Phrompo 250 mg

Tratamentul cu Phrompo trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în utilizarea tratamentelor antineoplazice.

Doze

Doza recomandată pentru Phrompo este de un comprimat de 250 mg pe zi. Dacă se omite administrarea unei doze, aceasta trebuie administrată imediat ce pacientul își amintește. Dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la administrarea următoarei doze, pacientul nu trebuie să-şi administreze doza omisă. Pacienții nu trebuie să-şi administreze o doză dublă (două doze în același timp) pentru a compensa doza omisă.

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Phrompo la copii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există nicio indicaţie relevantă pentru administrarea gefitinib la copii şi adolescenţi în cazul indicației NSCLC.

Insuficiența hepatică Pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (Child-Pugh B sau C) datorată cirozei au concentraţii plasmatice crescute de gefitinib. Aceşti pacienţi trebuie strict monitorizaţi pentru apariţia reacţiilor adverse. Concentraţiile plasmatice ale gefitinibului nu au fost mai mari la pacienţii cu valori crescute ale aspartat transaminazei (ASAT), fosfatazei alcaline şi bilirubinei induse de metastazele hepatice (vezi pct. 5.2).

Insuficiența renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală cu un clearance al creatininei >20 ml/min. Deoarece nu sunt disponibile suficiente date cu privire la pacienţii cu un clearance al creatininei ≤20 ml/min, se recomandă precauţie în cazul administrării Phrompo la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).

Vârstnici Nu sunt necesare ajustări ale dozei în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.2).

Metabolizatori lenți de CYP2D6 Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu genotip cunoscut de metabolizator lent prin intermediul CYP2D6, dar acești pacienți trebuie strict monitorizați pentru apariția reacțiilor adverse (vezi pct. 5.2).

Ajustarea dozei din cauza riscului de toxicitate Situaţia pacienţilor cu diaree greu tolerată sau cu reacţii adverse cutanate poate fi rezolvată printr-o întrerupere de scurtă durată a tratamentului (până la 14 zile), urmată de reluarea administrării dozei de 250 mg (vezi pct. 4.8). În cazul pacienților care nu tolerează tratamentul după întreruperea temporară a terapiei, administrarea gefitinib trebuie oprită definitiv şi trebuie avut în vedere un tratament alternativ.

Mod de administrare

Comprimatul poate fi administrat pe cale orală cu sau fără alimente, de preferat la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Comprimatul poate fi înghițit întreg cu o cantitate suficientă de apă sau, în cazul în care nu este posibilă administrarea comprimatelor întregi, acestea pot fi dizolvate în apă (plată). Nu se vor folosi alte tipuri de lichide. Comprimatul trebuie pus în jumătate de pahar cu apă, fără a fi zdrobit. Se agită din când în când paharul până la dizolvarea comprimatului (poate dura maxim 20 de minute). Soluţia obţinută trebuie administrată imediat după dizolvarea completă a comprimatului (în maxim 60 de minute). Paharul trebuie clătit cu jumătate de pahar cu apă, care trebuie de asemenea administrată. Soluţia poate fi administrată şi printr-o sondă nazo-gastrică sau gastrostomă.

Când se ia în considerare utilizarea Phrompo pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, este important ca evaluarea mutaţiei EGFR a ţesutului tumoral să fie făcută la toţi pacienţii. Dacă o mostră tumorală nu este evaluată, atunci poate fi utilizat ADN circulant tumoral (ADNct) obţinut din mostre de sânge (plasmă).

Numai un test(teste) robust(e), sigur(e) şi sensibil(e) cu utilitate demonstrată pentru determinarea statusului mutaţiei EGFR sau ADNct trebuie utilizat(e) pentru a evita determinările fals negative sau fals pozitive (vezi pct. 5.1). Boala interstițială pulmonară (BIP) La 1,3 % dintre pacienţii trataţi cu gefitinib a fost observată apariţia bolii interstiţiale pulmonare (BIP), uneori cu debut acut, şi care în unele cazuri a fost letală (vezi pct. 4.8). În cazul agravării simptomelor respiratorii, cum sunt dispneea, tusea şi febra, tratamentul cu Phrompo trebuie întrerupt şi pacientul trebuie investigat imediat. Dacă se confirmă prezenţa BIP, tratamentul cu Phrompo trebuie întrerupt şi trebuie administrat tratamentul adecvat. Într-un studiu farmaco-epidemiologic japonez de tip caz-control pe 3159 de pacienți cu NSCLC(non-small cell lung cancer) tratați cu gefitinib sau chimioterapie care au fost urmăriți timp de până la 12 săptămâni, s-au identificat următorii factori de risc pentru apariţia BIP (indiferent dacă pacientul a primit gefitinib sau chimioterapie): fumat, indice de performanţă mic (SP ≥2), volum pulmonar redus apreciat la examenul CT (≤ 50 %), NSCLC (non small cell lung cancer) recent diagnosticat (< 6 luni), BIP preexistentă, vârsta (≥ 55 ani) şi afecţiunile cardiace concomitente. Un risc crescut de BIP ca urmare a administrării de gefitinib comparativ cu chimioterapie a fost observat mai ales în timpul primelor 4 săptămâni de tratament (rata ajustată a RO 3,8; IÎ 95 % 1,9 – 7,7); după această perioadă riscul relativ a fost mai mic (rata ajustată a RO 2,5; IÎ 95 % 1,1 – 5,8). Riscul de mortalitate la pacienţii care au dezvoltat BIP în timpul tratamentului cu gefitinib 250 mg comprimate filmate sau în timpul chimioterapiei, a fost mai mare la cei cu factori de risc asociaţi: fumat, volum pulmonar redus apreciat la examenul CT (≤ 50 %), BIP preexistentă, vârstă înaintată (≥ 65 ani) şi zone extinse aderente la pleură (≥ 50 %).

Hepatotoxicitate și insuficiență hepatică Modificări ale valorilor testelor funcţionale hepatice (inclusiv creştere a valorilor alanin aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, bilirubinei), precum hepatita au fost mai puţin frecvent observate (vezi pct. 4.8). Au fost raportări izolate de insuficienţă hepatică care în unele cazuri au avut evoluţie letală. Prin urmare, se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice. Gefitinib trebuie utilizat cu prudenţă în cazul unor modificări uşoare până la moderate ale funcţiei hepatice. Dacă modificările sunt severe, trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului.

S-a demonstrat că disfuncţia hepatică provocată de ciroză determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale gefitinibului (vezi pct. 5.2).

Interacţiuni medicamentoase Inductorii CYP3A4 pot creşte metabolizarea gefitinib şi reduce concentraţiile plasmatice ale gefitinibului. Din acest motiv, administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, barbiturice sau preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare/Hypericum perforatum) poate reduce eficacitatea medicamentului şi trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu genotip de metabolizori lenţi prin intermediul CYP2D6, tratamentul cu un inhibitor puternic al CYP3A4 poate duce la creşterea marcată a concentraţiilor plasmatice ale gefitinibului. La iniţierea tratamentului cu un inhibitor de CYP3A4, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru reacţiile adverse la gefitinib (vezi pct. 4.5).

La unii pacienţi trataţi concomitent cu warfarină şi gefitinib au fost observate creşteri ale INR (International Normalised Ratio) şi/sau evenimente hemoragice (vezi pct. 4.5). Pacienţii trataţi concomitent cu warfarină şi gefitinib trebuie frecvent monitorizaţi pentru detectarea variaţiilor timpului de protrombină (TP) sau INR.

Medicamentele care determină creşteri semnificativ susţinute ale pH-ului gastric, cum ar fi inhibitorii de pompă de protoni şi antagoniştii receptorilor H2 pot reduce biodisponibilitatea şi concentraţiile plasmatice ale gefitinibului, scăzându-i astfel eficacitatea. Administrarea regulată de antiacide în preajma administrării gefitinib poate avea un efect similar (vezi pct. 4.5 și 5.2). Date din studiile clinice de fază II, unde s-au utilizat concomitent gefitinib și vinorelbină, indică faptul că gefitinib poate exacerba efectul neutropenic al vinorelbinei. Alte precauții pentru administrare Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală imediată dacă prezintă diaree severă sau persistentă, greață, vărsături sau anorexie, deoarece acestea pot duce la deshidratare. Aceste simptome trebuie tratate în funcţie de situaţia clinică (vezi pct. 4.8).

Pacienţii care prezintă semne şi simptome sugestive de keratită cum sunt următoarele afecţiuni acute sau în curs de agravare: inflamaţia ochilor, lăcrimare, sensibilitate la lumină, vedere înceţoşată, durere oculară şi/sau eritem ocular trebuie să se adreseze urgent unui specialist oftalmolog.

Dacă diagnosticul de keratită ulcerativă este confirmat, tratamentul cu gefitinib trebuie întrerupt, iar dacă simptomele nu se remit, sau dacă simptomele reapar la reintroducerea tratamentului cu gefitinib, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă a tratamentului.

Într-un studiu de fază I/II care a evaluat tratamentul cu gefitinib şi radioterapie la copii şi adolescenţi cu glioame maligne de trunchi cerebral nou diagnosticate sau cu glioame maligne supratentoriale incomplet rezecate, au fost raportate 4 cazuri (1 letal) de hemoragii la nivelul sistemului nervos central (SNC) din 45 de pacienţi înrolaţi. Un alt caz de hemoragie la nivelul SNC a fost raportat la un copil cu ependimom, într-un studiu cu gefitinib în monoterapie. Nu a fost stabilit un risc crescut de hemoragie cerebrală la pacienţii adulţi cu NSCLC (non-small cell lung cancer) trataţi cu gefitinib Au fost raportate cazuri izolate de perforaţie gastro-intestinală la pacienţii trataţi cu gefitinib. În cele mai multe cazuri aceasta este asociată cu alţi factori de risc, inclusiv medicaţie concomitentă precum steroizi sau AINS, antecedente de ulcer gastro-intestinal, vârsta, fumatul sau prezenţa metastazelor intestinale la nivelul locului de perforaţie.

Phrompo conține lactoză. Pacienții cu afecţiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Phrompo conține croscarmeloză sodică și laurilsulfat de sodiu Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranță

Pe baza datelor cumulate provenind din studiile clinice de fază III ISEL, INTEREST şi IPASS (2462 pacienţi trataţi cu gefitinib 250 mg comprimate filmate) reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent, survenite la peste 20 % dintre pacienţi, sunt diareea şi reacţiile cutanate (care includ erupţii cutanate tranzitorii, acnee, xerodermie şi prurit). De obicei, RAM survin în prima lună de tratament şi sunt în general reversibile. Aproximativ 8 % dintre pacienţi au prezentat o RAM severă (grad 3 sau 4 conform criteriilor uzuale de toxicitate [Common Toxicity Criteria, CTC)]. Aproximativ 3 % dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza unei RAM..

Boala interstiţială pulmonară (BIP) a survenit la 1,3 % dintre pacienţi, fiind frecvent severă (grad 3- 4 CTC). Au fost raportate cazuri cu evoluţie letală. BIP

Lista tabelară a reacțiilor adverse

În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii

Tabel 1 Reacții adverse

Mai puţin Eroziune corneană, reversibilă și frecvente uneori asociată cu creștere anormală a genelor Keratită (0,12%) Tulburări vasculare Frecvente Hemoragii, cum sunt epistaxis sau hematurie Tulburări respiratorii, toracice și Frecvente Boală pulmonară interstițială (1,3%), mediastinale adesea severă (CCT grad 3-4). Au fost raportate cazuri evoluţie letală.

Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Diaree, în principal ușoară sau moderată (CTC grad 1 sau 2) Vărsături, în principal ușoară sau moderată (CTC grad 1 sau 2) Greață, în principal ușoară (CTC grad 1) Stomatită, predominant de natură ușoară (CTC grad 1) Frecvente Deshidratare, secundară diareei, greței, vărsăturilor sau anorexiei Xerostomie, predominant ușoară (CCT grad 1) Mai puţin Pancreatită frecvente Perforație gastrointestinală Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Creșterea valorilor serice ale alanin-aminotransferazei, în principal ușoară Frecvente Creșterea valorilor serice ale aspartat-sau moderată aminotransferazei, în principal ușoară sau moderată Creșterea valorilor serice ale bilirubinei totale, în principal ușoară 6 sau moderată Mai puţin frecvente Hepatită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului frecvente Foarte frecvente Reacții cutanate, în principal ușoare subcutanat sau moderate (CTC grad 1 sau 2), de tip erupţii pustuloase, însoţite uneori de prurit și, xerodermie, inclusiv fisuri cutanate pe o bază eritematoasă

Frecvente Modificări ale unghiilor

Alopecie Reacții alergice (1,1%), inclusiv angioedem și urticarie Mai puţin frecvente Eritrodisestezie palmo-plantară (sindrom mână-picior) Rare Epidermoză buloasă inclusiv necroliză epidermică toxică, sindrom Steven Johnson și eritem multiform

Vasculită cutanată Tulburări renale și urinare Frecvente Creșteri asimptomatice ale valorilor serice ale creatininei

Frecvența reacțiilor adverse legată de tipul anomaliilor testelor de laborator se bazează pe datele provenite de la pacienți care au prezentat, faţă de momentul iniţial, o modificare a parametrilor relevanţi de laborator de 2 sau mai multe grade CTC.Această reacție adversă poate apărea în asociere cu alte boli (în principal reacții cutanate) observate în asociere cu gefitinib.Aceasta include raportări izolate de insuficiență hepatică care a condus în unele cazuri la rezultate letale.

Boala interstițială pulmonară (BIPP) În studiul INTEREST, incidența evenimentelor de tip BIP a fost de 1,4% (10) în grupul tratat cu gefitinib comparativ cu 1,1% (8) pacienți din grupul cu docetaxel. În grupul tratat cu gefitinib, un eveniment de tip BIP a fost letal.

În studiul ISEL, incidența evenimentelor de tip BIP în populația totală a fost de aproximativ 1% în ambele grupuri de tratament. Majoritatea evenimentelor de tip BIP raportate au provenit de la pacienți de etnie asiatică, iar incidența BIP la pacienții de etnie asiatică tratați cu terapie cu gefitinib și cu placebo a fost de aproximativ 3%, respectiv 4%. Un eveniment de tip BIP a fost letal, iar acesta a apărut la un pacient care primea placebo.

Într-un studiu de urmărire după punerea pe piață în Japonia (3350 pacienți) rata raportată de evenimente tip BIP la pacienții tratați cu gefitinib a fost de 5,8%. Proporţia evenimentelor letale de tip BIP a fost de 38,6 %. Într-un studiu deschis, de fază III (IPASS) efectuat în Asia la 1217 pacienţi selectaţi cu NSCLC (non small cell lung cancer), în care s-a comparat administrarea de gefitinib250 mg comprimate filmate cu chimioterapia dublă cu carboplatină/paclitaxel ca terapie de primă linie, incidenţa evenimentelor de tip BIP a fost de 2,6 % pentru grupul tratat cu gefitinib 250 mg comprimate filmate comparativ cu 1,4 % pentru grupul tratat cu carboplatină/paclitaxel..

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro