin o doză de terapie combinată. În timpul studiului, au fost raportate în total 102 evenimente adverse, indiferent de relația lor cu tratamentul din studiu, în rândul persoanelor implicate în populația de siguranță în timpul studiului.

În primul grup (ramipril 5 mg) au fost raportate 4 evenimente adverse la 1 pacient (1,1% din 89). În al doilea grup (ramipril 10 mg), au fost raportate 5 evenimente adverse la 3 pacienți (3,5% din 83), iar în al treilea grup (indapamidă SR) la 1 pacient (4,5% din 22). Incidența totală în toate grupurile de tratament (total 194 de pacienți) a fost de 10 evenimente adverse la 5 pacienți (2,6% din 194).

Aceste evenimente adverse (EA) specifice au inclus:

• Tulburări cardiace cu tahicardie au fost raportate în 1 caz de EA (0,5% dintre pacienți).
• Tulburări generale și afecțiuni la locul administrării cu astenie și disconfort toracic au fost raportate în câte 1 caz de EA (0,5% dintre pacienți), în total în 2 cazuri de EA (1,0% dintre pacienți).
• Tulburări ale sistemului imunitar cu hipersensibilitate au fost raportate în 1 caz de EA (0,5% dintre pacienți).
• Tulburări ale sistemului nervos cu amețeli au fost raportate în 1 caz de EA (0,5% dintre pacienți).
• Tulburări psihice cu somnolență au fost raportate în 1 caz de EA (0,5% dintre pacienți).
• Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale cu tuse și dureri orofaringiene au fost raportate în câte 1 caz de AE (0,5% dintre pacienți), totalizând 2 cazuri de EA (1,0% dintre pacienți).

• Tulburări ale pielii și țesutului subcutanat cu prurit și erupții cutanate, fiecare raportând 1 caz de EA (0,5% dintre pacienți), în total 2 cazuri de EA (1,0% dintre pacienți).

Procentele sunt calculate pe baza următoarelor date: Subiecți cu EA / Grup N (total 194, [N=194=89+83+22] pacienți).

Reacțiile adverse raportate ale Ramikomb au fost în concordanță cu profilul reacțiilor adverse ale ramiprilului și indapamidei administrate în monoterapie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro website: www.anm.ro