Pemetrexed Ever Pharma 25 mg/ml

Doze Pemetrexed trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic oncolog cu expertiză în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Pemetrexed în asociere cu cisplatină Doza recomandată de pemetrexed este de 500 mg/m2 suprafață corporală (SC), administrată ca perfuzie intravenoasă (i.v.) în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este de 75 mg/m2 SC perfuzată în cursul a două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei cu pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţii trebuie să primeasca tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice de dozare).

Pemetrexed în monoterapie La pacienţii trataţi pentru cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară, doza recomandată de pemetrexed este de 500 mg/m2 s.c., administrată ca perfuzie intravenoasă (i.v.), în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.

Premedicaţie Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un corticosteroid cu o zi înainte de administrarea de pemetrexed, în ziua administrării şi în următoarea zi. Corticosteroidul trebuie să fie echivalent cu 4 mg dexametazonă, administrată oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Pentru a reduce toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimente de vitamine (vezi pct. 4.4). Pacienţilor trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală, acid folic sau multivitamine care să conţină acid folic (350 – 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze intramuscular o doză de vitamina B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed.

Monitorizare Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin hemoleucogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea fiecărei cure de chimioterapie, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie, pacienții trebuie să îndeplinească următoarele condiții: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500

celule/mm3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3. Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/minut. Bilirubina totală trebuie să fie ≤ de 1,5 x decât limita superioară a valorilor normale (LSVN). Fosfataza alcalină (FA), aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) şi alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie să fie ≤ de 3 x (LSVN). Sunt acceptabile fosfataza alcalină, AST şi ALT ≤ de 5 x LSVN dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.

Ajustări ale dozei Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărului de celule sanguine sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei. Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. După recuperare, reluarea tratamentului trebuie efectuată cu doze ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 și 3, care se aplică pentru pemetrexed utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.

Dacă pacienții dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea), administrarea de pemetrexed trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandările din Tabelul 2.

Doza de pemetrexed Doza de cisplatină (mg/m2) (mg/m2)

În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de pemetrexed şi cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Grupe speciale de pacienti

Vârstnici În studiile clinice nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult prezintă risc crescut de reacţii adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.

Copii şi adolescenţi Pemetrexed nu prezintă utilizare semnificativă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural malign şi cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici.

Insuficienţă renală (Formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA). Pemetrexed se elimină în principal nemodificat prin excreţie renală. În studiile clinice pacienţii cu clearance-ul creatininei ≥ 45 ml/minut nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45ml/minut datele asupra utilizării pemetrexedului sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică Nu au fost identificate relaţii între AST (GOT), ALT (GPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexedului. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, de exemplu, cu bilirubină > de 1,5 x LSVN şi/sau transaminaze > de 3,0 x LSVN (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > de 5,0 x LSVN (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.

Mod de administrare

Pentru administrarea intravenoasă după diluare. Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Pentru instrucţiuni privind diluarea de Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Măsurile de precauție care se iau înaintea manipulării sau administrării pemetrexedului,vezi pct 6.6

Pemetrexed poate să deprime funcţia măduvei osoase hematogene, cu manifestări precum neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei, mielosupresia este forma de toxicitate care impune limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la ≥ 1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3. Scăderile dozelor pentru ciclurile ulterioare de tratament se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).

După premedicație cu acid folic și vitamina B12 s-au raportat scăderea toxicității și scăderea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4, respectiv neutropenie, neutropenie febrilă şi infecţie cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, la toţi pacienţii trataţi cu pemetrexed trebuie recomandată utilizarea de acid folic și vitamina B12 ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).

Pacienţii care nu au luat premedicație care include un corticosteroid au raportat reacţii cutanate. Premedicația cu dexametazonă (sau un medicament echivalent) poate reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct. 4.2).

A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mic de 45 ml/minut. În consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexedului la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 45 ml/minut (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei de la 45 până la 79 ml/minut) trebuie să evite utilizarea de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) cu 2 zile anterior administrării de pemetrexed, în ziua administrării şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării pemetrexedului şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

Evenimente renale grave, care includ insuficienţă renală acută, au fost raportate pentru pemetrexed atât la administrarea în monoterapie, cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc pentru apariția de evenimente renale incluzând deshidratare, hipertensiune arterială sau diabet preexistent. De asemenea, la utilizarea pemetrexed în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapice după punerea pe piață, s-a raportat diabet insipid nefrogen şi necroză tubulară renală. Majoritatea acestor evenimente s-au rezolvat după întreruperea pemetrexed. Pacienții trebuie monitorizați în mod regulat pentru necroză tubulară acută, funcție renală scăzută și semne și simptome ale diabetului insipid nefrogen (de exemplu, hipernatremie).

Efectul colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, asupra pemetrexedului, nu este complet definit. Un studiu de fază II, efectuat cu pemetrexed la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii lichidiene stabile, a arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau valorile clearance-ului pentru pemetrexed, comparativ cu pacienţii care nu prezintă colecții de lichide în al treilea spațiu. Prin urmare, poate fi luată în considerare drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea de pemetrexed, dar nu este întotdeauna necesar.

Din cauza toxicităţii gastrointestinale a fost observată deshidratarea severă la administrarea pemetrexed în asociere cu cisplatină. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed, evenimentele cardio-vasculare grave, incluzând infarctul miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare, au fost raportate mai puţin frecvent şi au apărut de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu un alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardiovascular preexistenţi (vezi pct. 4.8).

Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea concomitentă de vaccinuri vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii ajunși la maturitate sexuală sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta. Sunt recomandate măsuri contraceptive sau abstinenţă. Ca urmare a posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea spermei înainte de începerea tratamentului.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu pemetrexed și în următoarele 6 luni după finalizarea tratamentului. (vezi pct. 4.6).

Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au efectuat radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.

La pacienţii care au efectuat radioterapie cu săptămâni sau ani în urmă, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere.

Acest medicament conţine 96,6 mg de sodiu per doză [500 mg/m² de suprafaţă corporală (pe baza unei medii a suprafeţei corporale de 1,79 m²)], echivalent cu 4,8% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresie medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie şi toxicitate gastro-intestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitate renală, creştere a valorilor taminotransferazelor, alopecie, fatigabilitate, deshidratare, erupţie cutanată tranzitorie, infecţie/sepsis şi neuropatie. Rareori au fost observate sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Tabelul 4 prezintă reacţiile adverse privind cauzalitatea asociată cu pemetrexed în cazul utilizării în monoterapie sau în asociere cu cisplatina, aşa cum reies din studiile pilot înregistrate (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN şi PARAMOUNT) precum şi din perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului.

Table 4. Frecvenţele reacţiilor adverse de toate gradele, indiferent de cauzalitate, din studiile pilot înregistrate: JMEI (ALMITA versus DOCETAXEL), JMDB(ALMITA şi Cisplatină versus GEMZAR şi CISPLATINA, JMCH (ALMITA plus Cisplatină versus Cisplatină) JMEN şi PARAMOUNT [Pemetrexed plus Cea mai bună îngrijire de susținere (Best Supportive Care) versus Placebo plus Cea mai bună îngrijire de susținere (Best Supportive care)] şi din ultima perioadă de după punerea pe piaţă a medicamentului.

Keratoconjun ctivită, sindrom sicca, Edem palpebral, Afectarea suprafeţei oculare Tulburări Insuficienţă Angină cardiace cardiacă pectorală Aritmie Infarct miocardic Afectarea arterelor coronare Aritmie supraventric ulară Tulburări Ischemie vasculare perifericăc Tulburări Trombembo respiratorii, lism toracice şi pulmonar mediastinale Pneumonită interstiţială Tulburări Stomatită Dispepsie Hemoragie gastro- Anorexie Constipație rectală intestinale Vărsături Durere Hemoragie Diaree abdominală gastrointesti Greață nală Perforație intestinală Esofagită Colită e Tulburari Creşterea Hepatită hepatobiliare alaninaminotr ansferazei, aspartatamino transferazei Afecţiuni Erupţie Hiperpigment Eritem Sindrom cutanate şi cutanată are Stevens-ale ţesutului tranzitorie Prurit Johnson,b subcutanat Descuamare Eritem Necroliză multiform epidermică Alopecie toxică, Urticarie Pemfigoid, Dermatită buloasă

Epidermoli ză buloasă dobândită, Edem eritematos, f Pseudocelul ită, Dermatită, Eczemă, Prurigo Tulburări Scăderea Insuficienţă Diabet renale şi ale clearance-ul renală insipid căilor creatininei Scăderea ratei nefrogen urinare Creatinină de filtrare Necroză serică glomerulară tubulara crescutăe renală Tulburări Oboseală Febră generale şi la intensă Durere nivelul Edeme locului de Durere în administrare piept Inflamaţie a mucoaselor Investigaţii Creșterea gamaglutamil transferazei Leziuni Esofagită de Fenome Intoxicatii şi iradiere ne de complicaţii Pneumonită rechema procedurale de iradiere re

a cu sau fără neutropenie b în unele cazuri letală c uneori ducând la necroza extremităţilor d cu insuficienţă respiratorie e remarcată numai în asociere cu cisplatina f în special la membrele inferioare

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro