Pemetrexed Sun 100 mg

Doze

Pemetrexed trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Pemetrexed în asociere cu cisplatină Doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m² de suprafaţă corporală (SC), administrată sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărui ciclu de tratament de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este de 75 mg/m² SC administrată sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de tratament de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice privind administrarea dozelor).

Pemetrexed în monoterapie Pentru tratamentul neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule mici la pacienţi cărora li s-a administrat chimioterapie anterioară, doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m2 SC, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de tratament cu durata de 21 zile.

Schemă de premedicaţie Pentru a scădea incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse cutanate, trebuie administrat un glucocorticoid cu o zi înainte, în ziua administrării de premetrexed şi o zi după aceea. Glucocorticoidul trebuie administrat în doză echivalentă cu 4 mg dexametazonă, pe cale orală, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze de asemenea suplimentare vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţilor trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs care să conţină multivitamine şi acid folic (350 – 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întreaga durată a tratamentului şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie să li se administreze, de asemenea, o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi apoi o dată la fiecare trei cicluri de tratament. Următoarele injecţii de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed.

Monitorizare Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin efectuarea unei hemograme complete, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3. Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min. Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat amino-transferaza (AST sau TGO) şi alanin amino-transferaza (ALT sau TGP) trebuie să fie ≤ 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale. Valorile fosfatazei alcaline, AST şi ALT ≤

5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.

Ajustări ale dozei Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu de tratament trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărătorilor hematologice sau pe valoarea maximă a toxicităţii nehematologice din ciclul de tratament precedent. Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcţie de recuperare, dozele trebuie ajustate folosind recomandările din Tabelele 1, 2 şi 3, care se aplică pentru pemetrexed utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.

Dacă pacientul dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea), administrarea pemetrexed trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea anterioară tratamentului. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandările din Tabelul 2.

În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de pemetrexed şi de cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă tratamentul dacă se observă neurotoxicitate de gradul 3 sau 4.

Tratamentul cu pemetrexed trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor, dacă pacientul dezvoltă orice tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de gradul 3 sau 4, sau imediat, dacă se observă neurotoxicitate de gradul 3 sau 4.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze faptul că pacienţii în vârstă de 65 ani sau peste prezintă risc crescut de reacţii adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte scăderi ale dozelor în afara celor recomandate pentru toţi pacienţii.

Copii şi adolescenţi Pemetrexed nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural malign şi neoplasm pulmonar fără celule mici.

Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard cockcroft şi gault sau rata filtrării glomerulare măsurată prin metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA) Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu un clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei în afara celor recomandate pentru toţi pacienţii. Datele privind utilizarea pemetrexed la pacienţi cu un clearance al creatininei sub 45 ml/min sunt insuficiente; prin urmare utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu au fost identificate corelaţii între AST (SGOT), ALT (SGPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexedului. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum sunt cei cu bilirubină > 1,5 ori faţă de limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori faţă de limita superioară a valorii normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori faţă de limita superioară a valorii normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.

Mod de administrare:

Pemetrexed este pentru administrare intravenoasă. Pemetrexed trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de tratament cu durata de 21 zile.

Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării medicamentului și pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Pemetrexed poate să deprime funcţia măduvei osoase, manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). Mielosupresia este de obicei toxicitatea care impune limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie pe parcursul tratamentului, iar pemetrexedul nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la ≥ 1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3. Scăderile dozei pentru ciclurile de tratament ulterioare se bazează pe valoarea minimă a NAN şi a numărului de trombocite şi pe toxicitatea nehematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).

Atunci când s-a administrat tratament prealabil cu acid folic şi vitamină B12 au fost raportate toxicitate mai scăzută şi scădere a toxicităţii hematologice şi nehematologice de gradul 3/4, cum sunt neutropenie, neutropenie febrilă şi infecţie cu neutropenie de grad 3/4. Prin urmare, toţi pacienţii cărora li se administrează tratament cu pemetrexed trebuie instruiţi să-şi administreze acid folic şi vitamina B12, ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cărora nu li s-a administrat în prealabil tratament cu un glucocorticoid au fost raportate reacţii cutanate. Tratamentul prealabil cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă frecvenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct. 4.2).

A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mic de 45 ml/min. În consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexedului la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 45 ml/min (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 45 şi 79 ml/min) trebuie să evite administrarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) cu 2 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru tratamentul cu pemetrexed, administrarea AINS cu timpuri de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungite trebuie întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate în cazul administrării pemetrexed atât în monoterapie cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut aceste evenimente prezentau factori de risc pentru dezvoltarea reacţiilor adverse renale, incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet zaharat preexistente. Diabetul insipid nefrogen și necroza tubulară renală au fost raportate, de asemenea, în timpul perioadei după punerea pe piață, în cazul utilizării de pemetrexed în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapeutice. Majoritatea acestor evenimente s-au remis după oprirea utilizării pemetrexed. Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru depistarea necrozei tubulare acute, disfuncției renale si semnelor si simptomelor sugestive pentru diabetul insipid nefrogen (de exemplu, hipernatremie).

Efectul pemetrexed asupra colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, nu este complet definit. Un studiu de fază 2, la care au participat 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii lichidiene stabile, a demonstrat faptul că nu există nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, comparativ cu pacienţii care nu prezintă colecţii lichidiene. Prin urmare, drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea pemetrexedului trebuie luată în considerare, dar este posibil să nu fie necesară.

Din cauza toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexedului administrat în asociere cu cisplatină a fost observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed, evenimentele cardiovasculare grave incluzând infarctul miocardic şi evenimentele vasculare cerebrale, au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexedul a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste reacţii adverse aveau factori de risc cardio-vascular preexistenţi (vezi pct. 4.8).

Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea concomitentă a vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după aceea. Sunt recomandate măsuri contraceptive sau abstinenţă. Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea tratamentului.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pemetrexed și timp de 6 luni după terminarea acestuia (vezi pct. 4.6).

Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţii cărora li s-a efectuat radioterapie înainte de, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.

La pacienţii cărora li s-a efectuat radioterapie cu săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor postiradiere.

Excipienţi Pemetrexed SUN 100 mg conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conține sodiu“. Pemetrexed SUN 500 mg conţine sodiu aproximativ 54 mg per flacon, echivalent cu 2,7% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Pemetrexed SUN 1000 mg conţine sodiu aproximativ 108 mg per flacon, echivalent cu 5,4% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresia medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie şi toxicitatea gastrointestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ: toxicitate renală, creşterea valorilor transaminazelor, alopecie, fatigabilitate, deshidratare, erupţie cutanată tranzitorie, infecţie/sepsis şi neuropatie. Reacţiile adverse raportate rar includ sindromul Stevens- Johnson şi necroliza epidermică toxică.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Tabelul numărul 4 prezintă reacțiile adverse indiferent de relația de cauzalitate asociată cu administrarea pemetrexed fie în monoterapie sau în asociere cu cisplatină în studiile pivot (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN și PARAMOUNT) și din raportările de după punerea pe piață.

Tabelul 4. Frecvența reacțiilor adverse de orice grad indiferent de relația de cauzalitate cu administrarea pemetrexed din studiile pivot: JMEI (pemetrexed comparativ cu docetaxel), JMDB (pemetrexed și cisplatină comparativ cu gemcitabină și cisplatină, JMCH (pemetrexed plus cisplatină comparativ cu cisplatină), JMEN și PARAMOUNT (Pemetrexed plus terapie suportivă optimă comparativ cu Placebo plus terapie suportivă optima) și din perioada de după punerea pe piață.

Infecții și Infecțiea Sepsisb Dermo-infestări Faringită hipodermit ă

Tulburări Neutropeni Neutropenie Pancitopenie Anemie hematolog e febrilă hemoliti ice şi Leucopenie Scăderea că limfatice Scăderea numărului de autoimu valorii trombocite nă hemoglobin ei

Tulburări Hipersensibilita Șoc ale te anafilac sistemului tic imun

Tulburări Deshidratare metabolic e şi de nutriţie

Tulburări Tulburări ale Accident ale gustului vascular sistemului Neuropatie cerebral nervos periferică Accident motorie vascular Neuropatie ischemic periferică tranzitor senzitivă Hemoragii Amețeală intracraniene Tulburări Conjunctivită oculare Sindromul ochiului uscat Secreție lacrimală crescută Keratoconjuctiv ită uscată Edem periorbital Afectare a suprafeţei oculare Tulburări Insuficiență Angină cardiace cardiacă pectorală Aritmie Infarct miocardic Boală coronariană Aritmie supraventricu lară Tulburări Ischemie vasculare perifericăc

Tulburări Embolie respiratorii, pulmonară toracice și Pneumonie mediastinal interstițialăbd e

Tulburări Stomatită Dispepsie Hemoragie gastro- Anorexie Constipație rectală intestinale Vărsături Durere Diareea abdominală

Greață Hemoragie gastro-intestinală Perforație intestinală Esofagită Colită e Tulburări Creştere a Hepatită hepatobiliar valorilor serice e ale ALT (GPT) Creştere a valorilor serice ale AST (GOT) Afecţiuni Erupţie Hiperpigmentar Eritem Sindrom cutanate şi cutanată e Stevens-ale tranzitorie Prurit Johnsonb ţesutului Descuamar Eriterm Necroliză subcutanat e polimorf epidermică Alopecie toxicăb Urticarie Pemfigus Dermatită buloasă Epidermoli ză buloasă dobândită Edem eritematosf Pseudocelu lită Dermatită Eczema Prurit Tulburări Clearance Insuficiență Diabet renale şi ale al renală insipid căilor creatininei Scăderea ratei nefrogen urinare scăzut de filtrare Necroză Creştere a glomerulară tubulară creatininem renală ieie Tulburări Fatigabilitat Febră generale şi e Durere la nivelul Edem locului de Dureri toracice administrar Inflamația e mucoaselor Investigații Creștere a diagnostice gama-glutamiltransfer azei Leziuni, Esofagită de Fenome intoxicații iradiere n și Pneumonită,,recall” complicații de iradiere legate de

procedurile utilizate a cu sau fără neutropenie b letală, în unele cazuri c conducând uneori la necrozarea extremităților d cu insuficiență respiratorie e observată doar în asocierea cu cisplatină f în principal ale membrelor superioare

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro