Puri – Nethol 50 mg

Tratamentul cu 6-mercaptopurină trebuie supravegheat de către un medic sau alt profesionist din domeniul sănătății cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu LLA și LAP (LMA M3).

Doze Doza este determinată de hematotoxicitatea monitorizată cu prudenţă şi trebuie ajustată cu atenţie în funcţie de fiecare pacient în parte, în conformitate cu protocolul terapeutic utilizat.

În funcție de faza tratamentului, doza de început sau doza țintă trebuie să fie mai mici la pacienții cu activitate redusă sau absentă a enzimei tiopurin metil transferază (TPMT) (vezi pct. 4.4).

Pentru adulţi şi copii, doza uzuală este de 2,5 mg/kg şi zi sau 50-75 mg/m2 suprafaţă corporală şi zi, dar doza şi durata de administrare depind de natura şi dozele altor medicamente citotoxice administrate concomitent cu 6-mercaptopurină.

Doza va fi ajustată cu atenţie, fiecărui pacient.

6-mercaptopurina este utilizată în diferite scheme terapeutice pentru tratamentul leucemiei acute, iar datele din literatură vor fi consultate pentru detalii.

Studii efectuate la copii cu leucemie limfoblastică acută au sugerat că administrarea 6-mercaptopurinei în timpul serii a diminuat riscul de recădere comparativ cu administrarea în timpul dimineţii.

Trecerea de la administrarea de comprimate la suspensia orală şi invers 6-mercaptopurina este disponibilă şi sub formă de suspensie orală. Suspensia orală şi comprimatele de 6-mecaptopurină nu sunt bioechivalente în ceea ce priveşte concentraţia plasmatică maximă şi, prin urmare, se recomandă monitorizarea hematologică mai atentă a pacientului la trecerea de la o formă farmaceutică la alta (vezi pct. 5.2).

Grupe speciale de pacienţi

• Vârstnici La vârstnici se recomandă monitorizarea funcţiei renale şi hepatice, iar dacă se observă afectarea acestora, se va lua în considerare reducerea dozei de 6-mercaptopurină.

• Insuficienţa renală Deoarece farmacocinetica 6-mercaptopurinei nu a fost studiată specific la pacienţi cu insuficienţă renală, nu se pot formula recomandări de dozare specifice. Având în vedere că insuficienţa renală poate determina eliminarea mai lentă a mercaptopurinei şi a metaboliţilor acesteia şi, prin urmare, un efect cumulativ mai accentuat, trebuie avută în vedere administrarea unor doze iniţiale reduse la pacienţii cu insuficienţă renală. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru depistarea reacţiilor adverse asociate dozei. (vezi pct. 5.2).

• Insuficienţa hepatică Deoarece farmacocinetica 6-mercaptopurinei nu a fost studiată specific la pacienţi cu insuficienţă hepatică, nu se pot formula recomandări de dozare specifice. Având în vedere că există posibilitatea eliminării scăzute a mercaptopurinei, trebuie avute în vedere doze iniţiale reduse la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru depistarea reacţiilor adverse asociate dozei (vezi pct. 4.4 și 5.2).

• Administrarea concomitentă cu inhibitori ai xantinoxidazei La administrarea concomitentă a 6-mercaptopurinei cu inhibitori de xantinoxidază, precum alopurinol, oxipurinol sau tiopurinol, se recomandă administrarea doar a unui sfert din doza uzuală de mercaptopurină deoarece aceşti inhibitori determină scăderea ratei catabolismului acesteia. Administrarea concomitentă a altor inhibitori de xantinoxidază precum febuxostat trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

• Pacienţi cu deficit de TPMT 6-mercaptopurina este metabolizată de către enzima polimorfică TPMT. Pacienţii cu activitate congenitală redusă sau absentă a tiopurin S-metiltransferazei (TPMT) prezintă un risc crescut de toxicitate severă cauzată de dozele uzuale de 6-mercaptopurină şi au nevoie în general de doze mult mai reduse. Doza optimă iniţială pentru pacienţii cu deficit homozigot nu a fost stabilită. Genotiparea sau fenotiparea TPMT pot fi utilizate pentru a identifica pacienţii cu activitate absentă sau redusă a

TPMT. Testarea TPMT nu poate înlocui monitorizarea hematologică la pacienţii care primesc mercaptopurină.(vezi pct. 4.4 şi 5.2).

• Pacienți cu variantă a NUDT15 Pacienții care prezintă gena NUDT15 cu mutație moștenită sunt expuși unui risc crescut de toxicitate severă cauzată de 6-mercaptopurină (vezi pct. 4.4). Acești pacienți au nevoie, în general, de o reducere a dozei, în special cei cu varianta NUDT15 homozigotă (vezi pct. 4.4). Analiza genotipică a variantelor NUDT15 ar putea fi avută în vedere înainte de inițierea terapiei cu 6-mercaptopurină. În orice caz, este necesară monitorizarea atentă a hemoleucogramei.

Mod de administrare Comprimatele de 6-mercaptopurină pot fi administrate pe stomacul gol sau în timpul mesei, dar pacienţii trebuie să standardizeze modul de administrare. Comprimatele nu trebuie administrate cu lapte sau produse din lapte (vezi pct. 4.5). 6-mercaptopurina trebuie administrată cu cel puţin o oră înainte sau la două ore după consumul de lapte şi/sau produse lactate. 6-mercaptopurina prezintă o variaţie diurnă a farmacocineticii şi eficacităţii. Administrarea seara, comparativ cu administrarea dimineaţa, poate scădea riscul de recidivă. Prin urmare, doza zilnică de mercaptopurină trebuie administrată seara.

6-mercaptopurina este un medicament citotoxic activ și trebuie utilizat numai sub îndrumarea unui medic experimentat în administrarea unor asemenea medicamente.

Monitorizare Deoarece 6-mercaptopurina este un medicament puternic mielosupresor, va fi efectuată zilnic hemoleucograma completă în timpul perioadei de inducţie a remisiunii. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul terapiei.

Citotoxicitate şi monitorizare hematologică Tratamentul cu 6-mercaptopurină provoacă supresia măduvei hematogene, determinând leucopenie şi trombocitopenie şi, mai puţin frecvent, anemie. În timpul tratamentului trebuie monitorizaţi cu atenţie parametrii hematologici. Numărul de leucocite şi trombocite continuă să scadă după oprirea tratamentului; ca urmare, la primul semn de scădere anormal de mare a numărului acestor celule, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Supresia măduvei hematogene este reversibilă dacă întreruperea administrării 6-mercaptopurinei se face suficient de devreme.

Există persoane cu deficit congenital al activităţii enzimei TPMT, care sunt foarte sensibile la efectul mielosupresiv al 6-mercaptopurinei şi predispuse la apariţia rapidă a supresiei măduvei hematogene după iniţierea tratamentului cu 6-mercaptopurină. Această problemă ar putea fi exacerbată de administrarea concomitentă de substanţe active care inhibă TPMT, cum sunt olsalazina, mesalazina sau sulfasalazina. Unele laboratoare oferă posibilitatea screening-ului deficitului TPMT, deşi nu s-a demonstrat că aceste teste identifică toţi pacienţii cu risc de toxicitate severă. Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a hemoleucogramei. În general, sunt necesare reduceri substanţiale ale dozei la pacienţii cu deficit homozigot de TPMT pentru a evita apariţia mielosupresiei care poate pune viaţa în pericol.

O posibilă asociere între activitatea TPMT diminuată şi leucemiile şi mielodisplazia secundare a fost raportată la persoane la care s-a administrat 6-mercaptopurină în asociere cu alte medicamente citotoxice (vezi pct. 4.8).

Se recomandă monitorizarea hematologică crescută a pacientului atunci când are loc comutarea între diferite formulări farmaceutice de mercaptopurină.

Imunosupresie Imunizarea cu vaccinuri vii poate determina infecţii în organismele imunocompromise. De aceea, imunizarea cu vaccinuri vii nu este recomandată. În toate cazurile, pacienții în remisie nu ar trebui să primească vaccinuri vii până când pacientul nu este considerat a fi în măsură să răspundă la vaccin. Intervalul dintre întreruperea chimioterapiei și restaurarea capacităţii pacientului de a răspunde la vaccin depinde de intensitatea și tipul de medicamente care provoacă imunosupresie, de boala de bază, precum și de alți factori.

Nu se recomandă administrarea concomitentă a 6-mercaptopurinei cu ribavirină. Ribavirina poate reduce eficacitatea 6-mercaptopurinei şi îi poate creşte toxicitatea (vezi pct. 4.5).

În timpul perioadei de inducţie a remisiunii în leucemia mieloblastică acută, frecvent, pacientul trebuie să supravieţuiască unei perioade de aplazie relativă a măduvei osoase şi este important să fie disponibil un tratament suportiv adecvat.

Poate fi necesar ca doza de 6-mercaptopurină să fie redusă atunci când aceasta este combinată cu alte medicamente a căror toxicitate primară sau secundară este mielosupresivă (vezi pct. 4.5).

Hepatotoxicitate 6-mercaptopurina este hepatotoxică, iar testele funcţiei hepatice vor fi monitorizate săptămânal în timpul tratamentului. Nivelul gamma glutamil transferazei (GGT) în plasmă poate fi deosebit de crescut din cauza hepatotoxicității. O monitorizare mai frecventă poate fi necesară la pacienţii cu afectare hepatică pre-existentă sau care primesc şi altă terapie potenţial hepatotoxică. Pacienţii trebuie instruiţi să întrerupă imediat administrarea Puri-Nethol dacă icterul devine evident (vezi pct. 4.8).

Toxicitate renală În timpul inducţiei remisiunii, când apare liza rapidă a celulelor, vor fi monitorizate valorile sanguine şi urinare ale acidului uric, deoarece se pot dezvolta hiperuricemie şi/sau hiperuricozurie cu apariţia riscului de dezvoltare a nefropatiei urice. Hidratarea și alcalinizarea urinei pot minimaliza potențialele complicații renale.

Insuficienţă renală şi/sau hepatică Se recomandă precauţie în timpul administrării 6-mercaptopurinei la pacienţii cu insuficienţă renală şi/sau hepatică. (vezi pct. 4.2 si 5.2). Trebuie luată în considerare reducerea dozelor la aceşti pacienţi iar răspunsul hematologic trebuie monitorizat cu atenţie.

Pancreatită în tratamentul în afara indicaţiilor al pacienţilor cu boală inflamatorie intestinală Pancreatita a fost raportată cu o frecvenţă ≥ 1/100 şi < 1/10 („frecventă”) la pacienţii trataţi pentru indicația neautorizată de boală inflamatorie intestinală.

Mutagenitate şi carcinogenitate Pacienţii cărora li se administrează terapie imunosupresivă, incluzând terapia cu mercaptopurină, sunt expuşi unui risc crescut de a dezvolta tulburări limfoproliferative şi alte tulburări maligne, în special neoplasm cutanat (melanom şi non-melanom), sarcoame (Kaposi şi non-Kaposi) şi neoplasm cervical uterin in situ. Riscul crescut pare să fie legat de intensitatea şi durata imunosupresiei. S-a raportat că întreruperea imunosupresiei poate determina regresia parţială a tulburării limfoproliferative.

Prin urmare, utilizarea unei scheme de tratament care conţine mai multe substanţe imunosupresive (inclusiv tiopurine) trebuie făcută cu atenţie, deoarece poate duce la apariţia de tulburări limfoproliferative, unele ducând chiar la decese raportate. Administrarea concomitentă a unei asocieri

de mai multe substanţe imunosupresive creşte riscul de tulburări limfoproliferative asociate cu virusul Epstein-Barr (VEB).

Creşterea numărului aberaţiilor cromozomiale a fost observată la nivelul limfocitelor periferice ale pacienţilor leucemici, la un pacient cu hipernefrom care a primit o doză necunoscută de 6-mercaptopurină şi la pacienţii cu afectare renală cronică trataţi cu doze de 0,4 – 1,0 mg/kg şi zi.

Având în vederea acţiunea acesteia asupra acidului dezoxiribonucleic (ADN) celular, 6-mercaptopurina este potenţial cancerigenă şi trebuie să se acorde atenţie riscului teoretic de carcinogeneză asociat cu acest tratament.

Au fost observate două cazuri de apariţie a leucemiei nonlimfatice acute la pacienţii care au primit 6-mercaptopurină, în combinaţie cu alte medicamente, pentru afecţiuni non-neoplazice. A fost raportat un singur caz în care un pacient a fost tratat pentru pioderma gangrenosum cu 6-mercaptopurină şi mai târziu a dezvoltat leucemie nonlimfatică acută, dar nu este clar dacă aceasta a fost parte a istoriei naturale a bolii sau dacă 6-mercaptopurina a jucat un rol determinant.

Un pacient cu boala Hodgkin tratat cu 6-mercaptopurină şi multiple medicamente citotoxice adiţionale a dezvoltat leucemie mieloblastică acută.

La 12 ani şi jumătate de la tratamentul cu 6-mercaptopurină pentru miastenia gravis, o femeie a dezvoltat leucemie mieloidă cronică.

Limfomul hepatosplenic cu celule T a fost raportat la pacienţi cu boală intestinală inflamatorie trataţi cu azatioprină (precursorul medicamentos al 6-mercaptopurinei) sau 6-mercaptopurină, cu sau fără tratament concomitent cu anticorpi anti-TNF alfa. Acest tip rar de limfom cu celule T are o evoluţie agresivă şi este, de obicei, letal (vezi şi pct. 4.8).boala intestinală inflamatorie (BII) este o indicaţie neautorizată.

Sindrom de activare macrofagică Sindromul de activare macrofagică este o afecțiune cunoscută, care poate pune în pericol viața și care poate apărea în asociere cu bolile autoimune, în special cu boala inflamatorie intestinală (BII) (indicaţie off-label); ar putea exista o posibilă susceptibilitate crescută de dezvoltare a acestei afecțiuni în asociere cu utilizarea mercaptopurinei. Dacă apare sindromul de activare macrofagică sau dacă este suspectat, evaluarea și terapia trebuie începute cât mai curând posibil, iar tratamentul cu mercaptopurină trebuie oprit. Medicii trebuie să fie atenți la simptomele de infecție, cum sunt infecţiile cu VEB și citomegalovirus (CMV), întrucât aceștia sunt factori declanșatori cunoscuți pentru sindromul de activare macrofagică.

Tulburări de metabolism și nutriție Administrarea de analogi de purină, azatioprină și mercaptopurină, poate interfera cu calea niacinei, având potențial de a conduce la deficit de acid nicotinic (pelagră). Au fost raportate puține cazuri cu utilizarea azatioprinei și mercaptopurinei, în special la pacienții cu boală inflamatorie intestinală (boală Crohn, colită ulceroasă). Diagnosticul de pelagră trebuie luat în considerare la un pacient care prezintă erupție cutanată pigmentată localizată (dermatită); gastroenterită (diaree); sau deficite neurologice, inclusiv declin cognitiv (demență). Trebuie inițiată îngrijirea medicală adecvată cu suplimente de niacină/nicotinamidă și trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu azatioprină.

Infecții Pacienții tratați cu 6-mercaptopurină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente imunosupresoare, inclusiv corticosteroizi, au prezentat o susceptibilitate crescută la infecții virale, fungice și bacteriene, incluzând infecție severă sau atipică, și reactivare virală. Boala infecțioasă și complicațiile pot fi mai severe la acești pacienți decât la pacienții netratați.

Expunerea prealabilă la sau infecția în antecedente cu virusul varicelo-zosterian trebuie avută în vedere înainte de începerea tratamentului. Pot fi luate în considerare ghidurile locale, inclusiv terapia profilactică, dacă este necesar. Analiza serologică înainte de începerea tratamentului trebuie avută în vedere cu privire la prezența virusului hepatitei B. Pot fi luate în considerare ghidurile locale, inclusiv terapia profilactică, pentru cazurile care au fost confirmate drept pozitive prin analiză serologică. Au fost raportate cazuri de septicemie neutropenică la pacienți care au primit 6-mercaptopurină pentru LLA. Dacă pacientul se infectează în timpul tratamentului, trebuie luate măsuri adecvate, care pot include terapie antimicrobiană adecvată şi îngrijire de susţinere.

Pacienții cu variantă a NUDT15 Pacienții care prezintă gena NUDT15 cu mutație moștenită sunt expuși unui risc crescut de toxicitate sSeveră cauzată de 6-mercaptopurină, cum ar fi leucopenie și alopecie în stadiu incipient, în urma unor doze convenționale de tratament cu tiopurine. Aceștia au nevoie, în general, de o reducere a dozei, în special cei cu varianta NUDT15 homozigotă (vezi pct. 4.2). Frecvența NUDT15 c.415C>T are o variabilitate etnică de aproximativ 10% la persoanele din Asia de Est, 4% la hispanici, 0,2% la europeni și 0% la africani. În orice caz, este necesară monitorizarea atentă a hemoleucogramei.

Copii și adolescenți Cazuri de hipoglicemie simptomatică au fost raportate la copiii cu leucemie limfoblastică acută (LLA) care au primit 6-mercaptopurină (vezi pct. 4.8). Majoritatea cazurilor raportate au fost la copii sub vârsta de șase ani sau cu un indice de masă corporală mic.

Interacţiuni Inhibitori ai xantinoxidazei Pacientii tratati cu inhibitori ai xantinoxidazei precum alopurinol, oxipurinol sau tiopurinol și 6 mercaptopurină ar trebui să primească doar 25% din doza uzuală de 6-mercaptopurină deoarece alopurinolul scade nivelul de catabolism al 6-mercaptopurinei (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Anticoagulante Atunci când se administrează anticoagulante orale concomitent cu 6-mercaptopurină, se recomandă monitorizarea mai atentă a INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).

Deficit ereditar ale enzimei tiopurin metiltransferază (TPMT) Există persoane cu deficienţă ereditară a enzimei tiopurin metiltransferază (TPMT) care pot fi neobişnuit de sensibile la efectul mielosupresiv al 6-mercaptopurinei şi predispuse la dezvoltarea rapidă a depresiei măduvei osoase după iniţierea tratamentului cu 6-mercaptopurină. Această problemă poate fi exacerbată prin administrarea concomitentă a medicamentelor care inhibă TPMT, cum sunt olsalazina, mesalazina sau sulfasalazina. A fost, de asemenea, raportată o posibilă asociere între activitatea scăzută a TPMT şi apariţia de leucemii secundare şi mielodisplazii la persoane tratate cu mercaptopurină în combinaţie cu alte citotoxice (vezi pct. 4.8). Aproximativ 0,3 % (1: 300) dintre pacienţi au foarte puţin sau deloc activitate enzimatică detectabilă. Aproximativ 10 % dintre pacienţi au activitate enzimatică detectabilă scăzută sau intermediară și 90% din persoane au o activitate normală TPMT. Poate fi, de asemenea, un grup de aproximativ 2%, care au activitate enzimatică detectabilă foarte mare. Există teste de laborator care pot fi folosite pentru a identifica persoanele cu deficienţă ereditară a enzimei tiopurin metiltransferază (TPMT), însă s-a demonstrat că aceste teste nu identifică toţi pacienţii expuşi acestui risc. Din această cauză se recomandă monitorizarea cu atenţie a rezultatelor testelor sangvine.

Rezistenţa încrucişată De obicei, există o rezistenţă încrucişată între 6-mercaptopurină şi 6-tioguanină.

Hipersensibilitate Pacienții suspectaţi că ar fi prezentat anterior o reacție de hipersensibilitate la 6-mercaptopurină nu trebuie să utilizeze azatioprină ca şi bioprecursor, cu excepția cazului în care pacientul a fost confirmat ca hipersensibil la 6-mercaptopurină în urma testelor alergologice, cu rezultate negative pentru azatioprină. Azatioprina este un bioprecursor al 6-mercaptopurinei iar pacienții cu antecedente de hipersensibilitate la azatioprină trebuie testaţi pentru hipersensibilitate la 6-mercaptopurină înainte de inițierea tratamentului.

Sindromul Lesch-Nyhan Există dovezi limitate care sugerează că nici 6-mercaptopurina şi nici azatioprina ca bioprecursor nu sunt eficiente la pacienții cu deficit de hipoxantin-guanin-fosforibozil transferază (sindromul Lesch- Nyhan). Utilizarea 6-mercaptopurinei sau a azatioprinei nu este recomandată la acești pacienți.

Expunerea la UV Pacienții tratați cu 6-mercaptopurină sunt mai sensibili la soare. Expunerea la lumina soarelui și lumina UV ar trebui să fie limitată, iar pacienții trebuie să poarte îmbrăcăminte de protecție și să folosească o cremă ecran cu factor de protecție ridicat.

Excipienţi Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să folosească acest medicament.

Manipularea în siguranţă a comprimatelor cu 6-mercaptopurină (vezi pct. 6.6).

Rezumatul profilului de siguranţă Principalul efect secundar al tratamentului cu 6-mercaptopurină este supresia măduvei osoase care duce la leucopenie și trombocitopenie.

Pentru 6-mercaptopurină nu există date clinice suficiente care să poată fi folosite pentru determinarea cu acurateţe a frecvenţei reacţiilor adverse. Categoriile de frecvență atribuite reacțiilor adverse de mai jos sunt estimări; pentru cele mai multe reacții, datele adecvate pentru calcularea incidenței nu sunt disponibile. Reacțiile adverse pot varia în incidența acestora în funcție de doza primită și, de asemenea, în cazul administrării în asociere cu alți agenți terapeutici.

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Tulburări hepatobiliare Frecvente Stază biliară, hepatotoxicitate Mai puţin Necroză hepatică. frecvente Afecţiuni cutanate şi ale Rare Alopecie ţesutului subcutanat Cu frecvenţă Fotosensibilitate, eritem nodos necunoscută Tulburări ale aparatului genital Rare Oligospermie tranzitorie. şi sânului

# – În cazul copiilor și adolescenților

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Tulburări hepatobiliare

6-mercaptopurina este hepatotoxică la animale şi la om. Din punct de vedere histologic la om au fost observate necroza hepatică şi staza biliară.

Incidenţa hepatotoxicităţii variază considerabil şi poate să apară la orice doză, dar mai frecvent atunci când este depăşită doza recomandată de 2,5 mg/kg corp şi zi sau 75 mg/m2 suprafaţă corporalăşi zi.

Monitorizarea funcţiei hepatice poate permite detectarea timpurie a hepatotoxicităţii. Nivelurile plasmatice foarte crescute ale gamma glutamil transferazei (GGT) pot fi în mod particular predictive pentru oprirea tratamentului din cauza hepatotoxicității. Aceasta este de obicei reversibilă dacă terapia cu 6-mercaptopurină este oprită suficient de rapid, dar au fost înregistrate şi cazuri de afectare ireversibilă a ficatului.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro