Puqod 150 mg

Adulți:Tratamentul trebuie ințiat de către medici specializați în abordarea terapeutică a bolilor pentru care este aprobat Puqod.

Pacienții copii și adolescenți: tratamentul trebuie inițiat numai după evaluarea pacientului de către echipa multidisciplinară (medici, radiologi, anatomopatologi) cu experiență în diagnosticul și tratamentul pneumopatiilor interstițiale difuze fibrozante (PID-F).

Doze Adulți

• Fibroză pulmonară idiopatică (FPI)
• Alte pneumopatii interstițiale difuze (PID) fibrozante cronice cu fenotip progresiv
• Pneumopatie interstițială difuză asociată sclerodermiei (PID-SSc)

Doza recomandată este de nintedanib 150 mg de două ori pe zi, administrată la interval de aproximativ 12 ore. Doza zilnică de 100 mg de două ori pe zi este recomandată a fi utilizată numai la pacienții care nu tolerează doza zilnică de 150 mg de două ori pe zi.

Dacă este omisă o doză, administrarea trebuie reluată cu următoarea doză recomandată, conform programului de administrare. Dacă este omisă o doză, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară. Doza zilnică maximă recomandată de 300 mg nu trebuie depășită.

Ajustări ale dozei În afara tratamentului simptomatic, dacă este cazul, abordarea terapeutică a reacțiilor adverse ale Puqod (vezi pct. 4.4 și 4.8) ar putea include scăderea dozei și întreruperea temporară a tratamentului până când reacția adversă specifică s-a remis până la niveluri care permit continuarea tratamentului. Tratamentul cu Puqod poate fi reluat cu doza totală (150 mg de două ori pe zi la pacienții adulți) sau cu o doză scăzută (100 mg de două ori pe zi la pacienții adulți). Dacă un pacient adult nu tolerează doze de 100 mg de două ori pe zi, tratamentul cu Puqod trebuie oprit.

Dacă diareea, greața și/sau vărsăturile persistă în pofida asistenței medicale adecvate de susținere (care include tratament antiemetic), poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Tratamentul poate fi reluat cu o doză redusă (100 mg de două ori pe zi la pacienții adulți) sau cu doza integrală (150 mg de două ori pe zi la pacienții adulți). În caz de diaree, greață și/sau vărsături severe care persistă în pofida tratamentului simptomatic, tratamentul cu Puqod trebuie oprit (vezi pct. 4.4).

În caz de întreruperi din cauza creșterii concentrațiilor aspartat aminotransferazei (AST) sau alanin aminotransferazei (ALT) > 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN), după ce transaminazele au revenit la valorile inițiale, tratamentul cu Puqod poate fi reluat cu o doză scăzută (100 mg de două ori pe zi la pacienții adulți), care poate fi ulterior crescută până la doza totală (150 mg de două ori pe zi la pacienții adulți) (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani

• Tratamentul pneumopatiilor interstițiale difuze (PID) fibrozante progresive, semnificative clinic
• Tratamentul pneumopatiei interstițiale difuze asociate sclerodermiei (PID-SSc)

Procesul de creștere trebuie monitorizat periodic, și evaluarea modificării plăcii de creștere epifizare prin examen de imagistică osoasă anuală este recomandată la pacienții cu epifize deschise. Oprirea tratamentului trebuie avută în vedere la pacienții care dezvoltă semne de afectare a creșterii sau modificări ale plăcilor de creștere epifizară (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Examinarea stomatologică trebuie efectuată cu regularitate, cel puțin o dată la 6 luni, până când dezvoltarea dentiției este finalizată (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Doza recomandată de Puquod la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani depinde de greutatea pacientului și se administrează de două ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore (vezi Tabelul 1). Doza trebuie ajustată în funcție de greutate pe măsură ce tratamentul progresează.

Puqod este disponibil numai sub formă de capsule moi de 100 mg și 150 mg. Prin urmare, nu este posibilă administrarea de Puqod la copii și adolescenți care necesită o doză mai mică de 100 mg. Dacă este necesară o doză alternativă, trebuie utilizate alte medicamente cu nintedanib care oferă o astfel de opțiune.

Grupe speciale de pacienți

Pacienți vârstnici (≥ 65 ani) Nu au fost observate diferențe globale în ceea ce privește siguranța și eficacitatea la pacienții vârstnici. Nu este necesară ajustarea prealabilă a dozei la pacienții vârstnici. Necesitatea scăderii dozei poate fi mai mare la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, în vederea gestionării reacțiilor adverse (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții adulți, adolescenți și copii cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica nintedanibului nu au fost studiate la pacienții adulți, adolescenți și copii cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea nintedanib nu au fost studiate la pacienții copii cu vârsta mai mică de 6 ani. Prin urmare, tratamentul cu nintedanib la copii cu vârsta sub 6 ani nu este recomandat. Nintedanib nu a fost studiat la pacienți cu o greutate mai mică de 13,5 kg și de aceea nu este recomandat la această grupă de pacienți (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare Puqod este destinat administrării orale. Capsulele trebuie administrate cu alimente, înghițite întregi cu apă și nu trebuie mestecate. Capsula nu trebuie deschisă sau zdrobită, pentru a preveni expunerea accidentală a persoanelor care manipulează capsulele (vezi pct. 6.6).

Capsulele de Puquod pot fi administrate cu o cantitate mică (o linguriță) de alimente moi, reci sau la temperatura camerei, de exemplu piure de mere sau budincă de ciocolată, și trebuie înghițite imediat nemestecate, pentru a garanta menținerea intactă a capsulei.

Tulburări gastro-intestinale Diaree În cadrul studiilor clinice (vezi pct. 5.1), diareea a fost reacția adversă gastro-intestinală cel mai frecvent raportată (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienților, reacția adversă a fost de intensitate ușoară până la moderată și a survenit în primele 3 luni de tratament.

În perioada ulterioară punerii pe piață, au fost raportate cazuri grave de diaree care duc la deshidratare și tulburări electrolitice. Pacienții trebuie tratați de la apariția primelor semne prin hidratare adecvată și medicamente antidiareice, de exemplu loperamida și poate necesita reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Tratamentul cu Puqod poate fi reluat cu o doză scăzută sau cu doza totală (vezi pct. 4.2 Ajustări ale dozei). În caz de diaree severă persistentă în pofida tratamentului simptomatic, administrarea Puqod trebuie oprită.

Greață și vărsături Greața și vărsăturile au fost reacțiile adverse gastro-intestinale raportate frecvent (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienților cu greață și vărsături, evenimentul a fost de intensitate ușoară până la moderată. În cadrul studiilor clinice, greața a dus la oprirea administrării Puqod la până la 2,1% dintre pacienți, iar vărsăturile au dus la oprirea administrării Puqod la până la 1,4% dintre pacienți.

Dacă simptomele persistă în pofida tratamentului suportiv (incluzând tratament antiemetic) adecvat, pot fi necesare scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. Tratamentul poate fi reluat cu o doză scăzută sau cu doza totală (vezi pct. 4.2 Ajustări ale dozei). În cazul simptomelor severe persistente, tratamentul cu Puqod trebuie oprit.

Funcția hepatică Siguranța și eficacitatea nintedanib nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B conform clasificării Child Pugh) sau severă (clasa C conform clasificării Child Pugh). Prin urmare, tratamentul cu Puqod nu este recomandat la acești pacienți (vezi pct. 4.2). Din cauza expunerii

crescute, riscul de reacții adverse poate fi crescut la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child Pugh). Pacienții adulți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child Pugh) trebuie tratați cu o doză redusă de Puqod (vezi pct. 4.2 și 5.2).

În asociere cu tratamentul cu nintedanib au fost observate cazuri de leziuni hepatice induse de medicament, inclusiv leziuni hepatice severe cu rezultat letal. Majoritatea evenimentelor hepatice se produc în primele trei luni de tratament. Prin urmare, concentrațiile transaminazelor hepatice și ale bilirubinei trebuie investigate înainte de începerea tratamentului și în prima lună de tratament cu Puqod. Pacienții trebuie să fie apoi monitorizați la intervale regulate pe durata următoarelor două luni de tratament și apoi periodic (de exemplu la fiecare vizită a pacientului) sau după cum este indicat din punct de vedere clinic.

Creșterile concentrațiilor enzimelor hepatice (ALT, AST, fosfataza alcalină serică (FAL), gamaglutamiltransferaza (GGT), vezi pct. 4.8) și ale bilirubinei au fost reversibile la reducerea sau întreruperea administrării dozei, în majoritatea cazurilor. În cazul în care sunt determinate creșteri ale concentrațiilor transaminazelor (AST sau ALT) > 3 x LSVN, se recomandă scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu Puqod, iar pacientul trebuie monitorizat îndeaproape. După ce transaminazele au revenit la valorile inițiale, tratamentul cu Puqod poate fi reluat cu doza totală sau reluat cu o doză scăzută, care poate fi ulterior crescută până la doza totală (vezi pct. 4.2 Ajustări ale dozei). În cazul în care orice creșteri ale valorilor analizelor hepatice sunt asociate cu semne clinice sau simptome de afectare hepatică, de exemplu icter, tratamentul cu Puqod trebuie oprit în mod permanent. Trebuie căutate cauzele alternative ale creșterilor concentrațiilor enzimelor hepatice.

Pacienții adulți cu o greutate corporală scăzută (< 65 kg), pacienții asiatici și femeile prezintă un risc mai crescut de creșteri ale enzimelor hepatice. Expunerea la nintedanib a crescut linear cu vârsta pacientului, ceea ce poate duce la un risc mai mare de apariție a creșterilor concentrațiilor enzimelor hepatice (vezi pct. 5.2). Se recomandă monitorizarea strictă la pacienții care prezintă factori de risc de acest tip.

Funcția renală În timpul utilizării nintedanibului au fost raportate cazuri de disfuncție renală/insuficiență renală, uneori cu rezultat letal (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați în timpul tratamentului cu nintedanib, acordând o atenție specială pacienților care prezintă factori de risc pentru disfuncție renală/insuficiență renală. În caz de disfuncție renală/insuficiență renală, trebuie avută în vedere ajustarea tratamentului (vezi pct. 4.2 Ajustări ale dozei).

Hemoragie Inhibarea receptorilor pentru factorul de creștere endotelial vascular (RFCEV) ar putea fi asociată cu un risc crescut de hemoragie.

Pacienții cu risc cunoscut de hemoragie, incluzând pacienții cu predispoziție congenitală la hemoragie sau pacienții cărora li s-a administrat o doză completă de tratament anticoagulant, nu au fost incluși în studiile clinice. În perioada ulterioară punerii pe piață au fost raportate evenimente hemoragice nongrave și grave, dintre care unele au fost letale (inclusiv la pacienții cu sau fără tratament concomitent cu anticoagulante sau cu alte medicamente care ar putea cauza hemoragie). Prin urmare, acestor pacienți trebuie să li se administreze tratament cu Puqod numai dacă beneficiul prevăzut depășește riscul potențial.

Evenimente tromboembolice arteriale Pacienții cu antecedente recente de infarct miocardic sau accident vascular cerebral au fost excluși din studiile clinice. În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienți adulți, evenimentele tromboembolice arteriale au fost mai puțin frecvent raportate (nintedanib 2,5% față de placebo 0,7% pentru INPULSIS; nintedanib 0,9% față de placebo 0,9% pentru INBUILD; nintedanib 0,7% față de placebo 0,7% pentru SENSCIS). În cadrul studiilor clinice INPULSIS, un procent mai mare de pacienți au prezentat infarct miocardic în grupul căruia i s-a administrat nintedanib (1,6%) comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo (0,5%), în timp ce reacțiile adverse care reflectă boala cardiacă ischemică au fost

echilibrate între grupurile cu nintedanib și placebo. În cadrul studiului clinic INBUILD, infarctul miocardic a fost observat cu frecvență scăzută: nintedanib 0,9% față de placebo 0,9%. În cadrul studiului clinic SENSCIS, infarctul miocardic a fost observat cu frecvență scăzută în grupul cu administrare de placebo (0,7%) și nu a fost observat în grupul de tratament cu nintedanib. Se impune prudență atunci când se administrează tratamentul la pacienții cu risc cardiovascular crescut, incluzând arteriopatie coronariană diagnosticată. Întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere la pacienții care dezvoltă semne și simptome de ischemie miocardică acută.

Anevrisme și disecții arteriale Utilizarea inhibitorilor căii FCEV la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării Puqod, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.

Tromboembolie venoasă În cadrul studiilor clinice nu s-a observat un risc crescut de tromboembolie venoasă la pacienții tratați cu nintedanib. Din cauza mecanismului de acțiune al nintedanibului, pacienții ar putea prezenta un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Perforații gastro-intestinale și colită ischemică În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienți adulți, procentul pacienților care au prezentat perforații a fost de până la 0,3% în ambele grupuri de tratament. Din cauza mecanismului de acțiune al nintedanibului, pacienții ar putea prezenta un risc crescut de perforații gastro-intestinale. În perioada ulterioară punerii pe piață au fost raportate cazuri de perforații gastro-intestinale și de colită ischemică, dintre care unele au fost letale. Se impune prudență deosebită atunci când se administrează tratamentul la pacienții cărora li s-au efectuat anterior intervenții chirurgicale abdominale, la pacienții cu antecedente de ulcer gastro-duodenal, boală diverticulară sau cărora li se administrează concomitent corticosteroizi sau AINS. Administrarea Puqod trebuie începută la cel puțin 4 săptămâni după o intervenție chirurgicală abdominală. Tratamentul cu Puqod trebuie oprit permanent la pacienții care dezvoltă perforație gastro-intestinală sau colită ischemică. În mod excepțional, administrarea Puqod poate fi reluată după remisiunea completă a colitei ischemice și evaluarea atentă a stării pacientului și a altor factori de risc.

Proteinurie în intervalul nefrotic și microangiopatie trombotică După punerea pe piață a fost raportat un număr foarte mic de cazuri de proteinurie în intervalul nefrotic, cu sau fără afectarea funcției renale. Constatările histologice în cazurile individuale au fost în concordanță cu microangiopatia glomerulară, cu sau fără trombi renali. A fost observată remiterea simptomelor după oprirea administrării nintedanib, cu proteinurie reziduală în unele cazuri. La pacienții care dezvoltă semne sau simptome de sindrom nefrotic trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

Inhibitorii căii FCEV au fost asociați cu microangiopatie trombotică (MAT), inclusiv câteva cazuri foarte izolate raportate pentru nintedanib. Dacă apar constatări de laborator sau clinice asociate cu MAT la un pacient căruia i se administrează nintedanib, tratamentul cu nintedanib trebuie oprit și trebuie să se efectueze o evaluare minuțioasă pentru depistarea MAT.

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) După punerea pe piață au fost raportate unele cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR). SEPR este o tulburare neurologică (confirmată cu ajutorul procedurilor de imagistică prin rezonanță magnetică) ce se poate manifesta prin cefalee, hipertensiune arterială, tulburări de vedere, criză convulsivă, letargie, confuzie și alte afectări vizuale și neurologice și care poate avea rezultat letal. S-a raportat prezența SEPR în asociere cu alți inhibitori ai FCEV. Dacă se suspicionează SEPR, tratamentul cu nintedanib trebuie oprit. Nu există experiență privind reinițierea tratamentului cu nintedanib la pacienți care au manifestat anterior SEPR, iar decizia reinițierii este la latitudinea medicului.

Hipertensiune arterială

Administrarea Puqod poate crește tensiunea arterială. Măsurarea tensiunii arteriale sistemice trebuie efectuată periodic, conform indicațiilor clinice.

Hipertensiune pulmonară Datele privind utilizarea nintedanib la pacienții cu hipertensiune pulmonară sunt limitate. Pacienții cu hipertensiune pulmonară semnificativă (indice cardiac ≤ 2 l/min și m2 sau cu administrare parenterală de epoprostenol/treprostinil sau cu insuficiență cardiacă dreaptă semnificativă) au fost excluși din studiile clinice INBUILD și SENSCIS. Puqod nu trebuie administrat paciențiilor cu hipertensiune pulmonară severă. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienților cu hipertensiune pulmonară de intensitate ușoară până la moderată.

Complicații ale vindecării plăgii În cadrul studiilor clinice nu s-a observat o frecvență crescută a tulburărilor legate de vindecarea plăgii. Pe baza mecanismului de acțiune, nintedanib poate afecta vindecarea plăgii. Nu s-au efectuat studii specifice care să investigheze efectul nintedanibului asupra vindecării plăgii. Ca urmare, tratamentul cu Puqod trebuie început sau – în cazul întreruperii perioperatorii – reluat numai în funcție de evaluarea clinică a vindecării adecvate a plăgii.

Administrarea concomitentă cu pirfenidonă În cadrul unui studiu farmacocinetic specific, tratamentul concomitent cu nintedanib și pirfenidonă a fost investigat la pacienți cu FPI. Pe baza acestor rezultate, nu există dovezi ale unei interacțiuni farmacocinetice intermedicamentoase relevante între nintedanib și pirfenidonă atunci când sunt administrate în asociere (vezi pct. 5.2). Dată fiind similaritatea profilurilor de siguranță pentru ambele medicamente, pot fi așteptate reacții adverse cu efect aditiv, inclusiv reacții adverse gastro-intestinale și hepatice. Raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent cu pirfenidonă nu a fost stabilit.

Efectul asupra intervalului QT În cadrul programului de studii clinice privind nintedanib, nu s-au observat dovezi privind prelungirea intervalului QT (pct. 5.1). Deoarece se cunoaște faptul că alți inhibitori de tirozin kinază exercită un efect asupra intervalului QT, se impune prudență atunci când se administrează nintedanib la pacienții care pot prezenta o prelungire a intervalului QTc.

Copii și adolescenți Datele privind utilizarea nintedanib la pacienții copii și adolescenți sunt limitate la un subgrup mic de pneumopatii interstițiale difuze fibrozante (vezi pct. 5.1). Acest subgrup nu acoperă toate etiologiile asociate cu pneumopatia interstițială difuză fibrozantă progresivă la pacienții copii și adolescenți.

Există un grad ridicat de incertitudine în ce privește amploarea beneficiului tratamentului la pacienții copii și adolescenți decât la adulți.

Măsurile de precauție menționate mai sus pentru pacienții adulți trebuie respectate și în cazul pacienților copii și adolescenți. Pentru recomandări specifice privind reducerea dozei la copii și adolescenți, vezi Tabelul 1. Particularitățile pentru copii și adolescenți sunt prezentate mai jos:

Dezvoltare și creștere osoasă În studiile preclinice au fost observate modificări reversibile ale plăcii epifizare (vezi pct. 5.3). Într-un studiu clinic la copii și adolescenți scăderea semnificativă a ratei de creștere nu a fost observată când aceștia au luat nintedanib. Cu toate acestea, nu sunt disponibile date privind siguranța pe termen lung la copii și adolescenți. Procesul de creștere trebuie monitorizat periodic și se recomandă evaluarea modificărilor plăcii de creștere epifizare prin imagistică osoasă anuală la pacienții cu epifize deschise. Trebuie să fie avută în vedere oprirea tratamentului la pacienții care dezvoltă semne de afectare a creșterii sau modificări ale plăcii de creștere epifizare.

Tulburări ale dezvoltării dinților

În studiile preclinice au fost observate tulburări ale dezvoltării dinților (vezi pct. 5.3). Într-un studiu clinic pediatric, riscul de tulburări ale dezvoltării dinților nu a fost confirmat. Ca măsură de precauție, examinarea stomatologică trebuie efectuată cu regularitate, cel puțin o dată la fiecare 6 luni, până când dezvoltarea dentiției este finalizată.

Rezumat al profilului de siguranță În cadrul studiilor clinice și în experiența ulterioară punerii medicamentului pe piață, cele mai frecvent raportate reacții adverse asociate cu administrarea nintedanibului includ diaree, greață și vărsături, durere abdominală, apetit alimentar scăzut, scădere ponderală și creștere a concentrațiilor enzimelor hepatice.

Pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse selectate vezi pct. 4.4.

Tabelul 2: Rezumatul RAM în funcție de categoria de frecvență

Descrierea anumitor reacții adverse

Diaree În cadrul studiilor clinice (vezi pct. 5.1), diareea a reprezentat evenimentul gastro-intestinal raportat cel mai frecvent. La majoritatea pacienților, evenimentul a fost de intensitate ușoară până la moderată. Mai mult de două treimi dintre pacienții care au prezentat diaree au raportat prima manifestare a acesteia încă din primele trei luni de tratament. La majoritatea pacienților, reacțiile adverse s-au remis după administrarea tratamentului antidiareic, scăderea dozei sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Evenimentele de diaree raportate în cadrul studiilor clinice sunt prezentate în Tabelul 3:

Tabelul 3: Diareea în cadrul studiilor clinice, în decurs de 52 săptămâni

INPULSIS INBUILD SENSCIS Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Diaree 18,4% 62,4% 23,9% 66,9% 31,6% 75,7% Diaree 0,5% 3,3% 0,9% 2,4% 1,0% 4,2% severă Diaree care a dus la reducerea 0% 10,7% 0,9% 16,0% 1,0% 22,2% dozei de nintedanib Diaree care a dus la oprirea 0,2% 4,4% 0,3% 5,7% 0,3% 6,9% administrării nintedanib

Creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice În cadrul studiilor INPULSIS, creșteri ale concentrațiilor enzimelor hepatice (vezi pct. 4.4) au fost raportate la 13,6% comparativ cu 2,6% dintre pacienții tratați cu nintedanib, respectiv placebo. În cadrul studiului clinic INBUILD, creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice a fost raportată la 22,6% comparativ cu 5,7% dintre pacienții tratați cu nintedanib, respectiv placebo. În cadrul studiului clinic SENSCIS, creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice a fost raportată la 13,2% comparativ cu 3,1% dintre pacienții tratați cu nintedanib, respectiv placebo. Creșterile concentrațiilor enzimelor hepatice au fost reversibile și nu au fost asociate cu boală hepatică cu manifestări clinice. Pentru informații ulterioare privind grupe speciale de pacienți, măsuri recomandate și ajustări ale dozelor în caz de diaree și creșteri ale concentrațiilor enzimelor hepatice, vezi pct. 4.4 și respectiv, 4.2.

Sângerare În cadrul studiilor clinice, frecvența pacienților care au prezentat sângerare a fost ușor mai crescută la pacienții tratați cu nintedanib sau comparabilă între grupurile de tratament (nintedanib 10,3% comparativ cu placebo 7,8% pentru INPULSIS; nintedanib 11,1% comparativ cu placebo 12,7% pentru INBUILD; nintedanib 11,1% comparativ cu placebo 8,3% pentru SENSCIS). Epistaxisul non-grav a fost evenimentul hemoragic raportat cel mai frecvent. Evenimentele hemoragice grave au survenit cu frecvențe scăzute în cele 2 grupuri de tratament (nintednaib 1,3% comparativ cu placebo 1,4% pentru INPULSIS; nintedanib 0,9% comparativ cu placebo 1,5% pentru INBUILD; nintedanib 1,4% comparativ cu placebo 0,7% pentru SENSCIS). Evenimentele de sângerare raportate ulterior punerii medicamentului pe piață includ, fără limitare, sistemele gastro-intestinal, respirator și nervos central, cel mai frecvent fiind raportate la nivel gastro-intestinal (vezi pct. 4.4).

Proteinurie În cadrul studiilor clinice, frecvența pacienților care au prezentat proteinurie a fost scăzută și comparabilă între grupurile de tratament (nintedanib 0,8% comparativ cu placebo 0,5% pentru INPULSIS; nintedanib 1,5% comparativ cu placebo 1,8% pentru INBUILD; nintedanib 1,0% comparativ cu placebo 0,0% pentru SENSCIS). Sindromul nefrotic nu a fost raportat în studiile clinice. După punerea pe piață a fost raportat un număr foarte mic de cazuri de proteinurie în intervalul nefrotic, cu sau fără afectarea funcției renale. Constatările histologice în cazurile individuale au fost în concordanță cu microangiopatia glomerulară, cu sau fără trombi renali. A fost observată remiterea simptomelor după oprirea administrării nintedanib, cu proteinurie reziduală în unele cazuri. La pacienții care dezvoltă semne sau simptome de sindrom nefrotic trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți Datele privind siguranța nintedanibului la copii și adolescenți sunt limitate. În total au fost tratați 39 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, în cadrul unui studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, urmat de tratament în regim deschis cu nintedanib, cu durată variabilă (vezi pct. 5.1). În concordanță cu profilul de siguranță observat la pacienții adulți cu FPI, alte PID fibrozante cronice cu fenotip progresiv și PID-SSc, reacțiile adverse raportate cel mai frecvent la nintedanib în perioada controlată cu placebo au fost diaree (38,5%), vărsături (26,9%), greață (19,2%), durere abdominală (19,2%) și cefalee (11,5%).

Tulburările hepatobiliare raportate la nintedanib în perioada controlată cu placebo au fost leziune hepatică (3,8%) și creștere a valorilor rezultatelor la testul funcțional hepatic (3,8%). Din cauza datelor limitate, nu există siguranța că riscul de leziune hepatică indusă de medicament este similar la copii și adolescenți comparativ cu riscul la adulți (vezi pct. 4.4).

Pe baza constatărilor preclinice, dezvoltarea osoasă, creșterea și dezvoltarea dinților au fost monitorizate drept riscuri potențiale în studiul clinic efectuat la copii și adolescenți (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.3).

Procentul de pacienți cu modificări patologice apărute sub tratament la nivelul plăcilor epifizare, care a fost similar în toate grupurile de tratament în săptămâna 24 (7,7% în ambele grupuri de tratament). Până în săptămâna 52, procentul de pacienți cu constatări patologice a fost pentru nintedanib/nintedanib: 11,5% și pentru placebo/nintedanib: 15,4%.

Procentul de pacienți cu modificări patologice apărute sub tratament la examinare sau imagistică stomatologică, care a fost de 46,2% în grupul cu nintedanib și de 38,5% în grupul cu placebo până în săptămâna 24. Până în săptămâna 52, procentul de pacienți cu modificări patologice a fost pentru nintedanib/nintedanib: 50,0% și pentru placebo/nintedanib: 46,2%.

Nu sunt disponibile date privind siguranța pe termen lung la copii și adolescenți. Există incertitudini în ceea ce privește impactul potențial asupra creșterii, dezvoltării dinților, pubertății și riscul de leziune hepatică.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro