Pazopanib Accord 200 mg

Tratamentul cu Pazopanib Accord trebuie iniţiat numai de către medicii cu experienţă în administrarea medicamentelor antineoplazice.

Doze

Adulţi Doza recomandată de pazopanib pentru tratamentul CCR şi SŢM este de 800 mg o dată pe zi.

Modificări ale dozei Modificarea dozei (scădere sau creștere) se face progresiv, cu reduceri sau creşteri de câte 200 mg în funcţie de tolerabilitatea individuală, pentru a controla reacţiile adverse. Doza de pazopanib nu trebuie să depăşească 800 mg.

Copii şi adolescenţi Pazopanib nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 2 ani, din cauza preocupărilor referitoare la siguranţa legată de creșterea și dezvoltarea organelor (vezi pct. 4.4 şi 5.3).

Siguranţa şi eficacitatea pazopanib la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani nu au fost încă stabilite.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Vârstnici Există date limitate privind utilizarea pazopanib la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste. În general, în studiile cu pazopanib efectuate la pacienţi cu CCR nu au fost observate diferenţe semnificative clinic privind siguranţa administrării pazopanib la pacienţii cu vârsta de cel puţin 65 de ani comparativ cu pacienţii mai tineri. Din experienţa clinică nu s-au identificat diferenţe între răspunsurile pacienţilor vârstnici şi ale celor mai tineri, însă nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unii pacienţi mai vârstnici.

Insuficienţă renală Este puţin probabil ca insuficienţa renală să aibă un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii pazopanib, dată fiind excreţia renală redusă a pazopanib şi a metaboliţilor acestuia (vezi pct. 5.2). Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei peste 30 ml/min. Se recomandă precauţie la pacienţii cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, întrucât nu există experienţă privind utilizarea pazopanib la această grupă specială de pacienţi.

Insuficienţă hepatică Recomandările de dozaj la pacienţii cu insuficienţă hepatică se bazează pe studiile de farmacocinetică pentru pazopanib la pacienţii cu diferite grade de insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Înaintea şi în timpul tratamentului cu pazopanib, toţi pacienţii trebuie să efectueze teste pentru funcţia hepatică pentru a determina dacă prezintă insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4). Administrarea pazopanib la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată trebuie făcută cu precauţie şi sub monitorizarea atentă a tolerabilităţii. 800 mg pazopanib administrat o dată pe zi este doza recomandată la pacienţii cu modificări uşoare ale testelor serice hepatice (definite fie ca valori normale ale bilirubinei şi orice creştere a valorilor alaninaminotransferazei (ALT), fie ca o creştere a valorilor bilirubinei (>35% pentru bilirubina directă) de până la 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSN) independent de valorile ALT). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (definită ca o creştere a bilirubinei >1,5 până la 3 x LSN independent de valorile ALT) se recomandă o doză redusă de pazopanib, de 200 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Pazopanib nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (definită ca valoarea bilirubinei totale >3 x LSN indiferent de valoarea ALT).

Vezi pct. 4.4 pentru monitorizarea hepatică şi modificarea dozelor la pacienţii cu hepatotoxicitate indusă de medicament.

Mod de administrare

Pazopanib este pentru administrare orală. Acesta trebuie administrat fără alimente, cu cel puţin o oră înainte de masă sau la cel puţin două ore după masă (vezi pct. 5.2). Comprimatele filmate de Pazopanib Accord trebuie înghiţite întregi, cu apă, şi nu trebuie sfărâmate sau mestecate (vezi pct. 5.2).

Efecte hepatice

În cursul administrării pazopanib au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică (cu evoluție spre deces). Administrarea pazopanib la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată se va face cu precauţie şi sub monitorizare atentă. 800 mg pazopanib administrat o dată pe zi este doza recomandată la pacienţii cu modificări uşoare ale testelor serice hepatice (fie valori normale ale bilirubinei şi orice creştere a valorilor ALT, fie o creştere a valorilor bilirubinei de până la 1,5 x LSN indiferent de valorile ALT). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (creştere a valorilor bilirubinei >1,5 până la 3 x LSN indiferent de valorile ALT) se recomandă o doză redusă de pazopanib, de 200 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Pazopanib nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (valoarea bilirubinei totale >3 x LSN indiferent de valoarea ALT) (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Deşi foarte variabilă, expunerea la o doză de 200 mg este redusă semnificativ la aceşti pacienţi cu valori considerate insuficiente pentru a obţine un efect relevant din punct de vedere clinic.

În studiile clinice cu pazopanib, au fost observate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor (ALT, aspartataminotransferaza [AST]) şi ale bilirubinemiei (vezi pct. 4.8). În majoritatea cazurilor, au fost raportate creşteri izolate ale valorilor serice ale ALT şi AST, care nu au fost însoţite de creşteri concomitente ale concentraţiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline sau bilirubinei. Pacienţii cu vârsta peste 60 de ani pot prezenta un risc mai mare de creştere a valorilor ALT moderată (>3 x LSN) până la severă (>8 x LSN). Pacienţii care sunt purtători de alele HLA-B57:01 prezintă, de asemenea, un risc crescut de creştere a valorilor ALT în asociere cu administrarea pazopanib. Trebuie monitorizată funcţia hepatică la toţi pacienţii cărora li s-a administrat pazopanib, indiferent de genotip sau vârstă (vezi pct. 5.1).

Trebuie efectuate teste serice hepatice înaintea iniţierii tratamentului cu pazopanib şi la săptămânile 3, 5, 7 si 9, ulterior, la luna a 3-a și luna a 4-a, cu analize suplimentare conform indicaţiilor clinice. Testarea periodică trebuie continuată şi după luna a 4-a.

Vezi tabelul 1 pentru recomandări cu privire la modificarea dozelor la pacienţii cu valori iniţiale ale bilirubinei totale ≤1,5 x LSN şi cu AST şi ALT ≤2 x LSN.

Tabelul 1 Modificarea dozei în cazul hepatotoxicităţii induse de medicament

Valori ale testelor hepatice Modificarea dozei Creşterea valorilor serice ale Se continuă tratamentul cu pazopanib cu condiţia monitorizării transaminazelor între 3 şi 8 x LSN săptămânale a funcţiei hepatice, până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale.

Creşterea valorilor serice ale Se întrerupe tratamentul cu pazopanib până când transaminazelor >8 x LSN transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale. Dacă se consideră că beneficiul potenţial al reiniţierii tratamentului cu pazopanib depăşeşte riscul de hepatotoxicitate, atunci se va relua administrarea pazopanib în doză mai mică de 400 mg zilnic și se vor efectua teste hepatice plasmatice săptămânale, timp de 8 săptămâni. După reluarea administrării pazopanib, dacă reapar creşteri ale valorilor plasmatice ale transaminazelor >3 x LSN, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt definitiv. Creşterea valorilor serice ale Se întrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib. transaminazelor >3 x LSN Pacienţii trebuie monitorizaţi până când revin la valori de concomitent cu creşterea gradul I sau la valorile iniţiale. Pazopanib este un inhibitor al bilirubinemiei >2 x LSN UGT1A1. La pacienţi cu sindrom Gilbert poate să apară hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată) uşoară. În cazul pacienţilor care prezintă doar o hiperbilirubinemie indirectă uşoară, sindrom Gilbert diagnosticat sau suspectat, şi creştere a ALT >3 x LSN, trebuie urmate recomandările prezentate în cazul creşterilor izolate ale ALT.

Utilizarea concomitentă a pazopanib cu simvastatină măreşte riscul de creştere a valorilor serice ale ALT (vezi pct. 4.5) şi trebuie efectuată cu precauţie şi monitorizată strict.

Hipertensiune arterială

În studiile clinice cu pazopanib, au apărut cazuri de hipertensiune arterială incluzând episoade hipertensive simptomatice recent diagnosticate (crize hipertensive). Tensiunea arterială trebuie să fie bine controlată înainte de iniţierea tratamentului cu pazopanib. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru hipertensiune arterială în scurt timp după începerea tratamentului (nu mai mult de o saptămână după începerea tratamentului cu pazopanib) şi frecvent ulterior, pentru a se asigura controlul tensiunii arteriale. Valori crescute ale tensiunii arteriale (tensiune sistolică ≥150 mm Hg sau tensiune diastolică ≥100 mm Hg) au apărut precoce în cursul tratamentului (aproximativ 40% dintre cazuri au apărut până la ziua 9 şi aproximativ 90% dintre cazuri au apărut în primele 18 săptămâni). Tensiunea arterială trebuie monitorizată şi controlată cu promptitudine, utilizând o combinaţie care constă din administrarea unei terapii antihipertensive şi o modificare a dozei de pazopanib (întrerupere şi reiniţiere la o doză mai mică, pe baza evaluării clinice) (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt dacă există semne care indică o criză hipertensivă arterială sau dacă hipertensiunea arterială este severă şi persistă în pofida terapiei antihipertensive şi a scăderii dozei de pazopanib.

Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR)/Sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile (SLPR)

SEPR/SLPR a fost raportat în asociere cu administrarea de pazopanib. SEPR/SLPR se poate manifesta prin cefalee, hipertensiune arterială, convulsii, letargie, confuzie, cecitate şi alte tulburări de vedere şi neurologice şi poate fi letal. Pacienţii care dezvoltă SEPR/SLPR trebuie să oprească definitiv tratamentul cu pazopanib.

Boală pulmonară interstiţială (BPI)/Pneumonită

BPI, care poate fi letală, a fost raportată în asociere cu pazopanib (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru simptome pulmonare care indică BPI/pneumonită şi în cazul dezvoltării BPI sau a pneumonitei, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt.

Disfuncţie cardiacă/Insuficienţă cardiacă

Înaintea începerii tratamentului cu pazopanib la pacienţii cu disfuncţie cardiacă pre-existentă, trebuie luate în considerare riscurile şi beneficiile utilizării pazopanib. Nu au fost studiate siguranţa şi farmacocinetica pazopanib la pacienţii cu insuficienţă cardiacă moderată până la severă sau la cei cu o valoare a fracţiei de ejecţie a ventricului stâng (FEVS) mai mică decât valoarea normală.

În studiile clinice efectuate cu pazopanib, au apărut evenimente de disfuncţie cardiacă, cum sunt insuficienţa cardiacă congestivă şi scăderea fracţiei de ejecţie a ventricului stâng (FEVS) (vezi pct. 4.8). Într-un studiu clinic randomizat care a comparat pazopanib şi sunitinib în CCR (VEG108844), subiecţilor li s-a determinat FEVS la intrarea în studiu şi ulterior acestuia. Disfuncţia cardiacă a apărut la 13% (47/362) din subiecţii din braţul cu pazopanib comparativ cu 11% (42/369) din subiecţii din braţul cu sunitinib. Insuficienţa cardiacă congestivă a fost observată la 0,5% dintre subiecţii din fiecare braţ de tratament. Insuficienţa cardiacă congestivă a fost raportată la 3 pacienţi din 240 (1%) în studiul SŢM de fază III VEG110727. La pacienţii la care s-au făcut determinări ale FEVS după evaluarea valorii iniţiale şi ulterior acestuia au fost observate scăderi ale FEVS la 11% (15/140) în grupul cu administrare de pazopanib, comparativ cu 3% (1/39) în grupul cu administrare de placebo.

Factori de risc Treisprezece din cei 15 pacienţi din grupul cu pazopanib, incluşi în studiul SŢM de fază III, au avut hipertensiune arterială simultană care ar fi putut agrava disfuncţia cardiacă la pacienţii care prezentau risc prin creşterea postsarcinii cardiace. La 99% dintre pacienţii înrolaţi în studiul SŢM de fază III (243/246), incluzând cei 15 subiecţi, s-a administrat antraciclină. Administrarea anterioară de antraciclină poate fi un factor de risc pentru disfuncţia cardiacă.

Rezultat Patru din cei 15 pacienţi au prezentat recuperare totală (în limita a 5% din valoarea iniţială) şi 5 pacienţi au prezentat recuperare parţială (în limitele normale, dar >5% sub valoarea iniţială). Un pacient nu a recuperat, iar pentru ceilalţi 5 pacienţi nu au fost disponibile datele ulterioare.

Tratament La pacienţii cu scădere semnificativă a FEVS, oprirea administrării de pazopanib şi/sau scăderea dozei trebuie realizate în asociere cu administrea tratamentului pentru hipertensiune arterială (dacă este prezentă, a se consulta secţiunea de mai sus referitoare la avertismentul legat de hipertensiune arterială), conform indicaţiilor clinice.

Pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi pentru semnele clinice sau simptomele de insuficienţă cardiacă congestivă. La pacienţii cu risc de disfuncţie cardiacă se recomandă evaluarea iniţială şi periodică a FEVS.

Prelungire a intervalului QT şi torsada vârfurilor

În studiile clinice cu pazopanib, au apărut cazuri de prelungire a intervalului QT şi torsadă a vârfurilor (vezi pct. 4.8). Pazopanib trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu interval QT prelungit preexistent, la pacienţii care utilizează antiaritmice sau alte medicamente care pot prelungi intervalul QT, precum şi la pacienţii cu boală cardiacă relevantă, preexistentă. La iniţierea tratamentului cu pazopanib şi periodic după aceea se recomandă monitorizarea electrocardiogramelor şi menţinerea concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor (de exemplu calciu, magneziu, potasiu) în limitele valorilor normale.

Evenimente trombotice arteriale

În studiile clinice cu pazopanib, au fost observate cazuri de infarct miocardic, ischemie miocardică, accident vascular cerebral ischemic şi accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu (vezi pct. 4.8). Au fost observate evenimente letale. Pazopanib trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor care au risc crescut pentru evenimente trombotice sau care au avut antecedente de evenimente trombotice. Pazopanib nu a fost studiat la pacienţi care au avut un eveniment în ultimele 6 luni. Decizia terapeutică trebuie stabilită în funcţie de evaluarea raportului beneficiu/risc al fiecărui pacient.

Evenimente tromboembolice venoase

În studiile clinice efectuate cu pazopanib, au apărut evenimente tromboembolice venoase, incluzând tromboză venoasă şi embolie pulmonară letală. Deşi au fost observate în ambele studii la pacienţi cu CCR şi SŢM, incidenţa acestora a fost mai mare în populaţia de pacienţi cu SŢM (5%) decât în populaţia de pacienţi cu CCR (2%).

Microangiopatie trombotică (MAT)

Microangiopatia trombotică (MAT) a fost raportată în studiile clinice efectuate cu pazopanib administrat în monoterapie, în asociere cu bevacizumab şi în asociere cu topotecan (vezi pct. 4.8). Pacienţii care dezvoltă MAT trebuie să oprească definitiv tratamentul cu pazopanib. S-a observat anularea efectelor MAT după oprirea tratamentului. Pazopanib nu este indicat pentru utilizare în asociere cu alte medicamente.

Evenimente hemoragice

În studiile clinice cu pazopanib au fost raportate evenimente hemoragice (vezi pct. 4.8). Au apărut evenimente hemoragice letale. Pazopanib nu a fost studiat la pacienţii care au antecedente de hemoptizie, hemoragie cerebrală sau hemoragie gastrointestinală semnificativă din punct de vedere clinic, în ultimele 6 luni. Pazopanib trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu risc de hemoragie semnificativ crescut.

Anevrisme și disecții arteriale

Utilizarea inhibitorilor căii VEGF la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării pazopanib, acest risc trebuie luat în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.

Perforaţii şi fistule gastrointestinale (GI)

În studiile clinice cu pazopanib, au existat cazuri de perforaţii sau fistule GI (vezi pct. 4.8). Au apărut evenimente de perforaţii letale. Pazopanib trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu risc de perforaţii sau fistule GI.

Vindecare a leziunilor

Nu s-au realizat studii formale privind efectul pazopanib asupra vindecării leziunilor. Întrucât inhibitorii factorului de creştere a endoteliului vascular (VEGF) pot afecta procesul de vindecare a leziunilor, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea unei intervenţii chirurgicale planificate. Decizia de reluare a tratamentului cu pazopanib după intervenţia chirurgicală se va baza pe evaluarea clinică a vindecării corespunzătoare a leziunilor. Pazopanib trebuie întrerupt la pacienţii cu plăgi dehiscente.

Hipotiroidism

În studiile clinice cu pazopanib, au existat cazuri de hipotiroidism (vezi pct. 4.8). Se recomandă efectuarea unor teste de laborator ale funcţiei tiroidiene înainte de iniţierea tratamentului, iar pacienţii cu hipotiroidism trebuie trataţi conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea tratamentului cu pazopanib. În cursul tratamentului cu pazopanib, toţi pacienţii trebuie supravegheaţi atent, în vederea depistării semnelor şi simptomelor de disfuncţie tiroidiană. Se recomandă monitorizarea paraclinică periodică a funcţiei tiroidiene şi abordarea unor măsuri terapeutice, în conformitate cu practicile medicale standard.

Proteinurie

În studiile clinice cu pazopanib, au fost raportate cazuri de proteinurie. Se recomandă efectuarea sumarului de urină, la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a depista agravarea proteinuriei. Pazopanib trebuie întrerupt dacă pacientul dezvoltă sindrom nefrotic.

Sindromul lizei tumorale (SLT)

Apariția SLT, inclusiv SLT letal, a fost asociată cu utilizarea pazopanib (vezi pct. 4.8). Pacienții care prezintă risc crescut de apariție a SLT sunt cei cu tumori cu creștere rapidă, încărcătură tumorală mare, disfuncție renală sau deshidratare. Înainte de inițierea tratamentului cu Pazopanib Accord, trebuie avute în vedere măsuri preventive, cum sunt tratarea hiperuricemiei și hidratarea intravenoasă. Pacienții care prezintă risc trebuie atent monitorizați și tratați conform indicațiilor clinice.

Pneumotorax

În studiile clinice efectuate cu pazopanib în sarcomul de ţesuturi moi în stadiu avansat, au apărut evenimente de pneumotorax (vezi pct. 4.8). Pacienţii aflaţi în tratament cu pazopanib trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne şi simptome de pneumotorax.

Copii şi adolescenţi

Din cauza faptului că mecanismul de acţiune al pazopanib poate afecta sever dezvoltarea şi maturarea organelor în timpul dezvoltării imediat postnatale la rozătoare (vezi pct. 5.3), pazopanib nu trebuie administrat la pacienţii cu vârsta mai mică de 2 ani.

Infecţii

Au fost raportate cazuri de infecţii grave (însoţite sau nu de neutropenie), în unele cazuri cu efect letal.

Asociere cu alte terapii anti-neoplazice sistemice

Studiile clinice în care s-a utilizat pazopanib în asociere cu un număr de alte terapii antineoplazice (inclusiv, de exemplu, pemetrexed, lapatinib sau pembrolizumab) au fost finalizate precoce din cauza îngrijorărilor legate de toxicitate crescută şi/sau mortalitate şi nu a fost stabilită o asociere de doze sigură şi eficace în cadrul acestor scheme terapeutice.

Sarcină

Studiile pre-clinice efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă pazopanib este utilizat în timpul sarcinii sau pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu pazopanib, trebuie explicat pacientei riscul potenţial asupra fătului. Femeile de vârstă fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive sigure în timpul tratamentului cu pazopanib (vezi pct. 4.6).

Interacţiuni

Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, ai glicoproteinei P (Gp-P) sau ai proteinei de rezistenţă la cancerul de sân (BCRP) trebuie evitat, din cauza riscului de expunere crescută la pazopanib (vezi pct. 4.5). În cazul administrării concomitente, se va lua în considerare alegerea unor medicamente alternative, fără sau cu potenţial minim de inhibare a CYP3A4, Gp-P sau BCRP.

Tratamentul concomitent cu inductori ai CYP3A4 trebuie evitat, din cauza riscului de expunere scăzută la pazopanib (vezi pct. 4.5).

Au fost observate cazuri de hiperglicemie în timpul tratamentului concomitent cu ketoconazol.

Administrarea concomitentă de pazopanib şi substraturi pentru uridin difosfat glucuronil-transferaza 1A1 (UGT1A1) (de exemplu irinotecan) se va realiza cu prudenţă, întrucât pazopanib este un inhibitor al UGT1A1 (vezi pct. 4.5).

Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu pazopanib (vezi pct. 4.5).

Excipienți

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă

Datele cumulate din studiul clinic pivot efectuat la pacienţi cu CCR (VEG105192, n=290), studiul de extensie (VEG107769, n=71) şi studiul clinic suport de fază II (VEG102616, n=225) şi studiul deschis, de fază III, de non-inferioritate, randomizat, efectuat la grupuri paralele (VEG108844, n=557) au fost analizate în cadrul evaluării globale a siguranţei şi tolerabilităţii pazopanib (n total=1149) la subiecţi cu CCR (vezi pct. 5.1).

Datele cumulate din studiul clinic pivot efectuat la pacienţi cu SŢM (VEG110727, n=369) şi din studiul clinic suport de fază II (VEG20002, n=142) au fost analizate în scopul evaluării globale a siguranţei şi tolerabilităţii pazopanib (populaţia totală pentru evaluarea siguranţei n=382) la pacienţii cu SŢM (vezi pct. 5.1).

Cele mai importante reacţii adverse grave identificate în studiile clinice efectuate la pacienţi cu CCR sau SŢM au fost accidentul vascular cerebral ischemic tranzitoriu, accidentul vascular cerebral ischemic, ischemia miocardică, disfuncţia cardiacă, perforaţiile şi fistulele gastrointestinale, prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor şi hemoragiile pulmonare, gastrointestinale şi cerebrale, toate reacţiile adverse fiind raportate de <1% dintre pacienţii trataţi. Alte reacţii adverse grave importante identificate în studiile clinice efectuate la pacienţi cu SŢM au inclus evenimente tromboembolice venoase, disfuncţie a ventricului stâng şi pneumotorax.

Evenimentele letale care au fost considerate a fi probabil corelate cu pazopanib au inclus hemoragii gastrointestinale, hemoragii pulmonare/hemoptizie, funcţie hepatică anormală, perforaţie intestinală şi accident vascular cerebral ischemic.

Cele mai frecvente reacţii adverse (care au apărut la cel puţin 10% dintre pacienţi), de orice grad, în studiile clinice efectuate la pacienţi cu CCR şi SŢM, au inclus: diaree, modificare a culorii părului, hipopigmentare cutanată, erupţie exfoliativă, hipertensiune arterială, greaţă, cefalee, fatigabilitate, anorexie, vărsături, disgeuzie, stomatită, scădere ponderală, durere, creştere a valorii serice a alaninaminotransferazei şi creştere a valorii serice a aspartat aminotransferazei.

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Tabelul 2: Reacţiile adverse induse de tratament raportate în studiile CCR (n=1149) sau în timpul supravegherii după punerea pe piaţă

Clasificarea pe Frecvenţă Reacţii adverse Toate Gradul 3 Gradul 4 aparate, (toate gradele n (%) n (%) sisteme şi gradele) n (%) organe Frecvente Infecţii (însoţite sau nu de cu frecvență cu cu neutropenie)† necunoscută frecvență frecvență Infecţii şi necunosc necunosc ută ută infestări Mai puţin Infecţii gingivale 1 (<1%) 0 0 frecvente Peritonită 1 (<1%) 0 0 Neoplasme Mai puţin Durere asociată 1 (<1%) 1 (<1%) 0 benigne, frecvente formaţiunii tumorale maligne si nespecifice (inclusiv chisturi şi polipi) Frecvente Trombocitopenie 80 (7%) 10 (<1%) 5 (<1%) Neutropenie 79 (7%) 20 (2%) 4 (<1%) Leucopenie 63 (5%) 5 (<1%) 0 Mai puțin Policitemie 6 (0,03%) 1 0 Tulburări frecvente hematologice şi Rare Microangiopatie cu frecvență cu cu limfatice trombotică (incluzând necunoscută frecvență frecvență purpură trombotică necunosc necunosc trombocitopenică şi ută ută sindrom hemolitic uremic) † Tulburări Frecvente Hipotiroidism 83 (7%) 1 (<1%) 0 endocrine Foarte Scădere a apetitului 317 (28%) 14 (1%) 0 frecvente alimentare Frecvente Hipofosfatemie 21 (2%) 7 (<1%) 0 Deshidratare 16 (1%) 5 (<1%) 0 Tulburări metabolice şi Mai puţin Hipomagneziemie 10 (<1%) 0 0 de nutriţie frecvente cu cu Cu frecvență cu frecvență frecvență frecvență Sidromul lizei tumorale necunoscută necunoscută necunosc necunosc ută ută Tulburări Frecvente Insomnie 30 (3%) 0 0 psihiatrice Foarte Disgeuziec 254 (22%) 1 (<1%) 0 frecvente Cefalee 122 (11%) 11 (<1%) 0 Frecvente Ameţeli 55 (5%) 3 (<1%) 1 (< 1%) Letargie 30 (3%) 3 (<1%) 0 Parestezii 20 (2%) 2 (<1%) 0 Neuropatie senzitivă 17 (1%) 0 0 periferică Mai puţin Hipoestezie 8 (<1%) 0 0 frecvente Accident vascular 7 (<1%) 4 (<1%) 0 Tulburări ale cerebral ischemic sistemului tranzitoriu nervos Somnolenţă 3 (<1%) 1 (<1%) 0 Accident vascular 2 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) cerebral Accident vascular 2 (<1%) 0 1 (<1%) cerebral ischemic

Rare Sindromul encefalopatiei cu frecvență cu cu posterioare reversibile / necunoscută frecvență frecvență sindromul necunosc necunosc leucoencefalopatiei ută ută posterioare reversibile†

Frecvente Vedere înceţoşată 19 (2%) 1 (<1%) 0

Tulburări Mai puţin Dezlipire de retinㆠ1 (<1%) 1 (<1%) 0 oculare frecvente Ruptură retinianㆠ1 (<1%) 1 (<1%) 0 Decolorare a genelor 4 (<1%) 0 0 Mai puţin Bradicardie 6 (<1%) 0 0 Tulburări frecvente Infarct miocardic 5 (<1%) 1 (<1%) 4 (<1%) cardiace Disfuncţie cardiacăf 4 (<1%) 1 (<1%) 0 Ischemie miocardică 3 (<1%) 1 (<1%) 0 Foarte Hipertensiune arterială 473 (41%) 115 1 (<1%) frecvente (10%) Frecvente Bufeuri 16 (1%) 0 0 Evenimente 13 (1%) 6 (<1%) 7 (<1%) tromboembolice venoaseg Eritem facial 12 (1%) 0 0 Tulburări vasculare Mai puţin Puseu de hipertensiune 6 (<1%) 0 2 (<1%) frecvente arterială Hemoragii 1 (<1%) 0 0 Rare Anevrisme și disecții cu frecvență cu cu arteriale† necunoscută frecvență frecvență necunosc necunosc ută ută Frecvente Epistaxis 50 (4%) 1 (<1%) 0 Disfonie 48 (4%) 0 0 Dispnee 42 (4%) 8 (<1%) 1 (<1%) Hemoptizie 15 (1%) 1 (<1%) 0 Tulburări Mai puţin Rinoree 8 (<1%) 0 0 respiratorii, frecvente Hemoragie pulmonară 2 (<1%) 0 0 toracice şi mediastinale Pneumotorax 1 (<1%) 0 0 Rare Boală pulmonară cu frecvenţă cu cu interstiţială/ pneumonită † necunoscută frecvenţă frecvenţă necunosc necunosc ută ută Foarte Diaree 614 (53%) 65 (6%) 2 (<1%) frecvente Greaţă 386 (34%) 14 (1%) 0 Vărsături 225 (20%) 18 (2%) 1 (<1%) Durere abdominalăa 139 (12%) 15 (1%) 0 Frecvente Stomatită 96 (8%) 4 (<1%) 0 Dispepsie 83 (7%) 2 (<1%) 0 Flatulenţă 43 (4%) 0 0 Distensie abdominală 36 (3%) 2 (<1%) 0 Ulceraţii la nivelul 28 ( 2%) 3 (<1%) 0 cavităţii bucale Xerostomie 27 ( 2%) 0 0 Mai puţin Pancreatită 8 (<1%) 4 (<1%) 0 frecvente Hemoragie rectală 8 (<1%) 2 (<1%) 0 Hematochezie 6 (<1%) 0 0 Tulburări Hemoragie gastro- 4 (<1%) 2 (<1%) 0 gastro-intestinală intestinale Melenă 4 (<1%) 1 (<1%) 0 Accelerare a tranzitului 3 (<1%) 0 0 intestinal Hemoragie 2 (<1%) 0 0 retroperitoneală Perforaţie a colonului 2 (<1%) 1 (<1%) 0 Hemoragie a cavităţii 2 (<1%) 0 0 bucale Hemoragie digestivă 2 (<1%) 1 (<1%) 0 superioară Fistule enterocutanate 1 (<1%) 0 0 Hematemeză 1 (<1%) 0 0 Sângerare hemoroidală 1 (<1%) 0 0 Perforaţie a ileonului 1 (<1%) 0 1 (<1%) Hemoragie esofagiană 1 (<1%) 0 1 (<1%) Hemoragie 1 (<1%) 0 0 retroperitoneală Frecvente Hiperbilirubinemie 38 (3%) 2 (<1%) 1 (<1%) Funcţie hepatică anormală 29 (3%) 13 (1%) 2 (<1%) Hepatotoxicitate 18 (2%) 11 (<1%) 2 (<1%) Tulburări hepatobiliare Mai puţin Icter 3 (<1%) 1 (<1%) 0 frecvente Afectare hepatică datorată 2 (<1%) 2 (<1%) 0 medicamentului Insuficienţă hepaticㆠ1 (<1%) 0 1 (<1%) Foarte Modificare a culorii 404 (35%) 1 (<1%) 0 frecvente părului Sindrom de 206 (18%) 39 (3%) 0 eritrodisestezie palmo-plantară Alopecie 130 (11%) 0 0 Erupţie cutanată 129 (11%) 7 (<1%) 0 tranzitorie Frecvente Hipopigmentare cutanată 52 (5%) 0 0 Xerodermie 50 (4%) 0 0 Prurit 29 (3%) 0 0 Eritem 25 (2%) 0 0 Depigmentare cutanată 20 (2%) 0 0 Hiperhidroză 17 (1%) 0 0 Afecţiuni Mai puţin Afecţiuni ale unghiilor 11 (<1%) 0 0 cutanate şi ale frecvente Exfoliere cutanată 10 (<1%) 0 0 ţesutului subcutanat Reacţie de 7 (<1%) 0 0 fotosensibilitate Erupţie eritematoasă 6 (<1%) 0 0 Afecţiuni ale pielii 5(<1%) 0 0 Erupţie maculară 4 (<1%) 0 0 Erupţie pruriginoasă 3 (<1%) 0 0 Erupţie veziculară 3 (<1%) 0 0 Prurit generalizat 2 (<1%) 1 (<1%) 0 Erupţie generalizată 2 (<1%) 0 0 Erupţie papuloasă 2 (<1%) 0 0 Eritem plantar 1 (<1%) 0 0 Ulcerație cutanatㆠcu frecvență cu cu necunoscută frecvență frecvență necunosc necunosc ută ută Tulburări Frecvente Artalgie 48 (4%) 8 (<1%) 0 musculo- Mialgie 35 (3%) 2 (<1%) 0 scheletice şi ale Crampe musculare 25 (2%) 0 0 ţesutului Mai puţin Dureri musculo-scheletice 9 (<1%) 1 (<1%) 0 conjunctiv frecvente

Foarte Proteinurie 135 (12%) 32 (3%) 0 Tulburări frecvente renale şi ale Mai puţin Sângerare la nivelul căilor 1 (<1%) 0 0 căilor urinare frecvente urinare Tulburări ale Mai puţin Menoragie 3 (<1%) 0 0 aparatului frecvente Sângerări vaginale 3 (<1%) 0 0 genital şi Metroragie 1 (<1%) 0 0 sânului Foarte Fatigabilitate 415 (36%) 65 (6%) 1 (<1%) frecvente Tulburări Frecvente Inflamaţie a mucoaselor 86 (7%) 5 (<1%) 1 (<1%) generale şi la Astenie 82 (7%) 20 (2%) 0 nivelul locului Edemeb 72 (6%) 1 (< 1%) 0 de Durere toracică 18(2%) 2 (<1%) 0 administrare Mai puţin Frisoane 4 (<1%) 0 0 frecvente Tulburări ale mucoaselor 1 (<1%) 0 0 Foarte Creştere a valorii serice a 246 (21%) 84 (7%) 14 (1%) frecvente alanin aminotransferazei Creştere a valorii serice a 211 (18%) 51 (4%) 10(<1%) aspartat aminotransferazei Frecvente Scădere ponderală 96 (8%) 7 (<1%) 0 Creştere a bilirubinemiei 61 (5%) 6 (<1%) 1 (<1%) Creştere a creatininemiei 55 (5%) 3 (<1%) 0 Creştere a lipazemiei 51 (4%) 21 (2%) 7 (<1%) Scădere a numărului de 51 (4%) 3 (<1%) 0 leucocited Creştere a concentraţiilor 36 (3%) 0 0 plasmatice ale TSH (hormon stimulant tiroidian) Creştere a concentraţiilor 35 (3%) 7 (<1%) 0 plasmatice ale amilazei Creştere a concentraţiilor 31 (3%) 9 (<1%) 4 (<1%) plasmatice ale gama-glutamil transferazei Investigaţii Creştere a tensiunii 15 (1%) 2 (<1%) 0 diagnostice arteriale Creştere a uremiei 12 (<1%) 1 (<1%) 0 Valori anormale ale 12 (1%) 6 (<1%) 1 (<1%) testelor funcţionale hepatice Mai puţin Creştere a valorilor serice 11 (<1%) 4 (<1%) 3 (<1%) frecvente ale enzimelor hepatice Scădere a valorilor 7 (<1%) 0 1 (<1%) glicemiei Prelungire a intervalului 7(<1%) 2 (<1%) 0 QT pe electrocardiogramă Creştere a valorilor serice 7 (<1%) 1 (<1%) 0 ale transaminazelor Valori anormale ale 3 (<1%) 0 0 testelor funcţionale tiroidiene Creştere a tensiunii 2 (<1%) 0 0 arteriale diastolice Creştere a tensiunii 1 (<1%) 0 0 arteriale sistolice †Reacţii adverse induse de tratament raportate după punerea pe piaţă (raportări spontane şi reacţii adverse grave din toate studiile clinice în care s-a utilizat pazopanib).Reacție adversă asociată cu tratamentul, raportată numai în perioada de după punerea pe piață. Frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile. Următorii termeni au fost reuniţi: a Durere abdominală, durere abdominală superioară şi durere abdominală inferioară b Edeme, edeme periferice, edeme palpebrale, edeme localizate şi edem facial c Disgeuzie, ageuzie şi hipogeuzie d Scădere a numărului de leucocite, scădere a numărului de neutrofile şi scădere a numărului de leucocite e Scădere a apetitului alimentar şi anorexie f Evenimente de disfuncţie cardiacă, disfuncţie ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie restrictivă. g Evenimente tromboembolice venoase, tromboză venoasă profundă, embolism pulmonar şi tromboză

Neutropenia, trombocitopenia şi sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară au fost observate mai frecvent la pacienţii de origine est asiatică.

Tabelul 3: Reacţiile adverse induse de tratament raportate în studiile SŢM (n=382) sau pe durata perioadei de după punere pe piață

Clasificarea pe Frecvenţă Reacţii adverse Toate Gradul 3 Gradul 4 aparate, (toate gradele n (%) n (%) sisteme şi gradele) n (%) organe Infecţii şi Frecvente Infecţie gingivală 4 (1%) 0 0 infestări Tumori Foarte Dureri datorate tumorii 121 (32%) 32 (8%) 0 benigne, frecvente maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Foarte Leucopenie 106 (44%) 3 (1%) 0 frecvente Trombocitopenie 86 (36%) 7 (3%) 2 (<1%) Neutropenie 79 (33%) 10 (4%) 0 Tulburări Mai puţin Microangiopatia 1 (<1%) 1 (<1%) 0 hematologice şi frecvente trombotică (inluzând limfaticef purpura trombotică trombocitopenică şi sindromul hemolitic uremic) Tulburări Frecvente Hipotiroidism 18 (5%) 0 0 endocrine Foarte Scădere a apetitului 108 (28%) 12 (3%) 0 frecvente alimentar Scăderea valorilor 81 (34%) 2 (<1%) 0 albuminei sericef Frecvente Deshidratare 4 (1%) 2 (1%) 0 Tulburări metabolice şi Mai puţin Hipomagneziemie 1 (<1%) 0 0 de nutriţie frecvente cu cu Cu frecvență cu frecvență frecvență frecvență Sidromul lizei tumorale necunoscută necunoscută necunosc necunoscu ută tă Tulburări Frecvente Insomnie 5 (1%) 1 (<1%) 0 pshihice Foarte Disgeuzie 79 (21%) 0 0 frecvente Cefalee 54 (14%) 2 (<1%) 0 Frecvente Neuropatie senzitivă 30 (8%) 1 (<1%) 0 Tulburări ale periferică sistemului Ameţeli 15 (4%) 0 0 nervos Mai puţin Somnolenţă 3 (<1%) 0 0 frecvente Parestezii 1 (<1%) 0 0 Infarct cerebral 1 (<1%) 0 1 (<1%) Tulburări Frecvente Înceţoşarea vederii 15 (4%) 0 0 oculare Frecvente Disfuncţie cardiacă g 21 (5%) 3 (<1%) 1 (<1%) Disfuncţie a ventriculului 13 (3%) 3 (<1%) 0 Tulburări stâng cardiace Bradicardie 4 (1%) 0 0 Mai puţin Infarct miocardic 1 (<1%) 0 0 frecvente Foarte Hipertensiune arterială 152 26 (7%) 0 frecvente (40%) Frecvente Evenimente 13 (3%) 4 (1%) 5 (1%) tromboembolice venoased Bufeuri 12 (3%) 0 0 Tulburări Eritem facial 4 (1%) 0 0 vasculare Mai puţin Hemoragii 2 (<1%) 1 (<1%) 0 frecvente Rare Anevrisme și disecții cu frecvență cu cu arteriale necunoscută frecvență frecvență necunosc necunoscu ută tă Frecvente Epistaxis 22 (6%) 0 0 Disfonie 20 (5%) 0 0 Dispnee 14 (4%) 3 (<1%) 0 Tuse 12 (3%) 0 0 Pneumotorax 7 (2%) 2 (<1%) 1 (<1%) Sughiţuri 4 (1%) 0 0 Tulburări Hemoragie pulmonară 4 (1%) 1 (<1%) 0 respiratorii, Mai puţin Dureri orofaringiene 3 (<1%) 0 0 toracice şi frecvente Hemoragie bronşică 2 (<1%) 0 0 mediastinale Rinoree 1 (<1%) 0 0 Hemoptizie 1 (<1%) 0 0

Rare Boală pulmonară cu frecvenţă cu cu interstiţială/ pneumonitㆠnecunoscută frecvenţă frecvenţă necunosc necunoscu ută tă Foarte Diaree 174 (46%) 17 (4%) 0 frecvente Greaţă 167 (44%) 8 (2%) 0 Vărsături 96 (25%) 7 (2%) 0 Durere abdominalăa 55 (14%) 4 (1%) 0 Stomatită 41 (11%) 1 (<1%) 0 Frecvente Distensie abdominală 16 (4%) 2 (1%) 0 Xerostomie 14 (4%) 0 0 Dispepsie 12 (3%) 0 0 Hemoragie la nivelul 5 (1%) 0 0 cavităţii bucale Flatulenţă 5 (1%) 0 0 Hemoragie anală 4 (1%) 0 0 Mai puţin Hemoragie gastro- 2 (<1%) 0 0 Tulburări frecvente intestinală gastro- Hemoragie rectală 2 (<1%) 0 0 intestinale Fistule enterocutanate 1 (<1%) 1 (<1%) 0 Hemoragie gastrică 1 (<1%) 0 0 Melenă 2 (<1%) 0 0 Hemoragie esofagiană 1 (<1%) 0 1 (<1%)

Peritonită 1 (<1%) 0 0

Hemoragie 1 (<1%) 0 0 retroperitoneală Hemoragie digestivă 1 (<1%) 1 (<1%) 0 superioară

Perforaţie a ileonului 1 (<1%) 0 1 (<1%) Mai puţin Funcţie hepatică anormală 2 (<1%) 0 1 (<1%) frecvente Tulburări Cu frecvență Insuficiență hepatică cu frecvență cu cu hepatobiliare necunoscută necunoscută frecvență frecvență necunosc necunoscu ută tă Foarte Modificare a culorii 93 (24%) 0 0 frecvente părului Hipopigmentare cutanată 80 (21%) 0 0 Erupţie exfoliativă 52 (14%) 2 (<1%) 0

Frecvente Alopecie 30 (8%) 0 0

Afecţiuni ale pieliic 26 (7%) 4 (1%) 0 Xerodermie 21 (5%) 0 0

Afecţiuni Hiperhidroză 18 (5%) 0 0 cutanate şi ale ţesutului Modificări unghiale 13 (3%) 0 0 subcutanat Prurit 11 (3%) 0 0 Eritem 4 (1%) 0 0 Mai puţin Ulcere cutanate 3 (<1%) 1 (<1%) 0 frecvente Erupţie cutanată 1 (<1%) 0 0 tranzitorie Erupţie papuloasă 1 (<1%) 0 0 Reacţie de 1 (<1%) 0 0 fotosensibilitate Sindrom de 2 (<1%) 0 0 eritrodisestezie palmo-plantară Tulburări Frecvente Dureri musculo-scheletice 35 (9%) 2 (<1%) 0 musculo- Mialgie 28 (7%) 2 (<1%) 0 scheletice şi ale Crampe musculare 8 (2%) 0 0 ţesutului Mai puţin Artralgie 2 (<1%) 0 0 conjunctiv frecvente Tulburări Mai puţin Proteinurie 2 (<1%) 0 0 renale şi ale frecvente căilor urinare Tulburări ale Mai puţin Hemoragii vaginale 3 (<1%) 0 0

aparatului frecvente Menoragie 1 (<1%) 0 0 genital şi sânului Foarte Fatigabilitate 178 (47%) 34 (9%) 1 Tulburări frecvente (<1%) generale şi la Frecvente Edemeb 18 (5%) 1 (<1%) 0 nivelul locului Durere toracică 12 (3%) 4 (1%) 0 de Frisoane 10 (3%) 0 0 administrare Mai puţin Inflamaţie a mucoaselore 1 (<1%) 0 0 frecvente Astenie 1 (<1%) 0 0 Foarte Scădere ponderală 86 (23%) 5 (1%) 0 frecvente Frecvente Modificări la examinarea 29 (8%) 4 (1%) 0 urechii, nasului şi gâtuluie Creştere a concentraţiei 8 (2%) 4 (1%) 2 plasmatice a alanin (<1%) aminotransferazei Valori anormale ale 6 (2%) 0 0 colesterolului sanguin Creştere a concentraţiilor 5 (1%) 2 (<1%) 2 plasmatice a aspartat (<1%) aminotransferazei Investigaţii Creştere a concentraţiilor 4 (1%) 0 3 diagnosticeh plasmatice ale gama- (<1%) glutamil transferazei Mai puţin Creştere a bilirubinemiei 2 (<1%) 0 0 frecvente serice Aspartat aminotransferază 2 (<1%) 0 2 (<1 %) Alanin aminotransferază 1 (<1%) 0 1 (<1%) Scădere a numărului de 1 (<1%) 0 1 trombocite (<1%) Prelungire a intervalului 2 (<1%) 1 (< 1%) 0 QT pe electrocardiogramă †Reacţii adverse induse de tratament raportate după punerea pe piaţă (raportări spontane şi reacţii adverse grave din toate studiile clinice în care s-a utilizat pazopanib).

• Reacție adversă asociată cu tratamentul, raportată numai în perioada de după punerea pe piață. Frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile. Următorii termeni au fost reuniţi: a Durere abdominală, durere în etajul abdominal superior şi durere gastrointestinală b Edeme, edeme periferice, edeme palpebrale c Majoritatea acestor cazuri au fost sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară d Evenimente tromboembolice venoase – includ tromboză venoasă profundă, embolism pulmonar şi tromboză e Majoritatea acestor cazuri descriu mucozita f Frecvenţa se bazează pe rezultatele de laborator din studiul VEG110727 (N=240). Acestea au fost raportate de către investigatori ca evenimente adverse mai puţin frecvente decât cele determinate ca rezultate de laborator. g Evenimente de disfuncţie cardiacă – includ disfuncţie ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie restrictivă. h Frecvenţa se bazează pe evenimente adverse raportate de către investigatori. Valorile anormale de laborator au fost raportate ca evenimente adverse mai puţin frecvente decât cele determinate ca rezultate de laborator.

Neutropenia, trombocitopenia şi sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară au fost observate mai frecvent la pacienţii de origine est asiatică.

Copii și adolescenți

Profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți a fost similar celui raportat la administrarea pazopanib la adulți în indicațiile aprobate pe baza datelor provenite de la 44 pacienți copii și adolescenți din studiul de fază 1 ADVL0815 și de la 57 pacienți copii și adolescenți din studiul de fază 2 PZP034X2203 (vezi pct. 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro.