Pixoroso 20 mg/4 mg

Doze

Adulți Posologia uzuală este un comprimat filmat o dată pe zi. Combinația cu doză fixă nu este adecvată pentru tratamentul inițial. Dacă este necesară o schimbare a posologiei, titrarea trebuie făcută cu componentele individuale. Pacienții trebuie să continue o dietă standard pentru scăderea colesterolului în timpul tratamentului cu Pixoroso.

Pacienți cu insuficiență renală Pixoroso poate fi administrat la pacienții cu clearance al creatininei ≥ 60 ml/minut și nu este adecvat pentru pacienții cu clearance al creatininei < 60 ml/minut. La acești pacienți, se recomandă o titrare individuală a dozei cu monocomponenți (vezi pct. 4.4). Utilizarea rosuvastatinei la pacienții cu insuficiență renală severă este contraindicată pentru toate dozele (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Vârstnici Pacienţii vârstnici pot fi tratați cu Pixoroso în funcție de funcția renală (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficienţă hepatică Pixoroso trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică. Pixoroso este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2). Nu a existat o creștere a expunerii sistemice la rosuvastatină la subiecții cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici. Cu toate acestea, a fost observată o expunere sistemică crescută la subiecții cu scoruri Child-Pugh de 8 și 9 (vezi pct. 5.2). La acești pacienți trebuie luată în considerare o evaluare a funcției renale (vezi pct. 4.4). Nu există experiență la subiecții cu scoruri Child-Pugh peste 9.

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Pixoroso la copii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, nu este recomandat la pacienții copii și adolescenți.

Rasă O expunere sistemică crescută a fost observată la subiecții de rasă asiatică (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

Polimorfism genetic Este cunoscut că prezenţa tipurilor specifice de polimorfism genetic poate duce la creşterea expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La pacienţii cunoscuți cu aceste tipuri specifice de polimorfism se recomandă o doză zilnică mai scăzută de rosuvastatină. Tratament concomitent Rosuvastatina în Pixoroso este un substrat al unor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (care include rabdomioliza) este crescut atunci când Pixoroso este administrat concomitent cu anumite medicamente ce pot creşte concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori ai proteazelor, inclusiv combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Atunci când este posibil, se recomandă luarea în considerare a unui tratament alternativ şi, dacă este necesar, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu Pixoroso. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Pixoroso nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent şi ajustarea cu atenţie a dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5). Dacă este necesară o schimbare a posologiei, titrarea trebuie făcută cu componentele individuale.

Mod de administrare Administrare orală. Pixoroso trebuie administrat ca doză unică o dată pe zi, dimineața, înainte de masă.

Atenționările și precauțiile speciale referitoare la rosuvastatină și perindopril sunt aplicabile la Pixoroso.

Efecte hepatice Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool şi/sau au istoric de boală hepatică. Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni după începerea tratamentului cu rosuvastatină. La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, boala subiacentă trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu rosuvastatină.

Rareori, inhibitorii ECA au fost asociați cu un sindrom care începe cu icter colestatic și evoluează spre necroză hepatică fulminantă și (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este înțeles.

Luând în considerare efectul rosuvastatinei și perindoprilului, Pixoroso este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active sau creșteri persistente inexplicabile ale transaminazelor serice care depășesc de 3 ori limita superioară a normalului (vezi pct. 4.3). Pixoroso trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică și la pacienții care consumă cantități substanțiale de alcool și/sau au antecedente de afecțiuni hepatice. Dacă este necesară o schimbare a posologiei, titrarea trebuie făcută cu componentele individuale. Pacienții la care se administrează Pixoroso care dezvoltă icter sau creșteri marcate ale enzimelor hepatice trebuie să întrerupă administrarea Pixoroso și să beneficieze de urmărire medicală adecvată (vezi pct. 4.8).

Efecte la nivelul musculaturii scheletice La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra muşchilor scheletici, de exemplu, mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză, la toate dozele şi, în special, la doze de peste 20 mg. Au fost raportate cazuri foarte rare de rabdomioliză la utilizarea ezetimibei în asociere cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Nu poate fi exclusă o interacțiune farmacodinamică (vezi pct. 4.5) și trebuie să se manifeste prudență în cazul utilizării lor combinate.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie recomandată cu prudenţă la pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Acești factori includ:

• insuficienţă renală
• hipotiroidism
• istoric personal sau familial de afecţiuni musculare ereditare
• istoric de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau a fibraţilor
• consum exagerat de alcool
• vârstă > 70 ani
• situaţii în care poate apărea creşterea nivelurilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2)
• utilizarea concomitentă a fibraţilor.

La acești pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă valorile CK sunt semnificativ crescute faţă de valorile inițiale (> 5 x LSN), tratamentul nu trebuie iniţiat.

Determinarea valorilor creatinkinazei Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice intense sau în prezenţa unei cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea modifica interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute în mod semnificativ (> 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială de > 5 x LSN, atunci tratamentul nu trebuie început.

În timpul tratamentului Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie măsurate concentrațiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar dacă nivelurile CK sunt ≤ 5 ori LSN). Dacă simptomele se remit şi nivelurile CK revin la normal, atunci trebuie avută în vedere reluarea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, în cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrozantă prin mecanism imun (MNMI) în timpul sau după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată clinic prin astenie musculară proximală şi creşterea nivelurilor plasmatice ale creatinkinazei, care persistă chiar dacă tratamentul cu statine este întrerupt. În puține cazuri, s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi pct. 4.8). Pixoroso trebuie întrerupt în caz de agravare a simptomelor. Au fost raportate recurențe atunci când a fost (re)administrată aceeași statină sau una diferită.

Tratament concomitent cu alte medicamente În studiile clinice, la numărul mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt tratament concomitent nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu fibraţi cum este gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolide, s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Prin urmare, asocierea rosuvastatină şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul privind scăderea suplimentară a lipidemiei prin administrarea concomitentă de rosuvastatină şi fibraţi trebuie atent evaluat, comparativ cu potenţialele riscuri ale acestei asocieri. Doza de rosuvastatină de 40 mg este contraindicată pentru utilizarea concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Pixoroso nu trebuie administrat concomitent cu formulări sistemice de acid fusidic sau în interval de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (care include unele decese) la pacienții care au primit acid fusidic și statine în asociere (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat sfatul medicului dacă prezintă orice simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară. Tratamentul cu statine poate fi reintrodus la șapte zile după ultima doză de acid fusidic. În circumstanțe excepționale, când este necesar acid fusidic sistemic prelungit, de exemplu pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente a Pixoroso și a acidului fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub supraveghere medicală atentă.

Rosuvastatina nu trebuie utilizată la niciun pacient cu afecțiune acută severă, sugestivă pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienței renale secundare rabdomiolizei (de exemplu, sepsis, hipotensiune arterială, intervenții chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice, endocrine și electrolitice severe; convulsii fără control terapeutic).

Reacții adverse cutanate severe Reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale, au fost raportate la administrarea de rosuvastatină (vezi pct. 4.8). Atunci când li se prescrie medicamentul, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, administrarea de rosuvastatină trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Dacă pacientul a dezvoltat o reacție gravă cum sunt SSJ sau sindromul DRESS la utilizarea Pixoroso, tratamentul cu Pixoroso nu trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv.

Inhibitorii de proteaze A fost observată expunere sistemică scăzută la rosuvastatină la pacienţii la care s-a administrat concomitent rosuvastatină cu diferiți inhibitori de proteaze în asociere cu ritonavir. Trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii lipidelor prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii cu infecție HIV care utilizează inhibitori de protează cât şi posibilitatea de concentraţii plasmatice crescute de rosuvastatină la iniţierea şi titrarea dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează dacă nu se ajustează doza de rosuvastatină. (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Pneumonie interstiţială La utilizarea unor statine, în special în caz de utilizare îndelungată, au fost raportate cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse

neproductivă şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, pierdere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că un pacient dezvoltă pneumonie interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Diabet zaharat Unele dovezi sugerează că statinele ca și clasă cresc glicemia iar la unii pacienţi cu risc crescut pentru diabet zaharat în viitor pot produce un nivel de hiperglicemie pentru care este adecvată îngrijirea specifică în diabetul zaharat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii la risc ( glicemie a jeun 5,6 până la 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât clinic cât și paraclinic în acord cu ghidurile naţionale. În studiul clinic JUPITER, frecvenţa totală raportată pentru diabet zaharat a fost 2,8% în grupul tratat cu rosuvastatină şi 2,3% în grupul tratat cu placebo, în principal la pacienţi cu glicemie a jeun 5,6 până la 6,9 mmol/l. La pacienții diabetici tratați cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie monitorizat atent în prima lună de tratament cu un inhibitor ECA (vezi pct. 4.5).

Boala coronariană stabilă Dacă apare un episod de angină pectorală instabilă (majoră sau nu) în cursul primei luni de tratament cu Pixoroso, trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc înainte de continuarea tratamentului.

Hipotensiune arterială Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică apare rar la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi este mult mai probabil să apară la pacienţii cu depleţie hidrică, de exemplu determinată de terapia diuretică, regim hiposodat, dializă, diaree sau vărsături sau la cei cu hipertensiune severă dependentă de renină (vezi pct.4.5 şi 4.8). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, cu sau fară insuficienţă renală asociată, a fost observată hipotensiunea arterială simptomatică. Cel mai probabil aceasta apare la pacienţii cu grade mai severe de insuficienţă cardiacă, care se reflectă prin administrarea unor doze crescute de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficienţă renală. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, iniţierea terapiei şi ajustarea dozelor trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Aceleaşi consideraţii trebuie avute în vedere la pacienţii cu ischemie miocardică sau boală cerebrovasculară, la care scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate precipita un infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, trebuie administrată o perfuzie cu soluţie salină izotonă 9 mg/ml (0,9%). Apariţia unui episod tranzitor de hipotensiune arterială nu contraindică continuarea tratamentului, care poate fi administrat în mod obişnuit fără probleme, o dată ce tensiunea arterială a crescut după corectarea volemiei. La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, care au tensiune arterială normală sau scăzută, poate apărea o scădere suplimentară a tensiunii arteriale la administrarea de Pixoroso. Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu constituie motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă apare hipotensiune arterială simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Pixoroso.

Stenoză aortică sau mitrală, cardiomiopatie hipertrofică Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză mitrală și obstrucţia căii de ejecţie a ventriculului stâng (determinată de stenoză aortică sau cardiomiopatie hipertrofică).

Insuficienţă renală În cazul insuficienţei renale severe (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), tratamentul este contraindicat. Pixoroso nu este adecvat pentru pacienții cu clearance-ul creatininei < 60 ml/minut. La acești pacienți, se recomandă o titrare individuală a dozei cu monocomponenți (vezi pct.4.2).

La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat creşterea ureei şi creatininei plasmatice, de obicei reversibile după întreruperea tratamentului. Acest efect apare, în special, la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală atentă cu doze scăzute şi titrate cu grijă. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor favorizant pentru afecțiunile de mai sus, acesta trebuie întrerupt şi funcţia renală trebuie monitorizată în primele săptămâni de tratament cu Pixoroso.

La unii pacienţi hipertensivi, aparent fără afecţiuni renale vasculare preexistente, s-a observat o creştere, de obicei uşoară şi tranzitorie a ureei şi creatininei plasmatice, în special când perindoprilul se administrează concomitent cu un diuretic. Acest lucru este mai probabil să apară la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Poate fi necesară reducerea dozei utilizând monocomponentele şi/sau întreruperea tratamentului diuretic şi/sau a Pixoroso.

Proteinuria, detectată prin testul rapid cu benzi pentru sumarul de urină (dipstick) și de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost observată la pacienții tratați cu doze mai mari de rosuvastatină, în special 40 mg, unde a fost tranzitorie sau intermitentă în majoritatea cazurilor. Proteinuria nu a reprezentat un indicator predictiv pentru boala renală acută sau în evoluție (vezi pct. 4.8).

Pacienţi hemodializaţi La pacienţii dializaţi prin membrane cu flux înalt şi trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, s-au raportat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea altui tip de membrană pentru dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.

Transplant renal Nu există experienţă privind administrarea Pixoroso la pacienţii cu transplant renal recent.

Hipertensiune renovasculară Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic sunt tratați cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributiv. Pierderea funcției renale poate apărea la cele mai mici modificări ale creatininei serice, chiar și la pacienții cu stenoză unilaterală de arteră renală.

Hipersensibilitate/angioedem Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8), a fost raportată apariţia angioedemului la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate apărea oricând în timpul tratamentului. În aceste cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat şi pacientul trebuie monitorizat atent până la dispariţia completă a simptomelor. În cazurile în care edemul este limitat la nivelul feţei şi buzelor, în general nu sunt necesare măsuri terapeutice, deşi antihistaminele s-au dovedit utile în ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringeal poate fi letal. Când sunt implicate limba, glota sau laringele, care pot induce obstrucţia căilor aeriene, trebuie instituit imediat tratamentul de urgenţă. Acesta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii. Pacientul trebuie ţinut sub supraveghere medicală atentă până la remiterea completă şi susţinută a simptomelor.

La pacienţii cu antecedente de angioedem fără legătură cu tratamentul cu inhibitor al ECA, poate creşte riscul de apariţie al edemului angioneurotic în cazul terapiei cu inhibitor al ECA (vezi pct.4.3).

La pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, angioedemul intestinal a fost rar raportat. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, acesta nu a fost precedat de angioedem facial, iar nivelul esterazei C-1 a fost normal. Angioedemul a fost diagnosticat prin tomografie computerizată sau ecografie, sau prin intervenţie chirurgicală, iar simptomatologia s-a remis prin întreruperea administrării inhibitorilor ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA şi care prezintă durere abdominală. Combinația de perindopril cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de angioedem (vezi pct. 4.3). Sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat decât la 36 de ore după administrarea ultimei doze de tratament cu perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este oprit, terapia cu perindopril nu trebuie inițiată până la 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori NEP (de exemplu, racecadotril), inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate duce la un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5). Se recomandă precauție la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptinelor (de exemplu, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) la un pacient deja în tratament cu un inhibitor ECA.

Reacţii anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) Pacienţii în tratament cu inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu dextran sulfat au manifestat, rareori, reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin suspendarea temporară a terapiei cu inhibitor al ECA înaintea fiecărei afereze.

Reacţii anafilactoide în cursul desensibilizării Pacienţii în tratament cu inhibitori ai ECA în cursul terapiei de desensibilizare (de exemplu, la venin de Hymenoptere) au manifestat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, reacţiile au fost evitate prin întreruperea temporară a inhibitorilor ECA, dar acestea au reapărut la reluarea neadecvată a tratamentului.

Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie La pacienţii în tratament cu inhibitori ai ECA au fost raportate neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală sau în lipsa factorilor favorizanţi, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie administrat cu extremă precauţie la pacienţii cu boli de colagen, cei aflaţi în tratament imunodepresiv, în tratament cu alopurinol sau procainamidă sau în cazul asocierii acestor factori, în special dacă există o afectare preexistentă a funcţiei renale. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratament antibiotic intensiv. Dacă perindopril este administrat la aceşti pacienţi, este necesară monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze orice simptom de infecţie (de exemplu, dureri faringiene, febră).

Rasă Rezultatele studiilor de farmacocinetică arată o creştere a expunerii la pacienţii de rasă asiatică, comparativ cu cei de rasă albă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mare de apariţie a edemului angioneurotic la pacienţii de culoare, comparativ cu pacienţii de altă rasă. Similar altor inhibitori ai ECA, la pacienţii de rasă neagră faţă de cei de altă rasă, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale, posibil datorită unei prevalenţe crescute a valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă de culoare.

Tuse Tusea a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA. În mod caracteristic, tusea nu este productivă, este persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ai ECA trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial al tusei.

Intervenţie chirurgicală/anestezie generală La pacienţii care necesită intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care determină hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea de angiotensină II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că se datorează acestui mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică. Hiperkaliemie La unii pacienţi aflaţi în tratament cu inhibitori ai ECA, care includ perindopril, au fost observate creșteri ale potasiului plasmatic; inhibitorii ECA pot determina hiperkaliemie, deoarece inhibă eliberarea de aldosteron. Efectul nu este, de obicei, semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Factorii de risc pentru hiperkaliemie includ: insuficiența renală, agravarea funcției renale, vârsta (> 70 de ani), diabetul zaharat, afecțiunile intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică și utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactona, eplerenona, triamterenul sau amiloridul), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu; sau acei pacienți care iau alte medicamente asociate cu creșteri ale potasiului plasmatic (de exemplu, heparină, co-trimoxazol cunoscut și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol) și, în special, antagoniști de aldosteron sau blocante ale receptorilor de angiotensină. Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiul sau a înlocuitorilor de sare care conțin potasiu, în special la pacienții cu insuficiență renală, poate duce la o creștere semnificativă a potasiului plasmatic. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor de angiotensină trebuie utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ai ECA, iar potasiul plasmatic și funcția renală trebuie monitorizate. Dacă utilizarea concomitentă a medicamentelor menționate mai sus este considerată necesară, acestea trebuie utilizate cu precauție și cu monitorizarea frecventă a potasiului plasmatic (vezi pct. 4.5).

Asocire cu litiu În general, nu este recomandată asocierea litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5).

Medicamente care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu În general, asocierea perindoprilului cu medicamente care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu nu este recomandată (vezi pct.4.5).

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Hiperaldosteronism primar În general, pacienții cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată.

Rezumatul profilului de siguranţă: Reacţiile adverse care apar la administrarea rosuvastatinei sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din cauza reacţiilor adverse. Profilul de siguranţă al perindoprilului este comparabil cu profilul de siguranţă al inhibitorilor ECA.

Cele mai frecvente evenimente adverse observate pentru perindopril şi raportate în studiile clinice sunt: ameţeli, cefalee, parestezii, vertij, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipaţie, diaree, disgeuzie, dispepsie, greaţă, vărsături, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, crampe musculare şi astenie.

Informații suplimentare legate de rosuvastatină

Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Efecte renale: Proteinuria, evidenţiată prin testul rapid cu benzi pentru sumarul de urină (dipstick) şi de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale proteinelor urinare de la “absente” sau “urme” la “++” sau mai mult au fost observate la mai puţin de 1% din pacienţi, după o perioadă de tratament cu dozele de 10 mg şi 20 mg, şi la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu doza de 40 mg. O creştere minoră a modificărilor de la “absente” sau “urme” la “+” s-a observat la doze de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria a scăzut sau a dispărut spontan în timpul tratamentului şi nu s-a demonstrat a fi un factor predictiv de afecţiune renală acută sau progresivă. La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată hematurie, însă studiile clinice au arătat că incidența este rară.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină la toate dozele, dar mai frecvent la doze > 20 mg, au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia necomplicată, miopatia (inclusiv miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu sau fără insuficiență renală acută. La un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea concentrațiilor plasmatice de CK proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul în care concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (> 5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.4).

Efecte la nivel hepatic: Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea valorilor serice ale transaminazelor proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. La utilizarea unor statine au fost descrise următoarele reacţii adverse:

• disfuncţii sexuale
• cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială, mai ales în cazul unui tratament îndelungat (vezi pct. 4.4). Incidenţa cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale severe şi reacţii adverse hepatice (reprezentate mai ales de creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.

Informații suplimentare legate de perindopril

Studiile clinice În timpul perioadei randomizate a studiului EUROPA au fost colectate numai reacțiile adverse grave. Puțini pacienți au prezentat reacții adverse grave, și anume 16 (0,3%) din cei 6 122 pacienți tratați cu perindopril, iar în cazul pacienților tratați cu placebo doar 12 (0,2%) din cei 6 107. La pacienții tratați cu perindopril, s-a observat hipotensiune arterială la 6 pacienți, angioedem la 3 pacienți și stop cardiac brusc la 1 pacient. Mai mulți pacienți s-au retras din cauza tusei, hipotensiunii arteriale sau altor intoleranțe la perindopril decât la placebo, respectiv 6,0% (n=366) versus 2,1% (n=129).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice posibilă reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro