Produodopa 240 mg/ml+12 mg/ml

Doze

Produodopa se administrează sub formă de perfuzie subcutanată continuă, 24 de ore pe zi.

Rata de perfuzare inițială recomandată pentru Produodopa este stabilită prin convertirea aportului de levodopa din timpul zilei în doze echivalente de levodopa (LE – levodopa equivalents) și apoi prin

creșterea acesteia pentru a corespunde unei administrări pe o durată de 24 de ore (vezi Începerea tratamentului). Doza poate fi ajustată pentru a obține un răspuns clinic care maximizează timpul funcțional „On” (activ) și reduce la minimum numărul și durata episoadelor „Off” (inactiv) și a episoadelor „On” (activ) cu diskinezie deranjantă. Doza zilnică maximă recomandată de foslevodopa este de 6000 mg (sau 25 ml de Produodopa pe zi, echivalent cu aproximativ 4260 mg de levodopa pe zi).

Produodopa înlocuiește medicamentele care conțin levodopa și inhibitorii de catecol-O-metil transferază (COMT). Dacă este necesar, pot fi utilizate concomitent alte clase de medicamente pentru boala Parkinson.

Începerea tratamentului Pacienții selectați pentru administrarea tratamentului cu Produodopa trebuie să fie capabili să înțeleagă și să folosească ei înșiși sistemul de administrare sau cu asistență din partea unei persoane care îi îngrijește.

Pacienții trebuie instruiți cu privire la utilizarea adecvată a Produodopa și a sistemului de administrare (vezi Mod de administrare) înainte de a începe tratamentul cu Produodopa și, dacă este cazul, după începerea tratamentului.

Sunt necesari trei pași pentru a începe tratamentul cu Produodopa.

• Pasul 1: Calculați LE pe baza medicamentelor care conțin levodopa utilizate în timpul perioadei de veghe a pacientului.

• Pasul 3: Stabiliți volumul dozei de încărcare.

Pasul 1: Calculați LE pe baza medicamentelor care conțin levodopa utilizate în timpul perioadei de veghe a pacientului.

Cantitatea de levodopa din toate formele farmaceutice de administrare ale medicamentelor care conțin levodopa utilizate în timpul perioadei de veghe (de obicei 16 ore/zi) trebuie convertită în LE utilizând factorul de multiplicare a dozei corespunzător, din Tabelul 1, și apoi însumată. Pentru acest calcul, luați în considerare numai levodopa și inhibitorii de COMT. Nu includeți în acest calcul levodopa de salvare sau orice alt medicament sau terapie antiparkinson, inclusiv medicamentele luate în afara perioadei de veghe (de exemplu, administrarea medicației pe timpul nopții). Dacă sunt administrați oricare inhibitori de COMT într-o perioadă de 24 de ore, indiferent de doza de inhibitor, trebuie aplicat un factor de corecție la suma LE, așa cum este prezentat în Tabelul 1.

Consultați Tabelul 2 pentru ratele cu care se începe perfuzarea, sugerate pentru Produodopa pe baza LE calculate la Pasul 1.

Rata orară de perfuzare a Produodopa din Tabelul 2 se bazează pe aportul LE a unui pacient în timpul unei perioade obișnuite de veghe de 16 ore (LE16).

Dacă LE stabilită la Pasul 1 s-a bazat pe o perioadă de veghe, fie mai lungă fie mai scurtă decât cea de 16 ore, LE trebuie ajustată la o perioadă de 16 ore. Pentru a face adaptarea la o perioadă de 16 ore, luați LE calculată la Pasul 1, împărțiți-o la numărul de ore în care pacientul este în mod obișnuit treaz și apoi înmulțiți cu 16. Apoi, consultați Tabelul 2 pentru ratele de perfuzare de început, sugerate pentru Produodopa. O alternativă este calcularea ratei de perfuzare orară de început conform formulei prezentate în Tabelul 2, unde X este numărul de ore de veghe ale pacientului/zi.

Rata orară de perfuzare stabilită în acest pas trebuie introdusă ca rată de perfuzare de bază atunci când se programează pompa (pentru detalii, consultați instrucțiunile de utilizare a pompei).

• LE totală zilnică pe o perioadă de 16 ore este crescută cu 50% pentru a calcula doza pentru 24 de ore.
• Foslevodopa administrată subcutanat este cu 8% mai biodisponibilă decât levodopa absorbită enteral.
• Raportul dintre greutatea moleculară a foslevodopa și a levodopa este de 1,41:1.
• Un mililitru de Produodopa conține 240 mg de foslevodopa și 12 mg de foscarbidopa.
• Majoritatea pacienților cu boala Parkinson sunt tratați cu medicamente cu administrare orală pentru boala Parkinson în timpul perioadei lor de veghe (de obicei, perioada de tratament este de 16 ore/zi); odată ce cantitatea de foslevodopa necesară pentru o perioadă de 16 ore a fost calculată, aceasta este împărțită la 240 mg pentru a determina numărul de mililitri necesari în perioada de 16 ore și apoi împărțită la 16 ore pentru a stabili rată orară de perfuzare.

LE = doză echivalentă de levodopa; LD = levodopa.

Pasul 3: Stabiliți volumul dozei de încărcare.

O doză de încărcare poate fi administrată imediat înainte de începerea perfuziei orare pentru a obține rapid controlul simptomelor la începerea tratamentului cu Produodopa în stare „Off” (inactiv) (sau dacă pompa a fost oprită mai mult de 3 ore). Dozele de încărcare pot fi administrate fie prin intermediul pompei, fie folosind comprimate orale de carbidopa-levodopa cu eliberare imediată.

În Tabelul 3 se indică volumul dozei de încărcare recomandată (ml) pentru Produodopa, care trebuie programat în pompă (consultați instrucțiunile de utilizare a pompei pentru detalii) și cantitatea corespunzătoare de levodopa cu eliberare imediată (mg), indiferent de inhibitorul periferic al DOPA-decarboxilazei (de exemplu, carbidopa, benserazidă) administrat concomitent.

Volumul recomandat al dozei de încărcare Cantitatea aproximativă corespunzătoare (ml) care trebuie programat în pompă de levodopa (mg) 0,6 100 0,9-1,2 150-200 1,5-1,8 250-300 2,0 350 0,1 ml de Produodopa conțin 24 mg de foslevodopa (echivalentul a aproximativ 17 mg de levodopa). Pompa poate să administreze o doză de încărcare cuprinsă între 0,1 ml până la un maxim de 3,0 ml, în trepte de 0,1 ml.

Optimizare și întreținere

Medicul sau asistenta medicală pot ajusta rata orară inițială de perfuzare pentru a obține răspunsul clinic optim pentru pacient. Rata orară de perfuzare trebuie administrată în continuu pe parcursul perioadei de perfuzare zilnică de 24 de ore. Dacă se dorește, medicul sau asistenta medicală pot programa și activa 2 rate orare de perfuzare alternative (scăzute/crescute). Toate ratele de perfuzare pot fi ajustate în creștere cu trepte de 0,01 ml/oră (ceea ce este echivalent cu aproximativ 1,7 mg de levodopa /oră) și nu trebuie să depășească 1,04 ml /oră [sau aproximativ 4260 mg de levodopa pe zi (6000 mg de foslevodopa pe zi)]. Pompa încorporează acces securizat la configurarea dozei pentru a împiedica modificarea de către pacienți a debitelor lor preprogramate sau a funcționalității Dozei Suplimentare.

Produodopa poate fi administrat în monoterapie sau, dacă este necesar, în asociere cu alte medicamente pentru boala Parkinson, pe baza evaluării medicului sau asistentei medicale. O reducere a altor medicamente administrate concomitent pentru boala Parkinson, urmată de o ajustare a dozei de Produodopa, poate fi luată în considerare în timpul perfuziei cu Produodopa. Nu a fost studiată utilizarea concomitentă a Produodopa cu alte medicamente care conțin levodopa sau cu medicamente care influențează semnificativ concentrațiile dopaminei sinaptice (cum sunt inhibitorii de COMT).

Debit alternativ

Pompa permite, de asemenea, programarea a 2 opțiuni alternative de rate de perfuzare pentru utilizare de către pacient (scăzute/crescute). Ratele alternative de perfuzare trebuie activate și preprogramate de către medicul sau asistenta medicală și pot fi selectate de către pacienți în funcție de nevoile lor, de exemplu, scăderea dozei pe timp de noapte sau creșterea dozei în timpul unei activități intense prelungite (consultați instrucțiunile de utilizare a pompei pentru detalii).

Doze suplimentare

Dacă acest lucru este permis de către medicul sau asistenta medicală, pacienții își pot auto-administra o Doză Suplimentară pentru a controla simptomele acute „Off” apărute suplimentar în timpul perfuziei continue. Volumul dozei suplimentare poate fi ales dintre 5 opțiuni (vezi Tabelul 4). Funcția de doză suplimentară este limitată la cel mult 1 doză suplimentară pe oră. Dacă pacientul utilizează 5 sau mai multe doze suplimentare în timpul perioadei de tratament de 24 de ore/zi, trebuie luată în considerare o revizuire a ratei de perfuzare de bază. Capacitatea de a activa această funcție, precum și timpul minim necesar între dozele suplimentare, sunt determinate de medicul sau asistenta medicală și nu pot fi modificate de către pacient (consultați instrucțiunile de utilizare a pompei pentru detalii despre programarea funcției de Doză Suplimentară).

Mod de administrare

Produodopa se administrează subcutanat, de preferință la nivelul abdomenului, evitând zona cu o rază de 5 cm din jurul buricului. Utilizați o tehnică aseptică atunci când pregătiți și administrați acest medicament. Setul de perfuzie (canula) poate rămâne în poziție până la 3 zile când medicamentul este perfuzat în continuu. Schimbați locul de perfuzare și utilizați un nou set de perfuzie cel puțin la interval de 3 zile. Se recomandă ca noile locuri de perfuzare să fie la cel puțin 2,5 cm distanță de locurile utilizate în ultimele 12 zile. Produodopa nu trebuie perfuzat în zonele în care locul este

dureros, prezintă echimoze, eritem sau indurație. Pentru administrarea Produodopa trebuie utilizată numai pompa Vyafuser (consultați instrucțiunile de utilizare a pompei pentru detalii) folosind articole pentru perfuzie sterile, de unică folosință (seringă, set de perfuzie și adaptor pentru flacon) calificate pentru utilizare. Pacienții trebuie instruiți cu privire la utilizarea adecvată a Produodopa și a sistemului de administrare (pompă, flacon cu soluție, adaptor pentru flacon, seringă, set de perfuzie, accesoriu de transport, baterie reîncărcabilă și încărcător) înainte de a începe tratamentul cu Produodopa și, dacă este cazul, după începerea tratamentului.

Într-un studiu de farmacocinetică încrucișat, administrarea de Produodopa la nivelul brațului și al coapsei a dus la o expunere aproape echivalentă cu administrarea la nivelul abdomenului (vezi pct. 5.2 Absorbție). Siguranța și eficacitatea pe termen lung a administrării la nivelul brațului și al coapsei nu au fost evaluate.

Medicamentul trebuie păstrat și manipulat conform descrierii de la pct. 6.4, Precauții speciale pentru păstrare. Flacoanele cu medicament sunt numai pentru o singură utilizare. Odată ce conținutul unui flacon este transferat în seringă, conținutul seringii trebuie administrat în decurs de 24 de ore. Flacoanele de medicamente folosite și seringile trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale. Seringile trebuie eliminate, chiar dacă mai conțin resturi de medicament, conform instrucțiunilor profesionistului din domeniul sănătății (vezi pct. 6.6 Precauții speciale pentru eliminare).

Întreruperea tratamentului

Întreruperea bruscă sau scăderea rapidă a dozei de Produodopa, fără administrarea unui tratament dopaminergic alternativ, trebuie în general să fie evitată (vezi pct. 4.4).

Tratamentul cu Produodopa poate fi întrerupt fără a lua măsuri suplimentare pe perioade scurte de timp, cum ar fi atunci când pacientul face un duș. Pentru întreruperi mai lungi de 1 oră, un nou set de perfuzie (tub și canulă) trebuie utilizat și inserat într-un loc diferit de perfuzare. Dacă perfuzia a fost întreruptă mai mult de 3 ore, pacientul își poate autoadministra, de asemenea, o doză de încărcare, dacă acest lucru este permis de medicul sau asistenta medicală, pentru a restabili rapid controlul simptomelor.

Dacă tratamentul cu Produodopa este întrerupt o perioadă mai lungă (> 24 de ore) sau permanent, medicul trebuie să stabilească un tratament dopaminergic alternativ adecvat (de exemplu, levodopa/carbidopa administrate pe cale orală). Tratamentul cu Produodopa poate fi reluat în orice moment, urmând aceleași instrucțiuni ca la începutul tratamentului cu Produodopa (vezi pct. 4.2 Începerea tratamentului).

Grupe speciale de pacienți

Farmacocinetica Produodopa nu a fost evaluată la nicio grupă specială de pacienți. Produodopa este destinat utilizării la pacienți cu boala Parkinson cărora li se administrează deja pe cale orală o doză stabilă de levodopa. Diferențele de expunere nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic, deoarece Produodopa este optimizat odată ce pacienții încep terapia. Prin urmare, nu se așteaptă ca efectele variabilelor asociate să influențeze eficacitatea sau siguranța clinică. Vezi pct. 5.2 pentru mai multe informații despre farmacocinetica levodopei și carbidopei la grupe speciale de pacienți.

Atenționări și precauții speciale pentru Produodopa

Câteva atenționări și precauții de mai jos sunt generice pentru levodopa și, prin urmare, și pentru Produodopa.

• Produodopa nu este recomandat pentru tratamentul reacțiilor extrapiramidale induse de către medicamente.
• La pacienții cu afecțiuni cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronșic, boli renale, hepatice sau endocrine, sau cu antecedente de ulcer peptic sau convulsii, Produodopa trebuie administrat cu precauție.
• La pacienții cu antecedente de infarct miocardic, care au aritmii atriale nodale sau ventriculare reziduale, funcția cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenție în perioada de ajustare a dozei inițiale.
• Toți pacienții aflați în tratament cu Produodopa trebuie atent monitorizați în ceea ce privește apariția tulburărilor psihice, a depresiei cu tendințe de suicid și a altor tulburări psihice grave. Pacienții cu psihoze în antecedente sau la momentul prezent trebuie tratați cu precauție. Halucinațiile pot apărea cu o frecvență mai mare la pacienții tratați cu agoniști dopaminergici și/sau cu alte tratamente dopaminergice care conțin levodopa, inclusiv Produodopa. Dacă apar astfel de simptome, se recomandă reevaluarea tratamentului.
• Administrarea concomitentă a antipsihoticelor cu proprietăți blocante ale receptorilor dopaminergici, în special a antagoniștilor de receptori D2, trebuie făcută cu precauție, iar pacientul trebuie atent monitorizat în ceea ce privește scăderea efectului antiparkinsonian sau agravarea simptomelor parkinsoniene (vezi pct. 4.5).
• Pacienții cu glaucom cu unghi deschis cronic pot fi tratați cu precauție cu Produodopa, cu condiția ca presiunea intraoculară să fie bine controlată, iar pacientul să fie atent monitorizat în ceea ce privește modificările presiunii intraoculare în timpul tratamentului.
• Produodopa poate induce hipotensiune arterială ortostatică. Prin urmare, Produodopa trebuie utilizat cu precauție la pacienții cărora li se administrează concomitent și alte medicamente care pot determina hipotensiune arterială ortostatică (vezi pct. 4.5).
• Levodopa a fost asociată cu somnolență și episoade de instalare bruscă a somnului la pacienții cu boală Parkinson, astfel încât este necesară o precauție sporită în cazul conducerii de vehicule sau a folosirii de utilaje (vezi pct. 4.7).
• În cazul în care medicația anti-parkinsoniană a fost întreruptă brusc, a fost raportată apariția unui complex de simptome, similar sindromului neuroleptic malign (SNM), ce include rigiditate musculară, febră, tulburări mentale (de exemplu agitație, confuzie, comă) și creștere a concentrațiilor plasmatice ale creatinfosfokinazei. La pacienții cu boală Parkinson, au fost observate rar rabdomioliza secundară sindromului neuroleptic malign sau diskinezie severă. De aceea, pacienții trebuie atent monitorizați atunci când dozele combinațiilor de levodopa/carbidopa sunt reduse brusc sau este întreruptă administrarea, în special dacă pacientul primește medicamente antipsihotice. Nu au fost raportate nici SNM și nici rabdomioliză asociate tratamentului cu Produodopa.
• Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru apariția tulburărilor legate de controlul impulsurilor. Pacienții și persoanele care îi îngrijesc trebuie avertizați că simptomele

comportamentale ale tulburărilor legate de controlul impulsurilor, inclusiv dependența patologică de jocurile de noroc, libidoul crescut și hipersexualitatea, cheltuielile sau cumpărăturile compulsive, apetitul alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv pot să apară la pacienții tratați cu agoniști dopaminergici și/sau alte tratamente dopaminergice conținând levodopa, inclusiv Produodopa. Dacă apar astfel de simptome, se recomandă reevaluarea tratamentului.

• Studiile epidemiologice au arătat că pacienții cu boală Parkinson au un risc mai mare de apariție a melanomului față de populația generală. Nu se cunoaște sigur dacă riscul crescut observat este determinat de boala Parkinson sau de alți factori, cum sunt medicamentele utilizate pentru tratamentul bolii Parkinson. De aceea, atunci când se utilizează Produodopa pentru orice indicație, pacienții și furnizorii de servicii medicale sunt sfătuiți să monitorizeze în mod regulat pacienții din punctul de vedere al apariției melanomului. Ideal, ar trebui efectuate examinări cutanate periodice de către persoane calificate corespunzător (de exemplu, medici dermatologi).
• Sindromul de dereglare a dopaminei (SDD), observat la unii pacienți tratați cu levodopa/carbidopa, este o tulburare caracterizată de dependență care duce la utilizarea excesivă a medicamentului. Înainte de inițierea tratamentului, pacienții și persoanele care îi îngrijesc trebuie avertizate cu privire la riscul potențial de apariție a SDD.
• Este posibil să fie necesară ajustarea dozei de Produodopa, prin scăderea acesteia, pentru a evita diskinezia indusă de levodopa.
• Evaluarea periodică a funcțiilor hepatică, hematopoietică, cardiovasculară și renală este recomandată în cazul tratamentului de lungă durată cu Produodopa.
• Produodopa conține hidrazină, un produs de degradare al foscarbidopei, care poate fi genotoxic și posibil carcinogenic. Doza zilnică mediană de Produodopa este de aproximativ 2541 mg pe zi foslevodopa și 127 mg pe zi foscarbidopa. Doza zilnică maximă recomandată este de 6000 mg foslevodopa și 300 mg foscarbidopa. Aceasta include hidrazina până la o expunere mediană de 0,2 mg /zi, cu un maximum de 0,5 mg pe zi. Semnificația clinică a acestei expuneri la hidrazină nu este cunoscută.
• Capacitatea scăzută de manipulare a sistemului de administrare poate duce la apariția de complicații. În astfel de cazuri, pacienții trebuie asistați de o persoană (de exemplu, asistentă medicală sau rudă apropiată).
• Agravarea bruscă sau treptată a bradikineziei poate indica o obstrucție a dispozitivului din orice cauză și trebuie verificat.
• La pacienții tratați cu medicamente care conțin levodopa/carbidopa a fost raportată polineuropatie. Înainte de începerea terapiei, se evaluează pacienții pentru antecedente sau semne de polineuropatie și factori de risc cunoscuți și, ulterior, în mod periodic.
• S-au raportat evenimente la locul de perfuzare (vezi pct. 4.8) la pacienții cărora li s-a administrat Produodopa. Pentru a reduce riscul, se recomandă respectarea tehnicilor de asepsie și antisepsie în timpul utilizării acestui medicament și schimbarea frecventă a locului de perfuzare. În cadrul studiilor clinice, câțiva pacienți care au raportat reacții la locul de perfuzare au prezentat și infecții la locul de perfuzare. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a reacțiilor grave la locul de perfuzare și a infecțiilor la locul de perfuzare.

Produodopa conține sodiu

Produodopa conține sodiu 42,4 mg (aproximativ 1,84 mmol) per ml, echivalent cu 2,1% din doza maximă zilnică recomandată de OMS. Doza zilnică maximă din acest medicament conține 54% din doza zilnică maximă de sodiu recomandată de OMS.

Produodopa are conținut crescut de sodiu. Acest lucru ar trebui luat în considerare în special la pacienții care urmează o dietă cu restricție de sare.

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) raportate în toate studiile de fază 3 la pacienții expuși la Produodopa au fost evenimente la locul de perfuzare (eritem la locul de perfuzare, celulită la locul de perfuzare, nodul la locul de perfuzare, durere la locul de perfuzare, edem la locul de perfuzare, reacție la locul de perfuzare și infecție la locul de perfuzare), halucinații, cădere și anxietate.

Enumerarea în tabel a reacțiilor adverse

Tabelul 5. Enumerarea reacțiilor adverse

Descrierea reacțiilor adverse selecționate

Evenimente la locul de perfuzare

În studiile de fază 3, cele mai frecvente reacții adverse asociate cu Produodopa au fost reacțiile la locul de perfuzare 77,6% (N=294) și infecțiile la locul de perfuzare 41,4% (N=157). În cadrul studiilor clinice, s-au observat evenimente la locul de perfuzare legate de administrarea Produodopa, inclusiv reacții și infecții la locul de perfuzare, care apar frecvent în cazul perfuziilor subcutanate. Majoritatea evenimentelor la locul de perfuzare nu au fost grave, au fost ușoare sau moderate ca severitate și s-au rezolvat spontan sau cu tratament, cum sunt administrarea de antibiotice și/sau incizie și drenaj. Trei subiecți cu infecții la locul de perfuzare au avut o complicație de sepsis care a dus la spitalizare. Monitorizați orice modificări tegumentare la locul de perfuzare care ar putea indica o potențială infecție, cum sunt eritem asociat cu căldură, edem, durere și modificări de culoare atunci când aplicați presiune asupra acestuia. Trebuie respectate tehnicile de asepsie și antisepsie în timpul utilizării acestui medicament și trebuie luată în considerare schimbarea locului de perfuzare mai frecvent decât la fiecare a 3-a zi, folosind un nou set de perfuzie, dacă observați aceste modificări ale pielii. Se recomandă ca noile locuri de perfuzare să fie la cel puțin 2,5 cm distanță de locurile utilizate în ultimele 12 zile.

Valori ale investigațiilor de laborator: Următoarele valori anormale ale investigațiilor de laborator au fost raportate în timpul tratamentului cu levodopa/carbidopa și, prin urmare, trebuie să le aveți în vedere la pacienții tratați cu Produodopa: creștere a uremiei, creștere a concentrației plasmatice a fosfatazei alcaline, creștere a valorilor ASAT, ALAT, LDH, bilirubinemiei, glicemiei, creatininemiei, uricemiei și test Coombs pozitiv, și valori mai mici ale hemoglobinei și hematocritului. A fost raportată prezența leucocitelor, bacteriilor și sângelui în urină. Levodopa/carbidopa și, în consecință Produodopa pot determina un rezultat fals pozitiv în cazul determinării cetonelor urinare cu benzile de testare; această reacție nu este modificată prin fierberea probei de urină. Utilizarea metodelor glucozoxidazei poate duce la un rezultat fals negativ pentru glucozurie.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată direct la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro.