Phenhydan 250 mg/5 ml

Doze Status epilepticus, convulsii frecvente Toate măsurile generale de terapie intensivă – în special prevenirea aspiraţiei, menţinerea permeabilităţii căilor aeriene ale pacientului, monitorizarea atentă a funcţiei cardiovasculare şi poziţionarea adecvată a pacientului – sunt esenţiale pentru pacienţii aflaţi în status epilepticus. Trebuie asigurate monitorizarea continuă a ECG, presiunii arteriale, statusului neurologic şi concentraţiei plasmatice. Trebuie să fie disponibile facilităţi de resuscitare.

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani Doza iniţială recomandată este de 250 mg fenitoină (o fiolă Phenhydan soluţie injectabilă), administrată cu o viteză maximă de 25 mg/minut. Dacă convulsiile nu încetează după 20-30 de

minute, doza poate fi repetată. Dacă după doza iniţială convulsiile încetează, se pot administra următoarele injecţii de 250 mg fenitoină pentru a atinge o saturaţie rapidă, la intervale de 1,5-6 ore, până la o doză zilnică maximă de 17 mg/kg. Tratamentul se poate continua cu o formă farmaceutică cu administrare orală.

La o doză zilnică maximă de 17 mg/kg, aceasta echivalează cu Greutate Fiole Fenitoină 44 kg 3 750 mg 59 kg 4 1000 mg 75 kg 5 1250 mg 88 kg 6 1500 mg

Copii cu vârsta sub 12 ani Doza maximă recomandată în prima zi este 30 mg/kg, în a doua zi 20 mg/kg, în a treia zi 10 mg/kg, cu o viteză de administrare maximă de 1 mg/kg şi minut. Copiii trebuie monitorizaţi în acelaşi mod ca şi adulţii.

Ziua 1 La o doză zilnică maximă de 30 mg/kg, aceasta echivalează cu Greutate Fiole Fenitoină 8 kg 1 250 mg 17 kg 2 500 mg 25 kg 3 750 mg 33 kg 4 1000 mg 42 kg 5 1250 mg 50 kg 6 1500 mg

Ziua 2 La o doză zilnică maximă de 20 mg/kg, aceasta echivalează cu Greutate Fiole Fenitoină 12 kg 1 250 mg 25 kg 2 500 mg 37 kg 3 750 mg 50 kg 4 1000 mg

Ziua 3 La o doză zilnică maximă de 10 mg/kg, aceasta echivalează cu Greutate Fiole Fenitoină 25 kg 1 250 mg 50 kg 2 500 mg

Durata administrării Durata administrării depinde de afecţiunea de bază şi de evoluţia bolii. Dacă medicamentul este bine tolerat, poate fi utilizat pe o perioadă de timp nedeterminată.

Trecerea de la tratamentul cu un alt medicament la tratamentul cu fenitoină Având în vedere spectrul terapeutic relativ restrâns şi biodisponibilitatea diferită a numeroaselor medicamente, la schimbarea tratamentului cu un alt medicament la tratamentul cu fenitoină trebuie monitorizate îndeaproape concentraţiile plasmatice ale fenitoinei. Dacă doza rămâne aceeaşi, se poate aştepta instalarea stării de echilibru (concentraţie plasmatică constantă) după 5 până la 14 zile.

După trecerea la administrarea orală, tratamentul trebuie monitorizat lunar în primele 3 luni, apoi la intervale de 6 luni. Se vor supraveghea concentraţia plasmatică a fenitoinei, tabloul sanguin, enzimele hepatice (GOT, GPT, γ-GT), fosfataza alcalină iar la copii, în plus¸ funcţia tiroidiană.

Din aceste motive, doza trebuie scăzută treptat (dacă este posibil), iar tratamentul cu noul medicament antiepileptic trebuie început cu doze mici care vor fi crescute progresiv. Întreruperea bruscă a

tratamentului cu fenitoină poate creşte frecvenţa de apariţie a crizelor sau poate determina instalarea status epilepticus.

Informaţii suplimentare privind anumite grupuri speciale

Pacienţi cu insuficienţă renală/hepatică Nu există date privind ajustarea dozei pentru acest grup special; se va acorda însă o atenţie deosebită pacienţilor cu afecţiuni renale şi hepatice (vezi pct. 4.4). Insuficienţa renală şi hepatică impun monitorizarea atentă.

Vârstnici (pacienţi cu vârsta peste 65 de ani) Dozele sunt similare cu cele pentru adulţi; probabilitatea apariţiei complicaţiilor este totuşi mai mare la pacienţii vârstnici.

Nou-născuţi La nou-născuţi s-a observat că absorbţia fenitoinei este nesigură în urma administrării orale. Fenitoina trebuie injectată lent intravenos cu o viteză de 1-3 mg/kg şi minut şi cu o doză de 15-20 mg/kg. În urma injectării, concentraţiile plasmatice ale fenitoinei vor fi de obicei în limitele terapeutice general acceptate, de 10-20 mg/l.

Sugari şi copii cu vârsta sub 12 ani Dozele sunt similare cu cele pentru adulţi. Copiii tind să metabolizeze fenitoina mai rapid decât adulţii. Acest aspect trebuie luat în considerare la stabilirea dozelor; din acest motiv supravegherea concentraţiilor plasmatice este benefică, în special, la această grupă de vârstă.

Profilaxia convulsiilor în cursul intervenţiilor de neurochirurgie

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani Doza uzuală este 1 până la 2 fiole pe zi (echivalent cu 250 până la 500 mg de fenitoină) intravenos. Administrarea se face la viteza maximă de injectare, 0,5 ml/min (echivalent cu 25 mg fenitoină/min).

Copii cu vârsta sub 12 ani Doza uzuală este 5-6 mg fenitoină/kg. Viteza de injectare este redusă în conformitate cu greutatea şi vârsta copilului.

Tratamentul durerii neurogene din nevralgia de trigemen Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani Doza uzuală este 1-2 fiole pe zi (echivalent cu 250 până la 500 mg de fenitoină). Administrarea se face la viteza maximă de injectare, 0,5 ml/min (echivalent cu 25 mg fenitoină/min).

Tratamentul aritmiilor cardiace induse de glicozide cardiace Pentru tratamentul aritmiilor cardiace care pot pune în pericol viaţa, la adulţi se administrează iniţial o injecţie cu 250 mg fenitoină intravenos cu o viteză maximă de 15 mg/minut. La nevoie, se administrează intravenos alte doze de 250 mg fenitoină, la intervale de 1,5-6 ore, atingând o doză zilnică maximă de 750 mg fenitoină pe zi, până când aritmia cedează. Concentraţia plasmatică trebuie să fie între 10-15 micrograme fenitoină/ml şi nu trebuie să depăşească 20 micrograme/ml. Tratamentul poate fi continuat cu administrarea orală. Ajustarea dozei de antiaritmic în aritmiile ventriculare necesită monitorizare cardiologică atentă, de aceea tratamentul trebuie făcut doar în centre unde este disponibil echipament cardiologic de urgenţă, cu control vizual de către monitor. În timpul tratamentului trebuie efectuate controale la intervale de timp regulate (controale lunare cu ECG standard şi ECG pe termen lung la fiecare trei luni şi, dacă este necesar, ECG de efort). Tratamentul trebuie reconsiderat dacă parametrii izolaţi se deteriorează, de exemplu prelungirea intervalului QRS sau a intervalului QT cu mai mult de 25%, a intervalului PQ cu peste 50%, alungirea intervalului QT cu peste 500 ms sau creşterea incidenţei şi severităţii aritmiilor cardiace.

Mod de administrare Phenhydan soluţie injectabilă trebuie administrat de către personal medical specializat, numai sub supravegherea unui medic. Phenhydan soluţie injectabilă este destinat exclusiv pentru administrarea intravenoasă, deoarece după administrarea intramusculară absorbţia este întârziată şi variabilă. Se va evita injectarea subcutanată sau paravenoasă, deoarece Phenhydan soluţie injectabilă este alcalină şi poate determina necroză tisulară. Phenhydan soluţie injectabilă nu trebuie amestecat cu alte medicamente, deoarece fenitoina cristalizează. Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare pentru detectarea precipitatelor sau modificărilor de culoare. Se vor utiliza doar soluţiile limpezi, fără depuneri. Dacă medicamentul a fost păstrat la frigider sau congelator, se poate forma un precipitat. Acest precipitat se va dizolva dacă soluţia este lăsată la temperatura camerei. Medicamentul va putea fi utilizat ulterior. Trebuie administrată doar soluţia limpede. O uşoară coloraţie gălbuie nu influenţează eficacitatea soluţiei. Pentru a evita reacţiile adverse, Phenhydan soluţie injectabilă se administrează foarte lent. Nu se va injecta mai mult de 25-50 mg, adică 0,5-1 ml/minut.

Phenhydan soluţie injectabilă se va administra pe cale intravenoasă, cu atenţie şi cu monitorizarea tensiunii arteriale şi a ECG. Reacţiile adverse hemodinamice pot fi în mare parte evitate prin administrare lentă, cu digitalizare adecvată la nevoie. Bradicardia sinusală, ca reacţie adversă a perfuziei cu fenitoină, răspunde rapid şi bine la atropină sau orciprenalină.

Cele mai frecvente reacţii adverse ale administrării intravenoase rapide sunt hipotensiunea arterială şi/sau simptome ale sistemului nervos central, în special la pacienţii cu cord pulmonar sau ateroscleroză cerebrală. Întreruperea bruscă poate duce la creşterea frecvenţei convulsiilor sau poate provoca status epilepticus. De aceea, când este posibil, doza trebuie redusă progresiv, în timp ce alte antiepileptice sunt crescute lent. Datorită indicelui terapeutic relativ îngust şi diferitelor formulări cu biodisponibilitate variată, nu este recomandată trecerea de la un preparat la altul fără o atentă monitorizare a concentraţiei plasmatice. Când se administrează fenitoină, trebuie amintit că până în prezent nu s-a dovedit că viaţa poate fi prelungită prin tratarea aritmiilor cardiace cu antiaritmice din clasa I.

Instrucţiuni de dozare Valorile terapeutice ale concentraţiei plasmatice variază în general între 10 şi 20 micrograme/ml fenitoină; valorile concentraţiilor peste 25 micrograme fenitoină/ml pot fi toxice.

Fenitoina se administrează cu prudenţă în următoarele afecţiuni:

• Insuficienţă cardiacă
• Insuficienţă respiratorie
• Hipotensiune arterială severă (presiunea sistolică  90 mmHg)
• Bloc atrioventricular de grad I
• Fibrilaţie atrială, flutter atrial
• Insuficienţă renală sau hepatică (trebuie efectuate controale periodice).

Soluţia injectabilă este indicată exclusiv pentru administrare intravenoasă, deoarece absorbţia este întârziată şi variabilă după injectarea intramusculară. Trebuie evitată injectarea subcutanată sau paravenoasă, deoarece soluţia alcalină poate produce necroză tisulară.

Solventul conţinut de Phenhydan soluţie injectabilă poate coroda rapid materialul plastic (de exemplu policarbonat).Ca urmare, este necesară asigurarea mai multor linii venoase separate. Conectoarele de siguranţă SAFSITE de la B. Braun Melsungen AG, Germania, pot fi, de asemenea, atacate rapid de Phenhydan soluţie injectabilă şi, în consecinţă, nu trebuie utilizate împreună. Soluţia injectabilă nu trebuie diluată sau amestecată cu alte soluţii (când se “spală” venele de abord). Phenhydan soluţie injectabilă nu se amestecă cu alte medicamente. Pacienţii care prezintă hidroxilare lentă determinată genetic pot dezvolta semne de supradozaj, chiar la tratament cu doze moderate. În aceste cazuri este necesară reducerea dozei şi monitorizarea concentraţiei plasmatice. Dacă se observă reacţii adverse independente de doză, cum ar fi reacţii alergice severe, medicamentul trebuie oprit. Aceasta se aplică în special în cazul exantemului alergic.

În cursul oricărui tratament de lungă durată (dacă tratamentul este comutat pe un alt medicament care conţine fenitoină, de exemplu comprimate) nivelurile plasmatice ale fenitoinei, numărul elementelor figurate sanguine, enzimele hepatice (GOT, GPT, γ-GT), fosfataza alcalină şi, la copii, funcţia tiroidiană trebuie monitorizate lunar în primul trimestru şi bianual după aceea. De regulă, oprirea tratamentului nu este impusă de apariţia unei leucopenii moderate stabile (monitorizată în mod regulat prin verificarea numărului de celule sanguine), sau de o creştere izolată a γ-GT.

Fenitoina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu hipoproteinemie, deoarece legarea redusă de proteinele plasmatice poate determina creşterea fracţiunii libere a fenitoinei (fără a creşte concentraţia plasmatică totală a fenitoinei). Creşterea fracţiunii libere a fenitoinei poate creşte riscul tulburărilor la nivelul sistemului nervos. La pacienţii cu diabet, probabilitatea apariţiei hiperglicemiei este mai mare.

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s-au administrat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca fenitoina să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

Fenitoina poate precipita sau agrava crizele de absenţă şi crizele mioclonice.

La pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alte medicamente antiepileptice, administrarea fenitoinei trebuie să se facă numai după o atentă evaluare a riscurilor posibile şi a beneficiilor presupuse, întrucât aceşti pacienţi au un risc crescut de a dezvolta reacţii de hipersensibilizare şi la fenitoină. Riscul de reacţii încrucişate între fenitoină, fenobarbital şi carbamazepină este de aproximativ 75%. Pacienţii care au prezentat reacţii de hipersensibilizare la fenitoină trebuie informaţi în legătură cu riscul de posibilă hipersensibilitate încrucişată cu alte medicamente antiepileptice. Dacă apar semnele sau simptomele reacţiilor de hipersensibilizare, administrarea fenitoinei trebuie întreruptă imediat.

Au fost raportate reacţii alergice cu risc vital, cum sunt HSS (sindrom de hipersensibilitate) sau sindromul DRESS (erupţii cutanate cu eozinofilie şi simptome sistemice), asociate cu utilizarea fenitoinei. În asemenea cazuri, administrarea fenitoinei trebuie întreruptă imediat. Pacienţii trebuie

avizaţi în legătură cu semnele şi simptomele importante, iar medicul curant trebuie contactat imediat în cazul în care apar: febră, erupţii cutanate, dureri în gât, umflare a nodulilor limfatici, dureri musculare şi articulare, icter, sângerare, greaţă, pierderea apetitului alimentar, stare generală de slăbiciune şi simptome de tip gripal. Vezi şi pct. 4.8, Tulburări ale sistemului imunitar.

La utilizarea fenitoinei s-au raportat reacţii cutanate care pot pune viaţa în pericol, de tip sindrom Stevens-Johnson (SJS) şi necroliză epidermică toxică (NET). Pacienţii trebuie avertizaţi asupra semnelor şi simptomelor şi atent monitorizaţi pentru apariţia reacţiilor cutanate. Cel mai mare risc de apariţie a SJS şi NET se înregistrează în primele săptămâni de tratament. La apariţia semnelor sau simptomelor de SJS şi NET (de exemplu erupţie cutanată progresivă, însoţită adesea de vezicule sau leziuni la nivelul mucoaselor) tratamentul cu fenitoină trebuie întrerupt. Cele mai bune rezultate în gestionarea SJS şi NET sunt date de diagnosticul precoce şi întreruperea imediată a oricărui tratament suspectat. Prognosticul este cu atât mai bun cu cât oprirea tratamentului este mai precoce. Dacă pacientul a dezvoltat SJS sau NET în cursul tratamentului cu fenitoină, fenitoina nu trebuie să mai fie administrată niciodată acelui pacient.

HLA-B1502 poate fi asociată cu un risc crescut de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) la persoanele de origine Thai şi chineză Han care sunt tratate cu fenitoină. Dacă aceşti pacienţi sunt cunoscuţi ca fiind pozitivi pentru HLA-B1502, utilizarea fenitoinei trebuie avută în vedere numai dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile.

În populaţiile de origine caucaziană şi japoneză, frecvenţa alelelor HLA-B1502 este extrem de scăzută, din această cauză nefiind posibil în prezent să se tragă concluzii asupra riscurilor asociate. În prezent nu sunt disponibile informaţii adecvate privind riscurile asociate în cazul altor apartenenţe etnice.

Phenhydan soluţie injectabilă conţine sodiu, dar într-o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) per fiolă.

Tulburări hematologice şi limfatice Rare: pot apare modificări ale hemoleucogramei (de exemplu leucopenie); dacă se observă, se recomandă întreruperea administrării fenitoinei. Simptomele pot dispărea, de asemenea, treptat dacă se scade doza. Din aceste motive, la administrarea fenitoinei pe durată lungă, se recomandă controlul hemoleucogramei la intervale regulate (vezi pct. 4.4). Dacă hemoleucograma indică o leucopenie

moderată şi stabilă (monitorizată în mod regulat prin verificarea numărului de celule sanguine) sau o creştere izolată a γ-GT, în mod normal nu este necesară întreruperea tratamentului; s-au raportat adenopatii, insuficienţe ale organelor hematopoietice şi afecţiuni ale măduvei osoase hematogene. Cu frecvenţă necunoscută: anemie megaloblastică, de obicei datorită deficienţei de acid folic, declanşarea atacurilor de porfirie, trombocitopenie, agranulocitoză (vezi şi “Tulburări ale sistemului imunitar”).

Tulburări endocrine Cu frecvenţă necunoscută: disfuncţie tiroidiană, îndeosebi la copii; testele de laborator trebuie efectuate la intervale de şase luni.

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: nistagmus, ataxie, diskinezie, confuzie mentală, ameţeli, vertij, insomnie, cefalee, iritabilitate crescută, tremor rapid de repaus, tulburări de vorbire de etiologie bulbară, extenuare, tulburări de memorie şi ale capacităţilor intelectuale. Rare: tremor şi asterixis sau flapping tremor. Cu frecvenţă necunoscută: encefalopatie cu simptome cum sunt coree, distonie, incidenţa crescută a crizelor tonice sau de alt tip, lipsa motivaţiei, stupoare sau hipotensiune musculară. Encefalopatia intervine în cazul administrării pe termen lung a fenitoinei în combinaţie terapeutică cu alte antiepileptice, în special cu acidul valproic. În cursul tratamentului pe termen lung: polineuropatia. Tratamentul pe termen lung cu doze prea mari: apatie, sedare, tulburări de percepţie şi ale stării de conştienţă sau chiar comă. Există date care atestă că în timpul unui tratament de lungă durată cu concentraţii plasmatice peste 25 µg/ml şi semne clinice de intoxicaţie poate surveni atrofia cerebeloasă ireversibilă – chiar dacă s-au respectat dozele standard recomandate.

Tulburări oculare Foarte frecvente: diplopie Cu frecvenţă necunoscută: în cursul tratamentului pe termen lung cu doze prea mari: privire fixă.

Tulburări cardiace Rare: asistolie datorită inhibării nodului sinusal, blocarea conducerii şi supresia ritmului ventricular de scăpare la pacienţii cu bloc AV total, în special la administrarea intravenoasă a fenitoinei. Pot apărea efecte proaritmogene sub formă de modificări sau agravarea aritmiilor cardiace, care pot determina afectare severă a activităţii cardiace sau chiar stop cardiac. În special la administrarea intravenoasă pot apărea scăderea tensiunii arteriale şi agravarea insuficienţei cardiace şi respiratorii existente. În cazuri

izolate s-a declanşat fibrilaţie ventriculară. Fibrilaţia atrială şi flutterul nu sunt întrerupte de fenitoină. Având în vedere că perioada refractară a nodului AV poate fi scurtată, este posibilă accelerarea frecvenţei ventriculare.

Tulburări gastro-intestinale Cu frecvenţă necunoscută: pierderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături şi pierdere în greutate au fost raportate la pacienţii trataţi cu fenitoină pe termen lung cu doze prea mari. Hiperplazie gingivală.

Tulburări hepatobiliare Rare: Dacă apar tulburări ale funcţiilor hepatice care pot interesa şi alte organe, se recomandă întreruperea tratamentului cu fenitoină. Simptomele pot dispărea, de asemenea, treptat şi dacă se scade doza. Din acest motiv, la administrarea fenitoinei pe termen lung, trebuie controlată activitatea enzimelor hepatice la intervale regulate (vezi pct. 4.4).

Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi osos Foarte rare: slăbiciune musculară (sindrom miastenic) care dispare după încetarea tratamentului cu fenitoină. Cu frecvenţă necunoscută: contractura Dupuytren. Osteomalacia poate apare la pacienţii sensibili sau la cei cu tulburări ale metabolismului calciului (creşterea fosfatazei alcaline). De obicei, aceasta răspunde favorabil la administrarea de vitamină D. Fosfataza alcalină trebuie controlată cu regularitate din acest motiv. Au fost raportate cazuri de scădere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la pacienţi la care s-a administrat tratament pe termen lung cu PHENHYDAN. Mecanismul prin care PHENHYDAN afectează metabolismul osos nu a fost identificat.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Cu frecvenţă necunoscută: febră (în general, aflată în legătură cu reacţiile alergice). Administrare intravenoasă: iritaţie locală, hipersensibilitate şi inflamaţia ţesutului moale la locul de administrare. Pot apărea simptome temporare precum ameţeli, vărsături şi xerostomie dacă se administrează intravenos prea rapid; acestea dispar, în general, în decurs de 60 de minute în cazul în care pacientul nu a primit altă medicaţie cu fenitoină. Administrarea intravenoasă a unor cantităţi mai mari de Phenhydan soluţie injectabilă: flebită la locul de injectare, sindromul de mănuşă purpurie sau alcaloză. Administrare subcutanată sau perivasculară accidentală: necroză şi descuamare.

Investigaţii diagnostice Cu frecvenţă necunoscută: la pacienţii trataţi pe termen lung cu fenitoină s-au raportat modificări generale severe ale EEG.

Copii şi adolescenţi Profilul reacţiilor adverse cauzate de fenitoină este, în general, similar la copii faţă de adulţi. Hiperplazia gingivală apare mai frecvent la copii şi adolescenţi precum şi la pacienţii cu igienă orală precară.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.