Pemetrexed Zentiva 25 mg/ml

Doze Pemetrexed Zentiva trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Pemetrexed Zentiva în asociere cu cisplatină

Doza recomandată de Pemetrexed este 500 mg/m2 aria suprafeței corporale (s.c.), administrată ca perfuzie intravenoasă (i.v.) în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este 75 mg/m2 (s.c.), administrată în perfuzie cu durata de 2 ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei cu pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea, şi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice de administrare).

Pemetrexed Zentiva în monoterapie La pacienţii trataţi pentru cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară, doza recomandată de Pemetrexed Zentiva este de 500 mg/m2 s.c., administrată ca perfuzie intravenoasă (i.v.), în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.

Premedicaţie Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un corticosteroid cu o zi înainte de administrarea de pemetrexed, în ziua administrării şi în următoarea zi. Corticosteroidul trebuie să fie echivalent cu 4 mg dexametazonă, administrată oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Pentru a reduce toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimentare cu vitamine (vezi pct. 4.4). Pacienţilor trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală, acid folic sau un medicament cu multivitamine care să conţină acid folic (350 – 1000 micrograme). În cele 7 zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin 5 doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamina B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare 3 cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexedul.

Monitorizare Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin hemoleucogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea oricărui ciclu de chimioterapie, pacienții trebuie să îndeplinească următoarele condiții: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3. Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/minut.

Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori decât limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) şi alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie să fie ≤ 3 ori decât limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină, AST şi ALT ≤ 5 ori decât limita superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.

Ajustări ale dozei Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărului de celule sanguine sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei. Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. După recuperare, reluarea tratamentului trebuie efectuată cu doze ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 și 3, care se aplică pentru pemetrexed utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.

Dacă pacienții dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea), administrarea Pemetrexed Zentiva trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandările din Tabelul 2.

În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de pemetrexed şi de cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Tratamentul cu Pemetrexed Zentiva trebuie întrerupt dacă după 2 scăderi succesive ale dozelor un pacient prezintă orice toxicitate hematologică sau non-hematologică de grad 3 sau 4, sau imediat dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Grupe speciale de pacienți Vârstnici În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult prezintă risc crescut de reacţii adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.

Copii şi adolescenţi Pemetrexed Zentiva nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural malign şi cancer bronhopulmonar fără celule mici.

Insuficienţă renală (Formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA): Pemetrexedul se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În

studiile clinice, pacienţii cu clearance al creatininei ≥ 45 ml/minut nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/minut, datele asupra utilizării pemetrexedului sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexedului nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică Nu au fost identificate relaţii între AST (GOT), ALT (GPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexedului. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum sunt bilirubină > 1,5 ori limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.

Mod de administrare Pemetrxed Zentiva este pentru administrare intravenoasă. Pemetrexed Zentiva trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile.

Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării Pemetrexed Zentiva şi pentru instrucţiuni privind diluarea Pemetrexed Zentiva înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Pemetrexedul poate să deprime funcţia măduvei osoase hematogene, cu manifestări precum neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei, mielosupresia este forma de toxicitate care impune limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la ≥ 1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3. Scăderile dozelor pentru ciclurile ulterioare de tratament se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).

Atunci când a fost administrat pretratament cu acid folic și vitamina B12 s-au raportat toxicitate mai redusă și reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4 cum ar fi neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi pacienţii trataţi cu pemetrexed trebuie instruiţi să ia acid folic și vitamina B12 ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).

La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un corticosteroid, s-au raportat reacţii cutanate. Pretratamentul cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct. 4.2).

A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/minut. În consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexedului la pacienţii cu clearance al creatininei < 45 ml/minut (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la 79 ml/minut) trebuie să evite să utilizeze medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) în intervalul de 2 zile dinainte de administrarea de pemetrexed, în ziua administrării şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât la administrarea în monoterapie, cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet preexistente. Diabetul insipid nefrogen și necroza tubulară renală au fost raportate, de asemenea, în timpul perioadei după punerea pe piață, în cazul utilizării de pemetrexed în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapeutice. Majoritatea acestor evenimente s-au remis după oprirea utilizării pemetrexed. Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru depistarea necrozei tubulare acute, disfuncției renale și semnelor și simptomelor sugestive pentru diabetul insipid nefrogen (de exemplu, hipernatremie).

Efectul pemetrexedului asupra colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, nu este complet definit. Un studiu de fază II, efectuat cu pemetrexed la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii lichidiene stabile, a arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii lichidiene. Astfel, trebuie luată în considerare drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea pemetrexedului, dar poate să nu fie necesară.

Din cauza toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexedului administrat în asociere cu cisplatină a fost observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed, evenimentele cardio-vasculare grave incluzând infarctul miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexedul a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardiovascular preexistenţi (vezi pct. 4.8).

Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea concomitentă a vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Pemetrexedul poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta. Sunt recomandate măsuri contraceptive sau abstinenţă. Ca urmare a posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea tratamentului.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu pemetrexed şi timp de 6 luni după terminarea acestuia (vezi pct. 4.6).

Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au efectuat radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.

La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere.

Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în monoterapie, cât şi în asociere, sunt supresie medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie şi toxicitate gastro-intestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală, creşterea valorilor transaminazelor, alopecie, fatigabilitate, deshidratare, erupţie cutanată, infecţie/sepsis şi neuropatie. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.

Tabelul 4. Frecvența reacțiilor adverse de orice grad indiferent de relația de cauzalitate cu administrarea pemetrexed din studiile pivot: JMEI (pemetrexed comparativ cu docetaxel), JMDB (pemetrexed și cisplatină comparativ cu gemcitabină și cisplatină), JMCH (pemetrexed și cisplatină comparativ cu cisplatină), JMEN și PARAMOUNT (pemetrexed plus terapie suportivă optimă comparativ cu Placebo plus terapie suportivă optimă) și din perioada de după punerea pe piață.

Tulburări ale Hipersensi- Șoc sistemului bilitate anafilactic imunitar Tulburări Deshidratare metabolice şi de nutriţie Tulburări ale Tulburări ale Accident sistemului gustului vascular nervos Neuropatie cerebral periferică Accident motorie vascular Neuropatie ischemic periferică tranzitor senzitivă Hemoragii Amețeală intracraniene Tulburări Conjunctivită oculare Ochi uscați Secreție lacrimală crescută Keratocon-juctivită uscată Edem periorbital Afectare a suprafeţei oculare Tulburări Insuficiență Angină cardiace cardiacă pectorală Aritmie Infarct miocardic Boală coronariană Aritmie supraventri-culară Tulburări Ischemie vasculare perifericăc Tulburări Embolie respiratorii, pulmonară toracice și Pneumonie mediastinale interstițialăb,d Tulburări Stomatită Dispepsie Hemoragie gastro- Anorexie Constipație rectală intestinale Vărsături Durere Hemoragie Diareea abdominală gastrointesti- Greață nală Perforație intestinală Esofagită Colităe Tulburări Creştere a Hepatită hepatobiliare valorilor ALT (GPT)

Creştere a valorilor AST (GOT) Afecţiuni Erupţie Hiperpig- Eritem Sindrom cutanate şi cutanată mentare Stevens-ale ţesutului tranzitorie Prurit Johnsonb subcutanat Descuamare Eriterm Necroliză polimorf epidermică Alopecie toxicăb Urticarie Pemfigus Dermatită buloasă Epidermoli-ză buloasă dobândită Edem eritematosf Pseudocelu-lită Dermatită Eczema Prurit Tulburări Clearance al Insuficiență Diabet renale şi ale creatininei renală insipid căilor urinare scăzut Scăderea nefrogen Creştere a ratei de Necroza creatinineie filtrare tubulară glomerulară renală Tulburări Fatigabilitate Febră generale şi la Durere nivelul Edem locului de Dureri administrare toracice Inflamația mucoaselor Investigații Creștere a diagnostice gama-glutamiltrans ferazei Leziuni, Esofagită de Fenomen intoxicații și iradiere,,recall” complicații Pneumonită legate de de iradiere procedurile utilizate a cu sau fără neutropenie b letală, în unele cazuri c conducând uneori la necrozarea extremităților d cu insuficiență respiratorie e observată doar în asocierea cu cisplatină f în principal ale membrelor superioare

Raportarea reacţiilor adverse Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro